Kotransporter natrijum glukoze-2 Inhibitori: U centru pažnje povoljni efekti na kliničke ishode mimo dijabetesa

Apstrakt: Molekuli transportera natrijum glukoze tipa 2 (SGLT2) nalaze se uproksimalnih tubula bubrega, a možda i u mozgu ili crijevima, ali rijetko u bilo kojem drugom tkivu. Međutim, njihovi inhibitori, namijenjeni poboljšanjukompenzacija za dijabetes, imaju mnogo više korisnih efekata. Oni poboljšavaju stanje bubrega i kardiovaskularnog sistemasmanjiti smrtnost. Ove pogodnosti nisu ograničene nadijabetičariali su takođe pronađeni uosobe bez dijabetesa. Thepatofizioloških putevaU kliničkim i eksperimentalnim studijama istražena je osnova uspješnosti liječenja. Bilo jebrojne odlične kritike, ali su oni uglavnom bili ograničeni na ograničene aspekte znanja. Ovaj pregled ima za cilj da sumira poznate eksperimentalne i kliničke dokaze o efektima inhibitora SGLT2 napojedinačnih organa(bubrezi, srce, jetra itd.), kao i sistemske promjene koje dovode do poboljšanja kliničkih ishoda.

Ključne riječi:SGLT2; SGLT2 inhibitori; dijabetes;hronična bolest bubrega; Otkazivanje Srca

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi KOD BOLESNIKA BUBREGA?

1. Uvod

Lekari koji su se školovali krajem prošlog veka korišćeni su za procenu kompenzacije dijabetesa prisustvom ili odsustvom glukozurije. Oni mogu smatrati da je poboljšanje kompenzacije povećanjem izlučivanja glukoze u urinu vrlo kontroverzno. Kako god,transporter natrijum-glukoza tip 2(SGLT2) inhibitori ne samo da uzrokuju glukozuriju i poboljšavaju kompenzaciju dijabetesa, već i smanjuju rizik od progresije hronične bubrežne bolesti (CKD) [1–3], smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja [3–7] i čak smanjuju rizik od svih uzroka mortalitet kod liječenih pacijenata [2,4,6,8]. Najzagonetnija informacija je da imaju ove efekte i kod nedijabetičara [4,9], čak i ako se smrtnost ne smanji, kao što je pokazano u nedavnoj meta-analizi [10]. Nakon godina negativnih studija s drugim vrstama lijekova, ovo je bio vrlo zadovoljavajući rezultat.

U određenoj mjeri, ovo liči na utjecaj inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEI). Međutim, poznato je da se sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ili njegovi dijelovi nalaze u cijelom tijelu [11]. Nije teško razumjeti da će ACEI imati drugačije učinke od pukog snižavanja krvnog tlaka. S druge strane, SGLT2 je uglavnom izražen u S1 i S2 dijelovima proksimalnog bubrežnog tubula. Gotovo da nije bilo drugih mjesta gdje su nađene značajne količine SGLT2 receptora [12], osim mozga [13], a možda i crijevne sluznice [14]. SGLT2 je odgovoran za bubrežnu reapsorpciju 90% filtrirane glukoze. Ostatak se transportuje dalje nizvodno pomoću transportera natrijum glukoze tipa 1 (SGLT1) [15]. Međutim, blokada ili nokaut SGLT2 samo smanjuje reapsorpciju glukoze za 30-50%, a ne za 90%, kako bi se očekivalo. Ovo je vjerovatno uzrokovano povećanjem regulacije SGLT1. Miševi sa dvostrukim nokautom SGLT1 i SGLT2 izlučili su tri puta više glukoze nego samo SGLT 2 nokaut [16]. Utvrđeno je da dvostruki inhibitori SGLT1 i SGLT2, kanagliflozin i sotagliflozin, inhibiraju intestinalni SGLT1 [17,18], ali to nije klasni efekat.

Kako inhibicija jednog transportera u malom dijelu nefrona u malom organu bubrega može imati tako ogroman utjecaj na sudbinu cijelog tijela? Brojne su nedavno objavljene kritike na ovu temu, koje se ovdje ne mogu u cijelosti navesti; međutim, uglavnom se bave samo dijelom efekata.

Stoga, ovaj pregled ima za cilj da sumira efekte kako bi objasnio poboljšanje mnogih renalnih, kardiovaskularnih i mortalitetnih ishoda. Međutim, važno je imati na umu da trenutno nije sve poznato i da je većina efekata podložna međusobnom povezivanju regulatornih pozitivnih i negativnih povratnih informacija. SGLT2 inhibitori izazivaju sistemske promene koje mogu uticati na pojedinačne organe, kao što su bubrezi i srce, sekundarno, i specifične promene jednog organa koje doprinose opštem poboljšanju. Sistemske promjene uključuju kompenzaciju dijabetesa, smanjenje tjelesne težine, snižavanje krvnog tlaka i smanjenje tonusa simpatikusa, kao i supresiju upale i ateroskleroze. Ostala važna metabolička poboljšanja uključuju nižu koncentraciju mokraćne kiseline, manju incidencu hiperkalemije, normalizaciju koncentracije magnezija, itd. Promjene parametara krvi nakon SGLT2 inhibitora su sažete u tabeli 1. Poboljšanja u sastavu i funkciji pojedinih organa pronađena su u bubrezima , srce, jetra i retina [19].

