Kotransporter natrijum glukoze-2 Inhibitori: U centru pažnje povoljni efekti na kliničke ishode mimo dijabetesa Ⅲ

10. Neželjeni efekti

SGLT 2 inhibicijaili odsustvo takođe može imati značajne rizike. Miševi kojima je nedostajao SGLT2 imali su bolju kontrolu dijabetesa od kontrole divljeg tipa, ali su imali neizmjerno povećan mortalitet i stopu infekcije. Ovo je bilo proporcionalno gubitku gena; heterozigoti su imali povoljniji ishod od homozigota. Također su zabilježeni povećani gubici magnezija i kalcija u urinu kod ovih slatkih miševa i određeni trend ka povećanom izlučivanju fosfata [142]. Nepodudarnost između rezultata ovih miševa i pacijenata sa inhibicijom SGLT2 je upečatljiva; međutim, ovi miševi imaju vrlo dobre rezultate osim ako im nije dat streptozotocin da bi postali dijabetičari. Ovo stanje nije uporedivo sadijabetes tipa 2. Homozigotni miševi izlučuju ogromnu količinu urina i glukoze. Takav izazov homeostazi očito se ne može održati dugo vremena. Kod ljudi postoji vrlo malo nuspojava opasnih po život, uz dehidraciju [40],dijabetička ketoacidoza(često euglikemijski),rizik od amputacije, genitourinarne infekcije i prijelomi su najizraženiji.

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi KOD BOLESNIKA BUBREGA?

SGLT2 povećavakoncentracija ketonskih tijelai može dovesti doeuglikemijska dijabetička ketoacidoza, posebno kod pacijenata kojima nedostaje dovoljno inzulina u sistemu [143]). Kako to nije slučaj kod pacijenata bez dijabetesa, nije prijavljen nijedan događaj ketoacidoze u ovoj populaciji [10]. Osim poznatih rizika, postoji još jedna, vjerovatno nedovoljno prijavljena, nuspojava ketoacidoze: može izazvati aritmije. Međutim, tome se vjerovatno suprotstavlja smanjena simpatička aktivnost koja je posljedicatretman gliflozinima. Nedavno je objavljen vrlo detaljan pregled na ovu temu [144]. Pregledom izvještaja koji su upućeni sistemu za izvještavanje o štetnim događajima Uprave za hranu i lijekove otkriveno je manjeatrijalna fibrilacijadogađaje kod pacijenata na SGLT2 inhibitorima u poređenju sa drugim antidijabetičkim lekovima [145].

Genitourinarne infekcijesu češći kod pacijenata liječenih inhibitorima SGLT2, što nije iznenađujuće [38,41,42,146]. Malo je studija koje nisu prijavile ovu nuspojavu. Takođe su značajno češći kod nedijabetičara [10]. Međutim, to su obično nekomplicirane i uglavnom pojedinačne epizode [147,148]. Postoji i zabrinutost oko homeostaze kostiju. Utvrđeno je da je povećan rizik od prijeloma značajan nakon više klasa antidijabetičkih lijekova, uključujući SGLT2 inhibitore [53]. Međutim, u većini velikih studija nije zabilježen porast broja prijeloma. Meta-analize nisu u potpunosti konačne. Jedan od njih je otkrio značajan porast fraktura nakon kanagliflozina [149]; novija studija nije pronašla nikakav statistički značaj u poređenju sa placebom [150].

Veći rizik od amputacija ekstremiteta prijavljen u CANVAS studiji [5] izazvao je zabrinutost. Međutim, većina velikih studija nije pronašla povećan rizik, a nedavna meta-analiza je potvrdila da nema povećanja amputacija u kombinovanoj kohorti od 63.716 pacijenata [151]. Ovi dokazi su bili konzistentni u različitim tipovima SGLT2 inhibitora, osnovnim populacijama i dužinama upotrebe terapije. U analizi koja uključuje CANVAS program i CREDENCE ispitivanja, istorija prethodne amputacije bila je najjači prediktor buduće amputacije [152]; stoga, povezanost s liječenjem nije nužno bila uzročna. S druge strane, kod eksperimentalnih dijabetičkih miševa liječenih kanagliflozinom [69] pronađen je poremećen oporavak od ishemije stražnjih ekstremiteta, tako da ovaj rizik zahtijeva stalni oprez i više eksperimentalnih istraživanja.

