Sirtuini u zdravlju i bolesti bubregaⅣ

akutna povreda bubrega

Bez obzira na početnu ozljedu, disfunkcija i gubitak tubularnih epitelnih stanica igraju ključnu ulogu u evoluciji akutne ozljede bubrega (AKI). U tom kontekstu, mitohondrijalna disfunkcija je identificirana kao najraniji patološki znak koji prethodi gubitku tubularnih stanica. U skladu s ovim zapažanjem, akumulirani dokazi sugeriraju da SIRT1 ima zaštitnu ulogu u AKI. Prekomjerna ekspresija SIRT1 specifična za bubrežne tubularne stanice dovoljna je za zaštitu od AKI-a izazvanog cisplatinom kod miševa. U modelu ishemijsko-reperfuzijske ozljede (IRI) AKI, SIRT1-zavisna deacetilacija PGC1 je potrebna za promicanje mitohondrijalne biogeneze i oksidativnog disanja. Održavajte opskrbu energijom za popravak kanala nakon ozljede. U skladu s ovim rezultatom, utišavanje SIRT1 značajno je pogoršalo bubrežnu IRI. Sposobnost SIRT1 da zaštiti bubreg od ozljeda također se pripisuje njegovoj ulozi u suzbijanju inflamatornog odgovora bubrežnih tubularnih epitelnih stanica ciljanjem na NF-κB i Nrf2 puteve. Ovi nalazi pružaju teorijsku osnovu za korištenje SIRT1 aktivatora za sprječavanje AKI, uključujući flavonoide, AMPK agonist 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid (AICAR) i resveratrol.

Click to Cistanche za bolest bubrega

Pokazalo se da prekomjerna ekspresija SIRT6 ublažava oštećenje bubrega uzrokovano cisplatinom. SIRT6 inhibira ekspresiju ERK1 i ERK2 deacetilacijom histona H3K9, čime inhibira upalu i apoptozu. Od potencijalnog kliničkog značaja, SIRT6 je izražen u oštećenim bubrezima ženki, ali ne i mužjaka miševa, što sugerira da SIRT6 može biti molekularna determinanta zaštite ženki u AKI.

Budući da u AKI prevladava izmijenjena mitohondrijalna homeostaza, uloga mitohondrijalnih SIRT-ova, posebno SIRT3, vrlo je zanimljiva tema. U mišjem modelu AKI izazvanog cisplatinom, smanjena ekspresija bubrežnog SIRT3 proteina bila je povezana sa akumulacijom markera oksidativnog stresa i povećanom fisijom mitohondrija koja je rezultat hiperacetilacije i regulacije Opa1. Pokazalo se da SIRT3 reguliše ekspresiju Opa1 deacetilacijom i inaktivacijom ATP zavisne cink metaloproteaze YME1L1, ubrzavajući cijepanje Opa1 i dovodeći do fragmentacije mitohondrijalne mreže. Slično, SIRT3 čuva ubikvitinaciju i degradaciju Mfn2 u bubrežnom IRI. Ovi podaci sugeriraju da je neravnoteža u dinamici mitohondrija prema fragmentaciji uzrokovana nedostatkom SIRT3 objedinjujuća karakteristika u različitim eksperimentalnim modelima AKI, što dovodi do permeabilnosti mitohondrija, iscrpljivanja ATP-a, prekomjerne proizvodnje ROS-a i oslobađanja apoptotičkog faktora. Potvrđena je neredundantna uloga SIRT3 u AKI jer su miševi s nedostatkom SIRT{15} pokazivali težu bolest i preranu smrt nakon primjene cisplatina u poređenju sa miševima divljeg tipa. Ishod ovih studija je da je SIRT3 potencijalna meta za farmakološku intervenciju za ublažavanje AKI. AICAR može obnoviti ekspresiju i aktivnost SIRT3 kod miševa divljeg tipa, poboljšati funkciju bubrega i smanjiti oštećenje bubrežnih tubula, ali nema takav učinak kod SIRT3 nokaut miševa. Drugi potencijalni SIRT3 aktivatori, kao što su kurkumin, flavonoidi, resveratrol, silibinin i stanokalcin takođe imaju zaštitne efekte protiv eksperimentalnog AKI.

Alternativna strategija za obnavljanje i aktiviranje SIRT3 je dodatak NAD+. U modelima miševa, dodatak NAD+ prekursora nikotinamid mononukleotida (NAMN) i nikotinamid ribozida (NR) ima zaštitni efekat na AKI. Bioraspoloživost NAD+ je značajno smanjena kada cisplatin inducira AKI u epitelnim ćelijama bubrežnih tubula, čime negativno utiče na aktivnost SIRT3. Ko-inkubacija mezenhimalnih matičnih ćelija iz ljudske pupčane vrpce (UC-MSC) s bubrežnim tubularnim stanicama oštećenim cisplatinom inducira pojačanu regulaciju nekoliko ključnih enzima u NAD+ biosintetskom putu, uključujući one koji igraju ulogu u putu spašavanja (nikotinaboziltransferaza fosfaza) NAMPT) i kinureninaza funkcionišu u de novo putu (Slika 2c). Povećanje ovih enzima bilo je praćeno obnavljanjem nivoa NAD+ i aktivnosti SIRT3 u tkivu bubrega miševa tretiranih cisplatinom. Istraživači su također otkrili da UC-MSC povećavaju aktivnost SIRT3, omogućavajući zdravim mitohondrijima da se podvrgnu međućelijskom prijenosu između tubularnih epitelnih stanica kroz projekcije bogate tubulinom, što je olakšalo bioenergetski preslušavanje između oštećenih tubularnih stanica. Ovi efekti se pretvaraju u zaštitne efekte UC-MSC na bubrežnu funkciju i mitohondrijalnu homeostazu kod AKI miševa kroz NAMPT i PGC1 regulaciju SIRT3. Za razliku od zaštitnih efekata drugih SIRT-a, dvije studije na miševima su pokazale da SIRT7 ima štetnu ulogu u procesu AKI, ali patološki mehanizam još nije jasan.

Nasuprot tome, SIRT1 potiče proizvodnju autoantitijela i formiranje cista kod autoimune bolesti bubrega i policistične bolesti bubrega, dok SIRT7 inducira upalne odgovore kod akutne ozljede bubrega.

Malo se zna o ulozi SIRT-a kod pacijenata sa AKI. Međutim, prijavljeno je da je biosinteza NAD poremećena kod hospitalizovanih pacijenata sa visokim rizikom za AKI. Ovaj nalaz sugerira da je korištenje tretmana koji povećavaju nivoe NAD+, slično onima koji su proučavani na eksperimentalnim modelima, možda vrijedna strategija zaštite bubrega za pacijente s AKI.

dijabetička nefropatija

Dijabetička bolest bubrega (DKD) je vodeći uzrok bubrežne insuficijencije u cijelom svijetu i također je faktor rizika za kardiovaskularne bolesti. SIRT su opsežno proučavani u DKD zbog njihove istaknute uloge u regulaciji ćelijskog metabolizma.

SIRT1 agonisti mogu poboljšati metaboličke parametre kao što su tolerancija na glukozu i inzulinska rezistencija i produžiti vrijeme preživljavanja dijabetičkih životinja. Pored ovih pozitivnih metaboličkih efekata, SIRT1 direktno ograničava oštećenje podocita. Kod DKD miševa, uslovno brisanje podocita SIRT1 povećava proteinuriju i pogoršava oštećenje bubrega. Zaštitni efekat SIRT1 povezan je sa povećanom acetilacijom STAT3 i NF-κB p65 podjedinica u podocitima. Osim toga, smanjena ekspresija SIRT1 može dovesti do glomerularne hiperacetilacije FOXO4 i indukcije pro-apoptotičkih faktora kod DKD miševa. Kratkoročna primjena NAD+ prekursora NAMN postigla je zaštitu bubrega kroz regulaciju SIRT1 i NAD+ puteva spašavanja u ranim DKD modelima miševa. U skladu s ovim dokazima, SIRT1 je smanjen u glomerulima pacijenata sa dijabetesom, a dijetalna intervencija usmjerena na povećanje SIRT1 smanjuje nivoe uznapredovalih krajnjih proizvoda glikacije i obnavlja antioksidativnu odbranu kod pacijenata sa DKD.

Miševi dijabetičari imaju smanjenu ekspresiju SIRT6 i nivoe defosforilacije AMPK, praćenu abnormalnom morfologijom mitohondrija i progresivnim oštećenjem bubrega. U mezangijalnim ćelijama pacova izloženim visokoj glukozi, in vitro modelu DKD, SIRT6 je smanjen putem miR-33a-5p-zavisnog puta. Kod dijabetičkih miševa izazvanih streptozotocinom (STZ), circRNA E3 ubikvitin-proteinska ligaza (circRNA circ ITCH) poboljšava renalnu upalu i fibrozu inhibirajući miR-33a-5p i time povećavajući ekspresiju SIRT6. SIRT6 reguliše fibrozu direktnim vezivanjem i deacetilacijom Smad3, sprečavajući njegovu nuklearnu akumulaciju i transkripcionu aktivnost gena povezanih sa epitelnom tranzicijom u mezenhim i fibrozom bubrega. Kod STZ-indukovanih dijabetičkih miševa, tubularna ćelijska delecija SIRT6 pojačala je fibrozni fenotip povećanjem ekspresije matriksne metaloproteinaze Timp1 i depozicije ekstracelularnog matriksa. Prekomjerna ekspresija SIRT6 je također zaštitila STZ-indukovano oštećenje podocita kod DKD pacova polarizujući makrofage na zaštitni M2 fenotip i ograničavajući proizvodnju interleukina i citokina. Pretpostavlja se da SIRT6 igra ulogu u regulaciji imunološkog odgovora i zaštiti bubrega od upalnih oštećenja kod DKD. Ekspresija SIRT6 je takođe inhibirana u podocitima pacijenata sa DKD.

SIRT3 takođe ima zaštitnu ulogu u DKD. Prekomjerna ekspresija SIRT3 u bubrežnim tubularnim stanicama inhibira akumulaciju ROS regulacijom Akt-FoxO signalnog puta, čime se odupire hiperglikemijom posredovanoj apoptozi bubrežnih stanica. Ekspresija SIRT3 je smanjena u bubrezima miševa i pacijenata sa DKD. Honokiol može selektivno aktivirati SIRT3, smanjiti proteinuriju i poboljšati oštećenje glomerula kod dijabetičkih miševa (BTBR ob/ob miševi). Ovaj renoprotektivni efekat se oslanja na aktivaciju SIRT3 izazvanu honokiolom, koja štiti mitohondrijalnu funkciju i ultrastrukturu aktiviranjem SOD2 i obnavljanjem ekspresije PGC1 glomerularnih ćelija.

S druge strane, nedostatak Sirt3 povećava ozbiljnost bolesti bubrega uzrokovane ishranom bogatom mastima kod miševa, stanja sličnog metaboličkom sindromu kod ljudi. U ovom slučaju, nedostatak Sirt3 dovodi do nakupljanja lipida i oštećenja mitohondrija u bubrežnim tubularnim stanicama. Ektopična akumulacija lipida u bubrežnim tubulima je značajna patološka karakteristika pacijenata sa DKD, koja se javlja zbog smanjenog nivoa hormona meteorita sličnog proteina (Metrnl) koji proizvodi skeletni mišići i masno tkivo. Metrnl može aktivirati SIRT3-AMPK signalnu osovinu, održavati mitohondrijalnu homeostazu, promovirati termogenezu i na taj način smanjiti akumulaciju lipida. Primjena rekombinantnog Metrnl može smanjiti nakupljanje lipida i poboljšati oštećenje bubrega kod dijabetičkih miševa, što sugerira da SIRT3 može odgoditi napredovanje DKD kroz novi mehanizam.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, poznata i kao bubrežna bolest, je stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu kako treba. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.