Sirtuini u zdravlju i bolesti bubregaⅠ

Sirtuini (SIRT) su priznati regulatori dugovječnosti u modelnim organizmima. Od početnog otkrića da SIRT produžavaju životni vijek nematoda i muva, karakterizacija ovih proteina dovela je do razumijevanja njihove uloge kao osjetljivih senzora koji povezuju metaboličku aktivnost s oksidativnim statusom. SIRT igraju glavnu ulogu u važnim biološkim procesima u razvoju bubrega i fiziološkoj funkciji, uključujući metabolizam mitohondrija, oksidativni stres, autofagiju, popravku DNK i upalu. Nadalje, promjene u aktivnosti SIRT povezane su s patofiziologijom i progresijom akutnih i kroničnih bubrežnih bolesti, uključujući akutnu ozljedu bubrega, dijabetičku nefropatiju, kroničnu bolest bubrega, policističnu bolest bubrega, autoimune bolesti i starenje bubrega.

Click to Cistanche za bolest bubrega

Renoprotektivni efekti SIRT-ova kod ovih bolesti čine ih privlačnijim terapijskim ciljevima. Nekoliko jedinjenja koja aktiviraju SIRT pokazala su korisne efekte na modelima bolesti bubrega; međutim, potrebno je dalje istraživanje novih strategija proteina koji ciljaju SIRT za liječenje i/ili prevenciju bolesti bubrega i produžavanje životnog vijeka ljudi.

Glavne tačke

Sirtuini (SIRT) su u početku privukli veliko naučno interesovanje zbog njihove pretpostavljene uloge u regulisanju životnog veka u eksperimentalnim modelima; međutim, oni su danas općenito prepoznati kao pokretači zdravog starenja.

SIRT reguliraju ključne procese u staničnoj homeostazi, uključujući metabolizam, funkciju mitohondrija, oksidativni stres, popravak DNK, apoptozu, starenje i upalu.

SIRT igraju važnu ulogu u razvoju i fiziologiji bubrega zbog svojih širokih citoprotektivnih efekata na visoko specijalizovane i diferencirane tipove bubrežnih ćelija, uključujući podocite i tubularne ćelije.

Promjene SIRT-a su identificirane kao pokretač različitih bolesti bubrega kod ljudi i eksperimentalnih modela, uključujući akutnu ozljedu bubrega, kroničnu bolest bubrega i dijabetesnu bolest bubrega.

Identifikacija sirtuin-aktivnih jedinjenja je glavni cilj u ovoj oblasti; pokazalo se da neki spojevi koji aktiviraju sirtuin povećavaju aktivnost SIRT-a i daju zaštitu bubrega u eksperimentalnim modelima, ali malo njih je ušlo u klinička ispitivanja.

Da bi se ostvario potencijal ovih intervencija u liječenju i prevenciji bolesti bubrega i povećanju ljudskog zdravlja, potrebna su nova jedinjenja koja ciljaju SIRT s poboljšanom potencijom i biodostupnošću.

uvod

Sirtuini (SIRT) su klasa evolucijski očuvanih histon deacetilaza (HDAC) za čiju aktivnost je potreban nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+). Od njihovog prvog otkrića prije 30 godina, proteini ove porodice bili su u fokusu opsežnog istraživanja, prvenstveno zbog njihove navodne uloge u regulaciji životnog vijeka kod modelnih organizama, uključujući Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans i Melanogaster fly. Dodatno, najmanje jedan SIRT, SIRT6, povezan je sa životnim vijekom kod mužjaka miševa. Međutim, početni entuzijazam za SIRT kao dugovječne proteine ​​je splasnuo jer su kasnija istraživanja dovela u pitanje ideju da SIRT utječu na životni vijek nematoda i insekata.

Kako se debata o ulozi SIRT-a u dugovječnosti razvija, brojne studije su pokazale da su SIRT-ovi ključni posrednici u balansiranju prekomjernih stresora u metabolički aktivnim organima, uključujući bubrege. Ovi nalazi dovode do koncepta da su SIRT važni pokretači zdravog starenja, a ne regulatori dugovječnosti. Na primjer, prekomjerna ekspresija Sirt1 specifičnog za mozak kod miševa značajno odgađa starenje. Nasuprot tome, brisanje Sirt3 ili Sirt6 uzrokuje prerano oštećenje organa povezanog sa starenjem kod miševa.

