Kotransporter natrijum glukoze-2 Inhibitori: U centru pažnje povoljni efekti na kliničke ishode mimo dijabetesa Ⅱ

3. Smanjenje tjelesne težine

Prve studije testiranja efikasnosti i sigurnosti gliflozina obično su također izvještavale o agubitak telesne težine[38–41], čak i ako ne svi [42]. Gliflozini stimulišulipoliza,oksidacija lipida, iketogeneza, koji pomaže u smanjenju tjelesne masti [43]. Promjena mikrobiote crijeva može djelomično dovesti do smanjenja tjelesne težine. To je dokazano kod miševa [44], ali ne i kod ljudi [45].Gubitak glukozesmanjujekalorijana raspolaganju telu. Ovo može dovesti dohiperfagijaza kompenzaciju, kao što je navedeno u referenci [18]. Međutim, nije svaki eksperiment u skladu s tim. Sawada et al. nisu prijavili hiperfagiju u poređenju sa netretiranim štakorima kada su pacovi hranjeni na dijeti sa visokim sadržajem masti. U njihovom eksperimentu, objašnjenje za sporije povećanje tjelesne težine bila je neuronska os jetra-mozak-masnoća. Tofogliflozin je smanjio masnu masu kod intaktnih miševa, ali je ovaj efekat oslabljen vagotomijom jetre [46]. Inhibicija SGLT2 kanagliflozinom je potaknula termogenezu masnog tkiva, mitohondrijalnu biogenezu i lipolizu putem -adrenoceptor-cikličkog adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinaze A puta [47]. Štaviše, inhibitori SGLT 2 indukuju lipolizu bijelog masnog tkiva. Ovaj efekat nije jako poželjan jer može izazvati dijabetičku ketoacidozu [48], ali može spriječiti nakupljanje masti uzrokovano inzulinom. Kako i američke i europske smjernice preporučuju liječenje pretilosti kod osoba s dijabetesom tipa 2 (T2D) [49], smanjenje tjelesne težine može biti još jedan put do boljih ishoda kod liječenih pacijenata.

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi KOD BOLESNIKA BUBREGA?

4. Snižavanje krvnog pritiska

SGLT2 inhibitori snižavaju krvni pritisak, kao što je pronađeno u ranijim studijama [40,41] i objedinjenim podacima [50], i potvrđeno u nedavnim metaanalizama [51,52]. Međutim, stvarno smanjenje je samo nekoliko mmHg u odnosu na uobičajenu njegu. Kanagliflozin je inducirao natriurezu, ali ne i izlučivanje urina, tako da nije uočena osmotska diureza [53]. Međutim, kod akutnog zatajenja srca nađena je osmotska diureza, ali frakciono izlučivanje natrijuma nije povećano [54]. Utvrđeno je da dapagliflozin smanjuje procijenjeni volumen plazme za približno 10%, što bi moglo pomoći u smanjenju krvnog tlaka [55]. Ekstracelularni i volumen plazme također su smanjeni nakon empagliflozina [56]. Sadržaj natrijuma u koži smanjen je nakon 6 sedmica primjene dapagliflozina [57]. Niži volumen plazme i sadržaj natrijuma u tijelu su vjerojatno primarni mehanizmi koji snižavaju krvni tlak. Kod životinja, noćno uranjanje se takođe može obnoviti gliflozinima; kod ljudi, obrazac je održan [58]. Ovaj efekat se pojačava u kombinaciji sa RAAS inhibitorima. Korist je također pronađena u kombinaciji s beta-blokatorima ili blokatorima kalcijumskih kanala [59], ali nije potencirana tiazidnim diureticima ili furosemidom, vjerovatno zato što gliflozini izazivaju značajno povećanje renina i aldosterona u plazmi [29]. Međutim, nije svaka studija pronašla korelaciju s drugim antihipertenzivima [60]. Smanjenje simpatičke aktivnosti koju pokreću bubrezi može biti jedan od glavnih mehanizama koji dovode do smanjene incidencije srčane insuficijencije, kao što je sažeto u nedavnom pregledu [61]. Po našem mišljenju,zaštita bubregane može se objasniti samo učinkom na krvni tlak, jer su empagliflozinom atenuirani glomerularna i intersticijska fibroza i inflamatorni infiltrati, bez ikakvog utjecaja na krvni tlak kod hipertenzije ovisnoj o angiotenzinu II kod pacova [62]. Na osnovu dostupnih dokaza, kliničke smjernice preporučuju liječenje hipertenzije i održavanje normalnog krvnog tlaka u dijabetičkoj i nedijabetičkoj populaciji.spriječiti kardiovaskularne i bubrežne komplikacije[63–66]. Doprinos SGLT2 inhibitora snižavanju krvnog pritiska može biti još jedna prednost koja vodi do boljih ishoda.