Neki zanimljivi i neintuitivni nalazi su prijavljeni kada su gliflozini kombinovani sa treningom i drugim modifikacijama načina života. Dapagliflozin je smanjio poboljšanje osjetljivosti na inzulin izazvano vježbama izdržljivosti [153]. Učinak savjetovanja o ishrani također je bio ometen istim lijekom [154]. S druge strane, u drugoj studiji, intenzivne vježbe + dapagliflozin su smanjile masnu masu trupa [155]. Međutim, kontrolne grupe su primale samo dapagliflozin, a nije bilo kontrole sa treningom bez tretmana.

Opisani štetni efekti nisu bili brojni i nisu bili dovoljno jaki da ukinu korisne ishode u gore citiranim studijama.

11. Zaključci

Gliflozini smanjuju količinu soli i vode u tijelu, što smanjuje opterećenje srca. Povećana dostupnost ketonskih tijela i prebacivanje potrošnje energije sa glukoze na druge izvore poboljšava njenu ishranu. Theopterećenje bubregatakođer se smanjuje kako se hiperfiltracija ukida i reapsorpcija natrijuma i glukoze je niža, što dovodi do smanjenih energetskih potreba. Oba organa imaju koristi od poboljšanog protoka krvi i boljeg snabdevanja kiseonikom uz povećan hematokrit. Bolja funkcija mitohondrija također doprinosi boljem korištenju energije i kisika u stanicama. Smanjena aktivnost simpatikusa može biti značajan doprinos i jednom i drugomkoristi za bubrege i srce. Ovi efekti su brzi i mogu djelimično objasniti blagotvorne efekte uočene tokom kratkoročnog praćenja.

Poboljšana kompenzacija dijabetesa ili krvnog pritiska vjerojatno je povezana s boljim dugoročnim ishodima nakon inhibicije SGLT2. Osim toga, gliflozini bi također mogli ublažiti teret "štedljivog genotipa" [156]. Manje kalorija i soli je dostupno tijelu, čak i bez promjene prehrambenih navika. Ovaj učinak se razlikuje od onog kod dijete s niskim udjelom ugljikohidrata jer gliflozini pomažu u izlučivanju ne samo glukoze koja je unesena, već i glukoze koja potiče iz drugih vrsta nutrijenata i glukoneogeneze. Povećana lipoliza bijele masti ima dodatne prednosti za druge organe, kao što je jetra. Pojednostavljeni grafički sažetak korisnih efekata SGLT2 inhibitora dat je na slici 1.

Slika 1. Povoljni efekti SGLT2 inhibitora na bubrege, kardiovaskularni sistem i jetru.

Nije jasno da li svaka od gore opisanih metaboličkih promjena doprinosi blagotvornom učinku, iu kojoj mjeri. Smanjena upala i ateroskleroza će vjerovatno donijeti još više koristi kada je dostupno dugoročno praćenje. Međutim, može se povećati i dugoročni rizik od prijeloma. Kao i kod svih novih lijekova, potrebno je temeljito i pažljivo praćenje štetnih efekata. SGLT2 inhibitori su privukli veliko interesovanje, koje je verovatno trenutno na vrhuncu. Njihova mnogobrojna blagotvorna dejstva poboljšavaju naš oružar protiv tereta civilizacijskih bolesti. Ako se nuspojave pažljivo provjeravaju i kontroliraju, njihove prednosti su ogromne. Kako svaki funkcionalni ljudski bubreg filtrira glukozu, ljudi bez dijabetesa također mogu profitirati od djelovanja ove grupe lijekova, što se više puta pokazalo.

Prilozi autora: V. ˇC.C. i OZ su podjednako planirali rad, izvukli informacije iz dostupnih dokaza i procijenili njihovu relevantnost za rad. V. ˇC.C. napisao je rad. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje je finansirano od istraživačkog projekta Opće univerzitetske bolnice RVO-VFN64165.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa u vezi sa sadržajem ovog rada.