Tabela 1. Metabolički efekti gliflozina, osim smanjenja glikemije i glikozilovanog hemoglobina. LDL holesterol: holesterol lipoproteina niske gustine; HDL-holesterol: lipoproteinski holesterol visoke gustine.

2. Kompenzacija za dijabetes

SGLT2 inhibitori su prvenstveno antidijabetički lijekovi. Propisno su testirani na efikasnost i sigurnost prije nego što su ih odobrila odgovarajuća regulatorna tijela. Stoga, studije koje potvrđuju učinak snižavanja glukoze i kompenzaciju dijabetesa neće biti citirane u ovom paragrafu; oni će biti citirani kada se dokumentuju dodatni efekti.

Bolja kompenzacija za dijabetes nesumnjivo poboljšava ishode za dijabetičare [31]. Gliflozini smanjuju glikozilirani hemoglobin (GHbA1c) za otprilike jedan postotni poen kada se koriste kao monoterapija ili kao dodatak drugim lijekovima. Ovo je uporedivo sa inhibitorima dipeptidil-peptidaze 4, ali niže od sulfonilurea ili agonista peptida sličnih glukagonu-1 (GLP-1). Ovo smanjenje ne može u potpunosti objasniti rano poboljšanje ishoda srca, bubrega i preživljavanja (unutar 1-2 godine praćenja), koji nisu proporcionalni stepenu kompenzacije [32]. SGLT2 inhibitori ne samo da smanjuju količinu glukoze u sistemu već i poboljšavaju osjetljivost na inzulin [33]. Gliflozini poboljšavaju preživljavanje i regeneraciju beta-ćelija [34]; međutim, ovaj efekat je opisan i nakon drugih lijekova [35]. Opet, ovo ne objašnjava kratkoročni efekat. Međutim, dugoročno, ublažava teret dijabetičkih komplikacija.

Povoljan efekat može biti delimično oslabljen povećanom proizvodnjom endogene glukoze [36,37]. Gliflozini također pomjeraju korištenje supstrata s ugljikohidrata na lipide [37], što bi moglo poboljšati ishranu ćelija. Zaključno, SGLT2 inhibitori poboljšavaju kompenzaciju dijabetesa smanjujući dostupnost glukoze i poboljšavajući osjetljivost na inzulin i korištenje energije.

3. Smanjenje tjelesne težine

Prve studije koje su testirale učinkovitost i sigurnost gliflozina obično su također prijavljivale gubitak tjelesne težine [38–41], čak i ako ne sve [42]. Gliflozini stimuliraju lipolizu, oksidaciju lipida i ketogenezu, što pomaže u smanjenju tjelesne masti [43]. Smanjenje tjelesne težine može biti dijelom uzrokovano promjenom crijevne mikrobiote. To je dokazano kod miševa [44], ali ne i kod ljudi [45].

Gubitak glukoze smanjuje kalorije koje su dostupne tijelu. Ovo može dovesti do hiperfagije za kompenzaciju, kao što je navedeno u referenci [18]. Međutim, nije svaki eksperiment u skladu s tim. Sawada et al. nisu prijavili hiperfagiju u poređenju sa neliječenim štakorima kada su pacovi hranjeni na dijeti s visokim udjelom masti. U njihovom eksperimentu, objašnjenje za sporije povećanje tjelesne težine bila je neuronska os jetra-mozak-masnoća. Tofogliflozin je smanjio masnu masu kod intaktnih miševa, ali je ovaj efekat oslabljen vagotomijom jetre [46]. Inhibicija SGLT2 kanagliflozinom je potaknula termogenezu masnog tkiva, mitohondrijalnu biogenezu i lipolizu putem -adrenoceptor-cikličkog adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinaze A puta [47]. Štaviše, inhibitori SGLT 2 indukuju lipolizu bijelog masnog tkiva. Ovaj efekat nije jako poželjan jer može izazvati dijabetičku ketoacidozu [48], ali može spriječiti nakupljanje masti uzrokovano inzulinom.

Kako i američke i europske smjernice preporučuju liječenje pretilosti kod osoba s dijabetesom tipa 2 (T2D) [49], smanjenje tjelesne težine može biti još jedan put do boljih ishoda kod liječenih pacijenata.