5. Vaskularni efekti i upale

Kardiovaskularni ishodi, kao i bubrežni ishodi navedeni gore, mogu biti vođeni vaskularnim, upalnim i subcelularnim promjenama. Zaista, ovaj lijek je utjecao na upalu, angiogenezu, aterosklerozu i ukočenost arterija.

Aktivacija porodice NLR, inflamasoma 3 (NLRP3) koji sadrži pirin-domen i naknadno oslobađanje interleukina (IL)-1 indukuje aterosklerozu i zatajenje srca [67]. Pacijenti sa T2D i visokim kardiovaskularnim rizikom primali su SGLT2 inhibitor empagliflozin ili sulfonilureu tokom 30 dana, uz analizu aktivacije inflamasoma NLRP3 u makrofagima. Dok je kapacitet snižavanja glukoze inhibitora SGLT2 uporediv sa sulfonilureom, pokazao je veće smanjenje lučenja IL-1 u poređenju sa sulfonilureom, praćeno povećanim serumskim -hidroksibutiratom i smanjenim serumskim inzulinom [67].

Kanagliflozin je smanjio leptin, povećao je adiponektin i smanjio proinflamatorni IL-6. U ovoj studiji je također pronađeno izvjesno povećanje faktora tumorske nekroze (TNF) alfa; međutim, uzrok i značaj ovoga je nepoznat [68].

Kanagliflozin je smanjio angiogenezu kod dijabetičkih miševa [69]. Međutim, ovo je mač sa dvije oštrice. To bi moglo smanjiti popravak nakon ishemije, kao u citiranoj studiji. Ispitivanje CANVAS pokazalo je veću učestalost amputacija i kod ljudi, čak i ako to nije potvrđeno u drugim studijama. S druge strane, inhibicija angiogeneze može dovesti do sporijeg napredovanja dijabetičke retinopatije [70]. Druga studija koristila je isti model dijabetičkih miševa, ali drugačiji lijek, tofogliflozin. Oba lijeka su smanjila faktor rasta vaskularnog endotela. Pilot ispitivanje na ljudima također ukazuje na korisne efekte u retinopatiji [71].

Drugi uobičajeni put koji vodi do boljih ishoda mogao bi biti poboljšana funkcija mitohondrija [72,73]. Poboljšana proizvodnja energije i mitohondrijalna biogeneza pronađeni su u eksperimentalnim studijama [74].