Ovaj članak razmatra ulogu SIRT-a u regulaciji razvoja bubrega i fizioloških procesa kao što su homeostaza stanične energije, antioksidativna aktivnost i popravak DNK. Također raspravljamo o molekularnim mehanizmima koji su u osnovi važne uloge SIRT-a u patogenezi akutnih i kroničnih bolesti bubrega, fokusirajući se na najčešće proučavane SIRT-ove, SIRT1, SIRT3 i SIRT6. Konačno, ističemo potencijal SIRT-a kao terapijskih ciljeva za antagonizaciju bubrežne bolesti kod ljudi i starenja bubrega i potrebu za identifikacijom novih strategija za stimulaciju ovih proteina.

sirtuini sisara

Svi SIRT-ovi sadrže katalitičko jezgro od približno 270 ostataka i N- i C-terminalnih fragmenata koji se razlikuju po dužini i sekvenci. SIRT kod sisara djeluju u različitim ćelijskim odjeljcima, gdje pokazuju specifičnost za širok raspon acil proteinskih supstrata.

Svi SIRT osim SIRT4 pokazuju aktivnost deacetilaze kroz dva uzastopna koraka; NAD+ se u početku cijepa na nikotinamid (NAM) i ADP-ribozu, a zatim služi kao akceptor za lizin acetil grupu ciljnog proteina. Stvara O-acetil-ADP-ribozu (2′-O-malonil-ADP-riboza, 2′-OAADPr). SIRT5 ima dodatnu aktivnost acilaze i prenosi malonil ili sukcinil grupu u lizinu ciljnog proteina na ADP ribozu, respektivno stvarajući 2′-O-malonil-ADP ribozu (2′-O-malonil-ADP-riboza, 2′-OMADP ) i 2′-O-sukcinil-ADP-riboza (2′-O-sukcinil-ADP-riboza, 2′-OSADP). SIRT4 ima aktivnost ADP-riboziltransferaze i promovira prijenos ADP-riboze sa NAD+ na lizin ciljnog proteina kako bi se stvorio NAM. Metaboličko stanje ćelije određuje nivoe NAD+ i aktivnost enzima SIRT.

nuklearni sirtuini

Tri SIRT1, SIRT6 i SIRT7 su lokalizovane u jezgru. Najčešće proučavani nuklearni SIRT je SIRT1, koji deacetilira histone na H4 lizin 16 (H4K16) i H3 lizin 9 (H3K9), čime reguliše transkripciju gena. Prijavljena je i citoplazmatska lokalizacija SIRT1. Citoplazmatski SIRT1 je povezan sa deacetilacijom nehistonskih proteina, uključujući transkripcione faktore koji se vezuju za DNK i njihove koregulatorne molekule, dodatno proširujući biološku ulogu ovog proteina.

SIRT6 direktno deacetilira histone H3K9 i H3K56 i igra važnu ulogu u održavanju stabilnosti genoma i funkcije telomera. Ciljevi SIRT7 ostaju uglavnom neotkriveni. SIRT7 je uglavnom lokalizovan u nukleolu, povezan sa mehanizmom RNA polimeraze I, i potreban je za transkripciju ribosomske DNK. Identificiran je i citoplazmatski skup SIRT7 koji može igrati ulogu u replikativnom starenju.

Citoplazmatski sirtuini

Citosolni SIRT2 stupa u interakciju s mikrotubulama i deacetilira lizin 40 od ​​-mikrotubula. U većini somatskih ćelija, acetilirani tubulin je potreban za mitozu i lokalizira se na organele uključene u različite faze ćelijskog ciklusa. Sposobnost SIRT2 da ograniči acetilaciju tubulina igra ulogu u regulaciji mitoze. Konkretno, SIRT2 se pojačano regulira u G2/M fazi i inhibira u M fazi kako bi promovirao mitotički izlaz u ćelijskom ciklusu. Neuspjeh inhibicije SIRT2 produžava M fazu.

mitohondrijske sirtuine

SIRT3 je opisan kao glavni regulator globalne deacetilacije mitohondrijalnog proteina, na osnovu početnih nalaza da su miševi s nedostatkom SIRT3-imali veće nivoe acetilacije mitohondrijalnog proteina, dok su miševi s nedostatkom mitohondrijalnog proteina imali veći nivo acetilacije mitohondrijalnih proteina imali niže nivoe acetilacije mitohondrijalnog proteina. SIRT3 se takođe nalazi u jezgru, gde cilja na histone H3 i H4. Tokom odgovora na stres, nuklearni SIRT3 se može translocirati u mitohondrije, što sugerira da bi mogao biti ključni regulator odbrambenih mehanizama protiv oštećenja ćelija.

Unutar mitohondrija, SIRT4 je prvenstveno ADP-ribosilaza i, za razliku od drugih SIRT-a, inaktiviran je pod uslovima ograničenja kalorija. SIRT5 je prvobitno identificiran kao mitohondrijska deacetilaza, ali prisustvo ostataka arginina (Arg105) i tirozina (Tyr102) u njegovom aktivnom mjestu daje dodatne aktivnosti deklonaze ​​i sukcinata.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregabolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, poznata i kao bubrežna bolest, je stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu kako treba. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, otkriveno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.