Trenutno nisu dostupna dugoročna ispitivanja s razvojem ateroskleroze kao ishodom na ljudima. Faktori rizika od ateroskleroze, kao što su metabolizam glukoze, koncentracija mokraćne kiseline, normalizacija krvnog tlaka i snižavanje tjelesne težine su svi pod utjecajem gliflozina. Detaljnije su istražene i promjene lipidnog profila, kao i parametri vaskularne krutosti i funkcije endotela. Dokazano je da dapagliflozin smanjuje razvoj ateroskleroze i endotelnu disfunkciju kod dijabetičkih miševa s nedostatkom apo-E [75]. U drugom modelu, empagliflozin je ubrzao regresiju ateroskleroze [76]. Smanjen sadržaj triglicerida i povećanje HDL kolesterola također su pronađeni kod hipertrigliceridemičnih miševa [77]. Nedavna meta-analiza je pokazala da SGLT2 inhibitori povećavaju nivo ukupnog holesterola, lipoproteina visoke gustine (HDL)-holesterola i lipoproteina niske gustine (LDL)-holesterola. Gliflozini su također smanjili koncentraciju triglicerida, što je u skladu sa studijama na životinjama [28]. Povećan LDL holesterol nije poželjan efekat. Međutim, studija s dapagliflozinom otkrila je povećanje manje aterogenog, velikog plutajućeg LDL-holesterola i supresiju aterogenog, malog gustog LDL-holesterola [27], što sugerira povoljniji profil. Vaskularni parametri su takođe proučavani kod ljudi. Ukočenost arterija je utvrđeni faktor rizika za kardiovaskularni rizik. U post hoc analizi studije faze III sa em pagliflozinom, indeks arterijske krutosti u pokretu pokazao je opadajući trend, a pulsni pritisak i dvostruki proizvod (sistolni BP * puls) bili su značajno niži [50]. U objedinjenoj analizi pet randomiziranih studija sa kanagliflozinom, pulsni pritisak i dvostruki proizvod su također smanjeni [78]. Međutim, dvostruki proizvod nije od velike pomoći prediktor kardiovaskularnih ishoda [79]. Akutni lijek dapagliflozinom smanjio je i nezavisnu vazodilataciju i brzinu pulsnog talasa zavisnu od endotela brahijalne arterije [80]. Dilatacija posredovana protokom je također poboljšana u drugoj studiji [81]. Poboljšano vaskularno zdravlje i manje upale mogu biti još jedna prednost SGLT2 inhibitora. Međutim, još uvijek nedostaju dugoročne studije na ljudima.

6. Ostale posljedice na metabolizam i sastav krvi

Kao što je ranije pomenuto, gliflozini takođe imaju značajne efekte na parametre koji nisu direktno povezani sa njihovom glavnom antidijabetičkom ulogom [82,83]. Neki od njih mogu doprinijeti korisnim efektima gliflozina. Drugi mogu posredovati u neželjenim događajima povezanim s ovim lijekom. Glikozurija povećava izlučivanje mokraćne kiseline [84]. Ovo najvjerovatnije nije posredovano SGLT2 jer SGLT2 ne prenosi fruktozu i fruktozurija ima isti urikozurični efekat kod miševa [85]. Vezni transporter može biti transporter glukoze tipa 9 (GLUT9), koji transportuje i heksozu i mokraćnu kiselinu u suprotnom smeru. Ako u lumenu ima puno glukoze, povećava se izlučivanje mokraćne kiseline iu proksimalnom tubulu i u sabirnom kanalu, gdje se nalaze različite izoforme GLUT-a 9 [86]. Međutim, u nedavnoj studiji na miševima, transporter urata URAT1, a ne GLUT9, bio je neophodan za urikozurički efekat kanagliflozina [87]. Osnovni nivoi mokraćne kiseline bili su povezani sa lošijim ishodima u podanalizi EMPA-Reg studije, a empagliflozin je poboljšao ove ishode [88]. U objedinjenim podacima iz četiri studije sa kanagliflozinom, pronađeno je smanjenje koncentracije mokraćne kiseline za 13% [25]. Nedavna meta-analiza mreže [26] potvrdila je ove nalaze. Urikozurija je klasni efekat; međutim, pojedinačna jedinjenja nisu pronađena jednaka u ovoj studiji. Japanska analiza tri studije sa luseogliflozinom otkrila je i smanjenu i povećanu mokraćnu kiselinu nakon 12 nedelja, a ovaj efekat je zavisio od osnovne koncentracije mokraćne kiseline, glikoziliranog hemoglobina i glomerularne filtracije [89]. Stoga je potrebno više istraživanja koja razjašnjavaju ove razlike.

Nedostatak magnezija povećava kardiovaskularne rizike i dijabetičari često imaju hipomagnezemiju [90]. Tretman gliflozinom povećava nivo magnezija u plazmi [22]. U objedinjenim podacima iz 10 studija, pronađena je korekcija hipomagnezijemije dapagliflozinom [23].

Hiperkalijemija je česta kod pacijenata sa smanjenom glomerularnom filtracijom i dijabetesom. Lijekovi koji inhibiraju sistem renin-angiotenzin-aldosteron značajno povećavaju ovaj rizik. S druge strane, hipokalemija je također rizik, uglavnom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Povećani protok distalnog nefrona povećava gubitke kalija. Post-hoc analiza ispitivanja CREDENCE pokazala je manju incidencu hiperkalemije ili iniciranja vezanja kalijuma [20]. Prema pregledu Fillipatosa i saradnika, u nekim studijama je zabilježeno vrlo malo povećanje koncentracije kalija, ali nije pronađena značajna promjena [21].

SGLT2 inhibitori povećavaju hematokrit, a ovaj efekat neznatno zavisi od doze [30]. To se dijelom može pripisati smanjenju volumena plazme, kao što je ranije spomenuto. Međutim, u analizi EMPA-REG studije, uočeno je i prolazno povećanje retikulocita, što ukazuje na povećanu proizvodnju eritrocita [91]. Povećana proizvodnja eritrocita je također pronađena u drugoj studiji s empagliflozinom: transferin je bio povišen, dok su feritin, ukupno željezo i zasićenost transferina smanjeni. Postojao je određeni trend povećanja eritropoetina [92].

Dokazi o promjenama metabolizma kostiju donekle su oprečni. Neke male studije nisu pronašle nikakve promjene u parametrima formiranja ili resorpcije kosti [39,93]. S druge strane, kod zdravih dobrovoljaca, kanagliflozin je povećao fosfat, faktor rasta fibroblasta 23 (FGF-23) i parathormon (PTH) i smanjio 1,25-OH vitamina D, u unakrsnoj studiji, a vrlo slični nalazi su demonstrirani nakon liječenja dapagliflozinom [22,24]. U post hoc analizi studije IMPROVE, dapagliflozin je povećao serumski fosfat, PTH i FGF- 23 i imao je tendenciju smanjenja 1,25-OH vitamina D, bez ikakve korelacije sa promjenama u procijenjenoj brzini glomerularne filtracije (eGFR) i albuminurija [24].

Neke promjene u laboratorijskim parametrima povezane su s boljim ishodima, a neke s povećanim rizikom od komplikacija, kao što je gore spomenuto. Međutim, kako se mogu miješati kod pojedinačnih pacijenata, teško je predvidjeti ishod samo na ovoj osnovi.

7. Zaštita bubrega

Kako se SGLT 2 nalazi u bubrezima, prvo pozitivno djelovanje na organe treba pronaći tamo. Zapravo, hemodinamski, glomerularni i tubulointersticijski mehanizmi djeluju usklađeno i svi oni doprinose blagotvornom učinku, koji se pokazuje kao sporije pogoršanje glomerularne filtracije [94] i bolje preživljavanje bubrega u kliničkim studijama, zajedno sa smanjenom albuminurijom [3, 95]. Bolesnici bez dijabetesa imali su koristi u istoj mjeri kao i pacijenti sa smanjenom funkcijom bubrega [96]. Ovaj efekat nije bio oslabljen značajno nižom početnom glomerularnom filtracijom, a koristi za pacijente sa CKD stepena 4 bile su u skladu sa ostalim pacijentima sa DAPA-CKD [97]. Post hoc analiza ishoda EMPA-REG otkrila je dosljedno smanjenje bubrežnog ishoda u svim kategorijama rizika KDIGO [98].

Pacijenti bez dijabetesa sa srčanom insuficijencijom također su pokazali manje bubrežnih ishoda tokom 16 mjeseci liječenja [9].

Glomerularna zaštita je glavni put do boljih rezultata. Već je spomenuto niži sistemski krvni tlak i smanjenje hiperfiltracije. Međutim, na početku liječenja pojavljuje se pad brzine glomerularne filtracije, koji vjerovatno izostaje kod osoba s normalnom brzinom glomerularne filtracije [99] i ne održava se. Kod umjerenog oštećenja bubrega, došlo je do smanjenja glomerularne filtracije na početku liječenja, ali je utvrđeno da je to reverzibilno nakon ukidanja lijeka nakon 24 sedmice liječenja [100]. U studiji DECLARE-TIMI, smanjenje je bilo veće nakon jedne godine, isto nakon 2 godine i niže nego u kontrolama nakon 3 ili 4 godine [3], što pokazuje bolje očuvanje bubrežne funkcije nakon liječenja dapagliflozinom. Slični nalazi su pronađeni sa kanagliflozinom u studiji CREDENCE. Ovaj efekat je održan u grupama sa nižim GFR [101,102].

Smanjenje omjera albumin/kreatinin kod onih koji počinju s albuminurijom je značajno i, za razliku od smanjenja glomerularne filtracije, obično se održava [96,103]. Pro proteinurija/albuminurija je surogat marker i njeno smanjenje ne može zamijeniti teške ishode. Međutim, u ispitivanju CREDENCE, smanjenje albuminurije uzrokovano kanagliflozinom bilo je nezavisno povezano sa manjim rizikom odprimarni bubrežni ishod, veliki kardiovaskularni događaji i hospitalizacija zbog zatajenja srca ili kardiovaskularne smrti. Rezidualna albuminurija nakon 26 sedmica bila je nezavisni faktor rizika za bubrežne i kardiovaskularne događaje [101]. Kod nedijabetičara, smanjenje albuminurije je smanjeno u odnosu na dijabetičare, ali je učinak na ishode uporediv [104].

Smanjena apsorpcija natrijuma u proksimalnom tubulu povećava isporuku natrijuma u macula densa. Tubuloglomerularna povratna sprega zatim povećava ton aferentne arteriole i smanjuje glomerularnu filtraciju, ukidajući hiperfiltraciju koja dovodi do albuminurije i oštećenja glomerula, što je također pronađeno kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 (T1D) [105]. Međutim, kod dijabetičara tipa 2 nađena je postglomerularna, a ne preglomerularna vazodilatacija [106].

Tubularne ćelije su takođe zaštićene inhibicijom SGLT2. Gilbert je u svom pismu uredniku [107] sugerirao osnovni mehanizam ovoga: reapsorpcija natrijuma i glukoze u proksimalnom tubulu troši energiju i kisik. Ako je ovaj transport blokiran, smanjeno radno opterećenje i potreba za kisikom smanjuju tubulointersticijsko oštećenje. Međutim, u ljudskoj studiji, nije pronađena razlika u kortikalnoj ili medularnoj oksigenaciji. Proksimalna reapsorpcija natrijuma je smanjena, ali je obnovljena nakon 1 mjeseca zbog porasta renina i aldosterona [29].

U eksperimentu je pronađena zaštita podocita obnavljanjem autofagije nakon uzimanja lijeka empagliflozinom [108]. Autofagija je proces ćelijske reciklaže koji uključuje samorazgradnju i rekonstrukciju oštećenih organela i proteina. Ovaj proces je vitalan za podocite [109]. Dapagliflozin je smanjio mezangijalnu ekspanziju, tubulointersticijsku fibrozu bubrežnog kolagena i akumulaciju fibronektina. Također modulira odgovor tubularnih stanica na hipoksiju kod dijabetesa izazvanog streptozotocinom kod pacova [110].

Inhibicija SGLT2 smanjuje O-vezanu N-acetilglukozamin-acilaciju megalina, što dovodi do ubrzane internalizacije. Ovo je poboljšalo proteinsko preopterećenje proksimalnih tubularnih ćelija, mitohondrijalnu morfološke abnormalnosti, bubrežni oksidativni stres i tubulointersticijsku fibrozu [111]. U tubulima, SGLT2 inhibicija je smanjila apoptozu i taloženje lipidnih kapljica u tubularnim ćelijama [112].

Postoje dodatni efekti tkiva i ćelija u bubrezima. Li et al. su pokazali smanjenu dostupnost mitohondrijalne deacetilaze sirtuin 3 u ćelijama proksimalnih tubula dijabetičkih miševa [113]. To dovodi do aberantnog metabolizma glukoze i povećane endotelno-memenhimalne tranzicije u susjednim žilama, što povećava količinu intersticijske fibroze. Empagliflozin, ali ne inzulin, uspio je obnoviti ove promjene, a istovremeno je poboljšao oštećenje glomerula.

Ukratko, SGLT2 tretman poboljšava funkcionalne i strukturne parametre bubrega višestrukim mehanizmima, što je potvrđeno i u eksperimentima i na ljudima. Funkcionalne promjene, uglavnom smanjenje hiperfiltracije i preopterećenja tubularnim proteinima, nastaju brzo i mogu biti osnovni uzrok kratkoročnih ishoda. Nadamo se da će strukturna poboljšanja pokazati dugoročne efekte na ljude u budućnosti.

8. Zaštita srca i kardiovaskularnog sistema

Liječenje gliflozinom smanjilo je rizik od srčane insuficijencije kod dijabetičara, što je pokazano u više kliničkih ispitivanja i potvrđeno u metanalizi [114]. Pacijenti sa utvrđenom srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja također su profitirali od liječenja, što je pokazano u brojnim studijama: EMPA-HEART kod dijabetičara [115], Define-HF u dijabetičkoj i nedijabetičkoj populaciji [116] ili DAPA-HF [4,117]. Nalazi su bili konzistentni u velikoj studiji o pacijentima iz stvarnog života u registrima [6]. Rezultati DAPA-HF pokazuju da se povoljni rezultati zadržavaju u starijim starosnim kategorijama [118]. Empagliflozin ne samo da je smanjio rizik od pogoršanja, već je bio povezan i s poboljšanom kardiorespiratornom kondicijom [119]. U studiji EMPA-HEART [115] došlo je do značajnog smanjenja mase lijeve komore indeksirane prema površini tijela. Međutim, ispitivanje REFORM, koje je uključivalo pacijente sa dijabetesom i srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF), nije moglo vidjeti bilo kakvo značajno remodeliranje lijeve komore. Međutim, studija je imala samo 56 pacijenata i većina njih je imala klasu I-II New York Heart Association (NYHA), tako da je ovo vjerovatno bila nedovoljno snažna studija. Naprotiv, studija ATRU-4 regrutovala je pacijente bez dijabetesa sa HFrEF NYHA klase II-III. Nakon 6 mjeseci praćenja, uspjeli su pokazati značajno remodeliranje srca. Došlo je do smanjenja end-sistoličkog i krajnjeg dijastoličkog volumena, smanjenja intracelularnog matriksa i količine epikardijalnog masnog tkiva, te smanjene krutosti arterija [120]. Pokazane su i izvanredne kliničke koristi, kao i poboljšan kvalitet života [121]. U studiji na 244 pacijenta sa 12 sedmica dapagliflozina, došlo je do smanjenja udarnog volumena srčanog volumena i vaskularne ukočenosti, zajedno sa srednjim krvnim tlakom. Sistemske promjene nisu bile u korelaciji sa hemodinamskim promjenama bubrega. [122]

Pojedinačne studije su izvijestile da nema promjena u N-terminalnom natriuretičkom propeptidu tipa B (NT proBNP) kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja [116]. Međutim, klinički rezultati su poboljšani kod akutnog zatajenja srca [123]. Analiza učesnika CANVAS programa, nakon 1 godine i 6 godina, pokazala je konzistentno smanjenje NT-BNP kod pacijenata sa kanagliflozinom u odnosu na one bez kanagliflozina [124]. Studija EMPEROR-REDUCED također je otkrila smanjenje srčanih i bubrežnih štetnih ishoda kod osoba bez dijabetesa [9]. U maloj studiji s empagliflozinom poboljšana je dijastolna, a ne sistolna funkcija [125]. Međutim, druga studija sa istim lijekom također je otkrila poboljšanje sistoličke funkcije i smanjenje mase lijeve komore kod pacijenata sa HFrEF nakon 6 mjeseci liječenja [126]. Empagliflozin smanjuje ekstracelularni volumen u srcu, čime se poboljšava volumen aktivnog tkiva [127]. Dvanaest nedelja terapije dapagliflozinom takođe je smanjilo volumen plućne tečnosti [128]. Međutim, rezerva protoka miokarda nije poboljšana nakon 13 sedmica primjene empagliflozina [129].

Mehanizmi koji leže u osnovi ovih efekata nisu u potpunosti istraženi. Smanjene energetske potrebe i poboljšani mitohondrijski metabolizam i korištenje ketonskih tijela su vjerovatno najvjerovatnije objašnjenje za ovo [130,131]. U eksperimentima na životinjama je također utvrđeno da je dapagliflozin protektivan kod ishemijsko-reperfuzijskih ozljeda [132]. Luseogliflozin smanjuje perikardijalnu masnoću i mišićnu masu [133]. Zaključno, SGLT2 inhibitori poboljšavaju funkcionalne i strukturne karakteristike srca i energetske potrebe i korištenje. Osim strukturnih promjena, sve ostale mogu biti kratkoročno korisne i mogu objasniti kratkoročne kardiovaskularne koristi.

9. Steatoza jetre

Poboljšanja koncentracije jetrenih enzima se često nalaze u studijama. Prema novijim meta-analizama, gliflozini smanjuju koncentraciju alanin aminotransferaze (ALT) i gama-glutamil transferaze (GGT) i smanjuju sadržaj masti u jetri [134]. U drugoj metanalizi, rezultati su bili slični, ali je aspartat aminotransferaza (AST) također bila značajno niža [135]. Ovaj efekat vjerovatno ne zavisi samo od gubitka težine [135]. Mala studija u Indiji otkrila je smanjenje masnoće jetre na magnetnoj rezonanciji nakon 20 sedmica empagliflozina [136], a sličan efekat je pronađen i u europskoj populaciji [137]. Međutim, ne postoje kliničke studije koje bi uključivale histologiju jetre; stoga promjene u strukturi jetre nisu direktno dokumentovane.

Postoje još neki dokazi iz eksperimentalnih podataka. Utvrđeno je da empagliflozin smanjuje steatozu jetre slično kao metformin i mijenja transkriptom jetre u modelu T2D kod pacova [138]. Nealkoholni steatohepatitis (NASH) je također poboljšan, ali u usporedbi s metforminom u eksperimentima na glodavcima [139]. U drugom eksperimentu korišten je negojazni predijabetički model nasljednih pacova sa hipertrigliceridemijom i liječenje empagliflozinom. Faktor rasta hepatokina fibroblasta 21 (FGF21) i fetuin-A smanjeni su u kontrolnih i hipertrigliceridemnih pacova nakon tretmana. Hepatični glikogen je također značajno smanjen [140]. Kako je nealkoholna bolest masne jetre (od kojih je NASH najteža faza) faktor rizika za kardiovaskularne ishode [141], poboljšanje funkcije i strukture jetre može dovesti do poboljšanih ishoda nakon inhibicije SGLT2.

Služba podrške Wecistanche

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop