Seksualni dimorfizam kortikosteroidne signalizacije tokom razvoja bubrega

sažetak:Seksualni dimorfizam uključuje razlike između bioloških polova koje prevazilaze seksualne karakteristike. Kod sisara su dokazane razlike između spolova u pogledu različitih bioloških procesa, uključujući krvni pritisak i predispoziciju za razvoj hipertenzije u ranoj odrasloj dobi, što se može oslanjati na rane događaje tokom razvoja i u neonatalnom periodu. Nedavne studije ukazuju na to da signalni putevi kortikosteroida (koji se sastoje od glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih signalnih puteva) imaju jasnu tkivno-specifičnu ekspresiju i regulaciju tokom ovog specifičnog vremenskog perioda na način ovisan o spolu, posebno ububreg. Ovaj pregled prikazuje dokaze o spolnoj različitoj ekspresiji i aktivaciji signalnih puteva bubrežnih kortikosteroida u fetusu sisara i novorođenčadi, od miša do čovjeka, što može favorizirati mineralokortikoidnu signalizaciju kod žena i glukokortikoidnu signalizaciju kod muškaraca. Utvrđivanje efekata takvih razlika može rasvijetliti kratkoročne i dugoročne patofiziološke posljedice, posebno za muškarce.

Ključne riječi:aldosteron; kortizol; mineralokortikoidni i glukokortikoidni receptori; novorođenčad;bubreg; razvoj;seksualnodimorfizam

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

Click to maca ginseng cistanche morski konjic za funkciju bubrega

1. Uvod

Kortikosteroidi (mineralni kortikosteroidi i glukokortikosteroidi) su ključni hormoni uključeni u funkciju mnogih tkiva za održavanje homeostaze. Njihova glavna dejstva se oslanjaju na njihovo vezivanje za mineralokortikoidne i glukokortikoidne receptore (MR i GR, respektivno). Nedavne studije su naglasile određeni vremenski prozor tokombubregrazvoj, koji je dobro očuvan između sisara, gdje signalni putevi kortikosteroida imaju specifičan obrazac ekspresije i regulacije, u odnosu na adaptaciju fetusa i novorođenčeta, prelazeći iz vode u zračnu sredinu. Ovaj pregled će prvo predstaviti kratak opis mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih signalnih puteva (od biosinteze aldosterona i kortizola do mehanizama regulacije i djelovanja MR i GR) tokombubregrazvoj. Poseban naglasak bit će stavljen na nedavne studije koje naglašavaju spolno dimorfnu ekspresiju, koja može imati patofiziološki utjecaj, posebno kod muškaraca/dječaka, koji imaju povećane poteškoće pri adaptaciji tokom neonatalnog perioda i imaju veći rizik od razvoja rane hipertenzije kasnije u životu.

2. Mineralokortikoidni signalni put

2.1. Regulacija sinteze aldosterona

Aldosteron, steroidni hormon koji luči Zona Glomerulosa (ZG), vanjski sloj korteksa nadbubrežne žlijezde, vitalan je za održavanje homeostaze tjelesne tekućine i elektrolita, kroz zadržavanje natrijuma i na taj način kontrolira krvni tlak [1]. Kako ZG nadbubrežne žlijezde nema kapacitet da skladišti aldosteron nakon što je proizveden, regulacija njegove sekrecije je neraskidivo povezana s transkripcijskom aktivacijom, kao i post-transkripcijskim modifikacijama steroidogenih enzima. Akutna proizvodnja aldosterona je kontrolirana ranim regulatornim korakom preuzimanja kolesterola i konverzije u pregnenolon koji je posredovan povećanom ekspresijom i fosforilacijom steroidogenog akutnog regulatornog proteina, StAR (kodiranog genom STAR). Kasni regulatorni korak koji kontroliše ekspresiju enzima biosinteze, posebno CYP11B2 (aldosteron sintaza, kodiran genom CYP11B2), reguliše hroničnu proizvodnju aldosterona [2]. Biosinteza aldosterona u ZG je fiziološki regulisana angiotenzinom II (Ang II), kalijumom (K plus), iu manjoj meri AdrenoCorticoTropic Hormonom (ACTH). Ostala bioaktivna jedinjenja (serotonin, leptin, endotelin, dušikov oksid, kateholamini, atrijalni natriuretski peptid, neuropeptidna supstanca P) oslobađaju adipociti, mastociti, hromafinske ćelije ili nervni završeci koji se nalaze blizu ZG ćelija, takođe su pokazali da stimulišu lučenje aldosterona [ 3,4]. Stimulacija renin-angiotenzinskog sistema (RAS) se pokreće povećanom simpatičkom aktivnošću, smanjenim perfuzijskim pritiskom u aferentnim arteriolama bubrega ili smanjenim sadržajem natrijuma u macula densa distalnih tubula bubrega, što dovodi do oslobađanja renina iz jukstaglomerularnih stanica. . Nakon toga, renin pretvara cirkulirajući angiotenzinogen koji proizvodi jetra u angiotenzin I (Ang I), koji se potom cijepa enzimom za pretvaranje angiotenzina (ACE) kako bi se formirao oktapeptid Ang II. Vezivanje Ang II za njegov AT1 receptor (AT1R) pokreće oslobađanje kalcijuma iz intracelularnih zaliha, što je glavna determinanta lučenja aldosterona [3]. Mala povećanja ekstracelularnog K plus depolarizuju ćeliju glomeruloze, takođe povećavajući priliv kalcijuma kroz naponsko-zavisne kalcijumske kanale koji stimulišu transkripciju CYP11B2 i StAR [5]. Konačno, sam ACTH stimulira lučenje aldosterona akutno i prolazno, ali u manjoj mjeri nego Ang II i K plus. Vezivanje ACTH za njegov melanokortin receptor 2 (MC2R) stimuliše ekspresiju StAR kroz aktivaciju adenilat ciklaze [6]. Tokom razvoja, fetalna proizvodnja aldosterona se javlja u definitivnoj zoni, koja je pandan ZG korteksa nadbubrežne žlijezde odrasle osobe. Dok ekspresija StAR i drugih važnih enzima postepeno raste tokom trudnoće [7], ekspresija CYP11B2 se pojavljuje tek oko 24 gestacijske sedmice (GW) [8]; zatim se povećava kako bi pri rođenju dostigao slične nivoe nego u odraslih nadbubrežnih žlijezda [9]. Koncentracije aldosterona u plazmi koje se mogu detektovati kod prevremeno rođene dece već od 25 GW [10], ali proizvodnja aldosterona ostaje niska do 30 GW [9]. Nakon toga koncentracija aldosterona raste do termina [10], u odnosu na fetalnu neosintezu [11]. Nije dokazan seksualni dimorfizam u pogledu nivoa aldosterona u plazmi u fetusu ili pri rođenju [12].

2.2. Mineralokortikoidni receptor (MR)

2.2.1. Gen, transkripti i varijante proteina

MR pripada superfamiliji nuklearnih receptora koji posreduje u zadržavanju natrijuma aldosterona u distalnom nefronu [13]. Ovaj transkripcijski faktor kodira gen NR3C2, koji se nalazi kod ljudi na lokusu 4q31.1–4q31.2 [14,15] i kodira protein od 984 aminokiseline (≈107 kDa) [16], organiziran u četiri različita strukturni domeni: N-terminalni domen (NTD), domen za vezivanje DNK (DBD), zglobni region i domen koji se vezuje za ligand (LBD). Pokazalo se da su MR funkcije modulirane varijantama spajanja, bez eksona 6 ili oba eksona 5 i 6 [17,18]. Dvije glavne varijante ljudskog MR-a, nazvane MRA i MRB, generiraju se alternativnim inicijacijskim mjestima translacije iz metionina 1 i 15, respektivno. Ove MR varijante pokazuju različite transaktivacijske kapacitete in vitro [19].

2.2.2. Mehanizmi regulacije MR ekspresije i aktivnosti

Dva alternativna promotora pokreću ekspresiju gena NR3C2 [20], proksimalni P1 promotor, koji je transkripcijski aktivan u svim ciljnim tkivima MR, i distalni P2 promotor, koji je slabiji i transkripcijski aktivan u centralnom nervnom sistemu tokom specifičnih razvojnih faza ili fiziološke situacije [21]. Od posebnog interesa, ekspresija ovog nuklearnog receptora, koji transkripcijski regulira ravnotežu vode i natrijuma, također se kontrolira na post-transkripcijskom nivou osmotskim tonom, posebno u distalnim dijelovima nefrona, gdje prevladavaju velike varijacije ekstracelularnog toničnosti [22 ]. Zaista, nivoi MR transkripta se smanjuju pod hipertonicom nakon regrutacije RNA Binding Proteina (RBP) Tis11b (tetradekanoil forbol acetatom inducibilne sekvence 11b), koja fizički stupa u interakciju sa 30 -neprevedenim regionom (30 -UTR) MR transkripta , čime se modulira njegov promet mRNA kao odgovor na osmotski stres [23]. Naprotiv, nivoi MR transkripta se povećavaju pod hipotoničnošću zahvaljujući regrutovanju humanog antigena R (HuR), drugog RBP-a, koji stupa u interakciju sa MR 30 -UTR u citoplazmi bubrežnih ćelija kako bi se stabilizirao i povećao nivo MR, čime se modulira MR signalizacija [24]. Nagomilani dokazi sada naglašavaju ključnu ulogu mikroRNA (miRNA), dodatne klase post-transkripcijskih regulatora, u kontroli ekspresije MR u bubrezima [25,26]. Osim ovih regulatornih mehanizama, MR aktivnost i signalizacija su također modulirani posttranslacijskim modifikacijama kao što su ubikvitilacija, SUMOilacija, fosforilacija i acetilacija [13,27].

3. Glukokortikoidni signalni put

3.1. Glukokortikoidni hormoni i osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda

Glukokortikoidni hormoni (kortizol i kortikosteron kod glodara) su efektorski hormoni ose hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda (HPA) neuroendokrinog sistema i proizvodi ih nadbubrežna zona fasciculata (ZF). Kao i kod svih steroidnih hormona, sinteza kortizola počinje od holesterola i kritično zavisi od StAR proteina, koji olakšava brzi efluks holesterola u mitohondrije. Zatim, mitohondrijski enzim, citokrom P450scc, koji je kodiran genom CYP11A1, cijepa bočni lanac holesterola u pregnenolon. Pregnenolon pasivno difundira u endoplazmatski retikulum i pretvara se u progesteron pomoću 2–3 -hidroksisteroid dehidrogenaze/∆5-∆4 izomeraze (3 HSD2), koja je kodirana genom HSD3B2. Specifična ekspresija P450c17 (kodiranog genom CYP17A1) katalizira 17 -hidroksilaciju progesterona u 17OH progesteron (17OHP). Nakon toga, 17OHP se sukcesivno pretvara u 11-deoksikortizol, a zatim u kortizol pomoću mikrozomalnog P450c21 i mitohondrijalnog P450c11 (kodiranog genom CYP11B1), respektivno. Kod glodara, ZF nedostaje P450c17 i progesteron je 21- i 11 -hidroksiliran da bi se dobio kortikosteron, umjesto kortizola, kao dominantni glukokortikoid kod ovih vrsta [2]. Sinteza glukokortikoida je različito regulirana u pre- i postnatalnim nadbubrežnim žlijezdama. Kod odraslih, proizvodnja glukokortikoida je kritično kontrolirana aktivnošću HPA ose. Različiti stimulansi kao što su stres, bolest ili cirkadijalni ritam aktiviraju oslobađanje hormona koji oslobađa kortikotropin (CRH) iz hipotalamusa, koji stimulira prednju hipofizu, oslobađajući ACTH. ACTH djeluje na MC2R u ZF nadbubrežne žlijezde kako bi inducirao sintezu kortikosteroida iz kolesterola. Zauzvrat, cirkulirajući glukokortikoidi vrše regulatorni efekat povratne sprege na hipotalamus i na hipofizu kako bi inhibirali oslobađanje CRH i ACTH, respektivno [2]. Fetalne nadbubrežne žlijezde su sposobne za steroidogenezu ubrzo nakon formiranja oko 7. GW. Istovremeno, hipofiza počinje proizvoditi ACTH. Lučenje kortizola se povećava do maksimuma na 8-9 GW; zatim se smanjuje do 14 GW. Ovo ciklično lučenje glukokortikoida od strane fetalnih nadbubrežnih žlijezda nije pod kontrolom ACTH, kao kod odraslih [28]. Zaista, nivoi ACTH ostaju konstantni tokom ovog perioda i stimulišu nadbubrežne žlezde da proizvode androgene. Ekspresija 3 HSD2 koja dostiže maksimum od 9 GW nakon toga se smanjuje tokom većeg dijela drugog trimestra, što dovodi do smanjenja sinteze glukokortikoida. Na 24 GW, ekspresija 3 HSD2 i lučenje glukokortikoida se nastavljaju. Kortizol raste u sedmicama prije rođenja i igra ključnu ulogu u diferencijaciji i funkcionalnom razvoju nekoliko organa kao što su pluća [29]. Pretpostavlja se da je seksualni dimorfizam aktivnosti HPA ose prisutan u ranom djetinjstvu. U meta-analizi je sugerisano da je aktivnost bazalne HPA ose veća kod dečaka pre 8 godina starosti, kao što je procenjeno nivoima kortizola u pljuvački [30]. Nakon 8 godina, činilo se da se ovaj trend preokrenuo, sugerirajući spolno specifičnu evoluciju metabolizma kortizola oko puberteta [31] i mogući učinak programiranja u ranom životu [32]. Međutim, nije uočena razlika pri rođenju između djevojčica i dječaka u pogledu bazalnog nivoa kortizola u plazmi [33]. Metabolizam kortizola se oslanja na aktivnost reduktaza A-prstena jetre (5- i 5- -reduktaze) i izoenzima 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaze (11 HSD). Enzim 11 HSD1 se uglavnom eksprimira u jetri i masnom tkivu i regeneriše kortizol iz njegovog neaktivnog jedinjenja kortizona. Enzim 11 HSD2 katalizira obrnutu reakciju u bubrežnim epitelnim stanicama (vidjeti dio 4.2). U odrasloj dobi, žene imaju nižu stopu izlučivanja metabolita kortizola u urinu u odnosu na muškarce, što se pripisuje manjem smanjenju A-prstena [34]. Ova spolna razlika u metabolizmu kortizola počinje oko puberteta, u dobi od 10-11 godina [31,35], i održava se kod starijih subjekata što sugerira regulatorne mehanizme djelomično nezavisne od gonadnih steroida [36].

3.2. Glukokortikoidni receptor

3.2.1. Gen, transkripti i varijante proteina

GR je jedan od osnivača superfamilije nuklearnih receptora. Ovaj faktor transkripcije, sličan MR, sadrži 4 glavna domena, NTD, DBD, LBD i šarku (HR) između DBD i LBD [37]. Kodira ga gen NR3C1 koji se nalazi na hromozomu 5 (5q31) kod ljudi. NR3C1 gen sadrži najmanje 10 egzona [38]. Alternativno spajanje egzona 9 proizvodi dvije glavne varijante proteina, GR, koji je aktivna varijanta zavisna od liganda, i GR, koja je varijanta nezavisna od liganda koja ima dominantno-negativni efekat [39]. GR je protein dužine 777 aminokiselina [40]. GR protein sadrži mjesta za posttranslacijske modifikacije, kao što su SUMOilacija ili fosforilacija, koje utječu na njegove transaktivacijske kapacitete. 3.2.2. Mehanizmi regulacije ekspresije GR i aktivnosti GR je prisutan u gotovo svim ćelijama, ali je osetljivost na glukokortikoide zavisna od tkiva i delimično posredovana regulacijom ekspresije GR. Ova regulacija je posredovana na nivou transkripcije pomoću dva glavna mehanizma: alternativno spajanje 1. egzona i varijabilnost u dužini N-terminalnog domena. Prvi i neprevedeni egzon sadrži devet donorskih mjesta za spajanje dobro očuvanih između vrsta, što odgovara mjestima primaoca spoja na egzonu 2 [41] svako pod kontrolom specifičnog promotora. Ova varijabilnost rezultira alternativnim izoformama mRNA, koje se razlikuju u svojim 50 -UTR regijama. Ekspresija tih izoforma mRNA je specifična za tkivo. Drugi egzon sadrži osam različitih početnih kodona, koji kodiraju za osam varijanti GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 i GR-D3) . Ove varijante imaju jednak afinitet za ligand, ali se razlikuju u transaktivacijskim kapacitetima i ciljnim genima, sa samo<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Zaista, koncentracije kortizola u plazmi su i do 100 do 1000 puta veće od koncentracije aldosterona kod sisara. Međutim, nedozvoljeno zauzimanje MR glukokortikoidnih hormona ograničeno je u glavnim bubrežnim i drugim epitelnim ćelijama djelovanjem 11 HSD2 [48–50]. Ovaj enzim oksidira funkciju alkohola koju prenosi ugljik 11 glukokortikoidnih hormona u ketonsku funkciju, stvarajući tako 11 dehidrogeniranih derivata (kortizon kod ljudi i 11-dehidrokortikosteron kod glodara) koji imaju mali ili nikakav afinitet za MR, ili čak za GR [48]. Dakle, 11 HSD2 omogućava aldosteronu da djeluje selektivno na MR u epitelnim stanicama kako bi specifično ispoljio svoje biološke efekte na reapsorpciju natrijuma (Slika 1). Osim toga, MR također može razlikovati aldosteron i kortizol jer su stope disocijacije mnogo brže za glukokortikoide nego za aldosteron. Javljaju se različite interakcije između NTD i LBD jer aldosteron-MR kompleks usvaja strukturnu konformaciju nekako drugačiju od one kompleksa glukokortikoid-MR [51]. Konačno, pokazano je da priroda liganda također može modificirati cikličnost interakcije između kompleksa ligand-receptor sa elementima koji reaguju na DNK [52].

4.3. Obavezivanje promotera i zapošljavanje koregulatora

Jednom u jezgru, aldosteron-MR kompleks se veže uglavnom kao homodimeri za mineralokortikoidne elemente odgovora (MRE) koji se nalaze u regulatornim regijama ciljnih gena MR [53]. Zatim, MR stupa u interakciju, na ciklički, sekvencijalni i/ili kombinatorni način [52], s transkripcijskim koregulatorima [54] i nekim bazalnim transkripcijskim faktorima ili komponentama mašinerije kako bi poboljšao transkripcijsku aktivaciju i olakšao remodeliranje hromatina koje uključuje acetilaciju/metilaciju histona. [53]. Zanimljivo je da su Le Billan i saradnici koristili HK GFP-MR ćelije, humanu renalnu ćelijsku liniju koja je lišena 11 HSD2 da dešifruju odgovarajući doprinos MR/GR i aldosterona/kortizola u signalizaciji bubrežnih kortikosteroida. Ovi autori su pružili dokaze da MR i GR dinamički i ciklički interaguju na istom ciljnom promotoru na genu Period circadian protein 1 (PER1), u specifičnom i jasnom transkripcionom potpisu, vezivanjem kao homo- ili heterodimeri [52]. U jezgru, GR takođe može da veže specifične sekvence koje se nazivaju Glukokortikoidni elementi odgovora (GRE). U svakom tipu ćelije, GR vezuje različite GRE. Vezivanje za GRE aktivira regrutaciju kompleksa i koregulatora koji remodeliraju hromatin, kao što je koaktivator steroidnih receptora-1 (SRC-1), koji omogućava formiranje kompleksa za inicijaciju transkripcije. Prijavljeni su i negativni GRE (nGRE), koji su odgovorni za trans-represiju ciljnih gena. Vezivanje za nGRE sprečava dimerizaciju i omogućava regrutovanje corepressora, kao što su NCoR ili SMRT [55]. GR takođe može posredovati u trans-represiji ciljnih gena povezivanjem kao što je opisano za MR [53] putem interakcija sa drugim transkripcionim faktorima kao što su NF-κB ili AP-1 bez direktnog vezivanja za DNK [56].

4.4. MR i GR ciljni geni

U nefronu osetljivom na aldosteron, MR učestvuje u kontroli ravnoteže soli stimulišući ekspresiju jonskih transportera kao što su epitelni Na plus kanal (ENaC) [57] i Na plus, K plus -ATPazna pumpa [58]. Ovi transporteri omogućavaju transepitelnu reapsorpciju natrijuma iz lumena u intersticij. Aldosteron također stimulira, putem MR aktivacije, ranu ekspresiju seruma i glukokortikoidno regulirane kinaze 1 (SGK1) [59], koja fosforilira ubikvitin ligazu Nedd4-2, koja zauzvrat kontrolira preuzimanje ENaC iz apikalne membrane . Drugi ciljni geni su također identificirani u bubrezima, uključujući serin/treonin kinazu bez lizin K kinaze (KS-WNK1) [60], N-myc Down-regulirani gen 2 (NDRG2) [61], glukokortikoid- Inducirani protein Leucine Zipper (GILZ) [62], koji također igra ključnu ulogu tokom rane faze aldosteronskih odgovora [13] (Slika 1). Nedavno je pokazano da aldosteron reguliše ritmičnost bubrežne reapsorpcije natrijuma stimulišući ranu ekspresiju PER1 gena [63]. Takođe je objavljeno da se MR može indirektno vezati za motive prepoznavanja za druge faktore transkripcije (FOX, EGR1, AP1, PAX5) putem mehanizama vezivanja, kao što je objavljeno za GR, čime se omogućava modulacija ekspresije ciljnog gena [53]. U odraslim bubrezima, pošto je ekspresija 11 HSD2 visoka, ne očekuje se veći efekat GR signalizacije u bazalnim uslovima [64].

Važno je da je naša grupa nedavno identifikovala specifičan vremenski prozor tokom razvoja bubrega, tokom kojeg je ova MR signalizacija neefikasna zbog smanjene regulacije MR ekspresije [65]. Stoga, s obzirom na to da bubrežni 11 HSD2 nije eksprimiran tokom ovog specifičnog perinatalnog perioda, GR signalizacija bi trebala biti funkcionalna u glavnim stanicama bubrega, s nivoima kortizola u plazmi koji se mogu detektirati u fiziološkim količinama kod novorođenčadi sličnim razinama odraslih [66]. U ovom kontekstu, GR će vjerovatno aktivirati specifične renalne ciljne gene kao i zajedničke ciljne gene sa onima iz MR, uključujući SGK1 ili GILZ. GR i MR-specifični ciljni geni u glavnim stanicama bubrega sažeti su u tabeli 1.

Slika 1. Mineralokortikoidna i glukokortikoidna signalizacija u glavnim stanicama bubrega. Kortikosteroidni hormoni ulaze pasivnom difuzijom i vezuju svoje receptore: aldosteron za MR i kortizol/kortikosteron za GR. U nedostatku liganada, kortikosteroidni receptori su povezani sa proteinima šaperona. Nakon toga, vezivanje bilo kojeg liganda inducira disocijaciju ovih proteina šaperona i konformacijske promjene MR i GR. U jezgru, aldosteron/MR kompleks se veže uglavnom kao homodimeri za mineralokortikoidne elemente odgovora (MRE). Zatim, MR interagira, na ciklički, sekvencijalni i/ili kombinatorni način, s transkripcijskim koregulatorima i nekim bazalnim transkripcijskim faktorima ili komponentama mašinerije kako bi poboljšao transkripciju ciljnih gena, uključujući epitelni Na plus kanal (ENaC), Na plus , K plus -ATPase pumpa. Aldosteron takođe stimuliše ranu ekspresiju serumske i glukokortikoidno regulisane kinaze 1 (SGK1), serin/treonin kinaze bez lizin K kinaze (KS-WNK1), N-myc Down-regulisanog gena 2 (NDRG2) i glukokortikoida -Indukovani leucin Zipper protein (GILZ). Nedavno se pokazalo da aldosteron stimuliše ranu ekspresiju gena PER1, koji pripada porodici gena cirkadijanskog sata. Također je objavljeno da se MR može indirektno vezati za motive prepoznavanja za druge faktore transkripcije (FOX, EGR1, AP1, PAX5) putem mehanizama povezivanja. U glavnim bubrežnim ćelijama, 11 HSD2 pretvara glukortikoidne hormone u kortizon ili 11-dehidrokortikosteron koji imaju mali ili nikakav afinitet za MR, ili čak za GR. Dakle, 11 HSD2 omogućava aldosteronu da djeluje selektivno na MR kako bi specifično ispoljio svoje biološke efekte na reapsorpciju natrijuma. Osim toga, GR nije ili je slabo aktiviran.MR: Mineralokortikoidni receptor; GR: Glukokortikoidni receptor; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: glukokortikoidno-inducirani leucinski patentni zatvarač; ENaC: epitelni Na plus kanal; Sgk 1: Serum i glukokortikoidno regulirana kinaza 1; KS-WNK1: Bez lizin K kinaze; NDRG2: N-mycDown-regulisani gen 2; PER 1: period gena sata 1; TM: Transkripciona mašina.

5. Seksualni dimorfizam kortikosteroidne signalizacije osim bubrega

Nekoliko studija je pružilo dokaze za spolno različito izražavanje i aktivaciju MR i GR. Na primjer, pokazalo se da ponovljeno prenatalno liječenje glukokortikoidima programira funkciju HPA na spolno specifičan način, a ove promjene su povezane s modifikacijom MR i GR ekspresije u mozgu i hipofizi odraslih [68]. Tokom razvoja, isti autori su uočili smanjenje GR mRNA u paraventrikularnom jezgru, smanjenje MR mRNA i MR proteina u hipokampusu i povećanje GR mRNA i GR proteina u hipokampusu. Kod zamoraca, glukokortikoidi koji su davani majci smanjili su koncentraciju ACTH i kortizola u plazmi fetusa i značajno uticali na ekspresiju MR proteina hipokampusa, a ovaj efekat je bio najveći kod mužjaka. Polne razlike u obrascima ekspresije GR i MR tokom razvoja mogu ukazivati ​​na različite prozore ranjivosti na prenatalno izlaganje glukokortikoidima u fetalnom životu [69]. Takođe se pokazalo da ovi kortikosteroidni receptori igraju ključnu ulogu u modulaciji odgovora na stres u mozgu štakora. Zaista, prijavljen je doprinos spola i ćelijskog okruženja određenih područja mozga ekspresiji MR i GR nakon stresa sputavanja [70]. Nadalje, ista grupa je primijetila da ženke pacova imaju poseban mehanizam regulacije GR/MR omjera u hipokampusu nakon kroničnog stresa, dok je hipotalamus ženki bio skloniji od mužjaka promjeni ekspresije kortikosteroidnih receptora kao odgovor na stres obuzdavanja. Nekoliko drugih studija je takođe prijavilo rodne razlike u MR ekspresiji i aktivaciji u srcu [71–73]. Slično, pokazalo se da glukokortikoidi ispoljavaju svoje djelovanje, posebno protuupalno djelovanje, na spolno dimorfan način [74,75]. Osim toga, estrogeni mogu antagonizirati GR-indukciju GILZ gena [76]. Ostaje da se istraži da li bi regulatorni mehanizmi uključeni u ekspresiju MR i GR ili ekspresiju njihovih koregulatora mogli doprinijeti nastanku seksualnog dimorfizma. Konačno, koliko nam je poznato, samo jedna studija je prijavila seksualni dimorfizam ekspresije kortikosteroidnih receptora u bubrezima [77].

6. Rodne razlike u razvoju bubrega i organogenezi

Organogeneza bubrega je složen proces koji uključuje tri uzastopne strukture, od kojih će samo posljednja, metanefros, dati konačni bubreg [78]. Metanefros se razvija iz kaudalnih nefrotoma počevši od 5. GW, a njegovo sazrijevanje se nastavlja do kraja prve godine postnatalnog života kod ljudi [65], uz paralelno sazrijevanje nefrona i različitih dijelova sabirnih kanala [79 ]. Ontogenija bubrega počinje interakcijom između mezenhimalnih ćelija metanefrosa, koje će dati buduće nefrogene strukture, i ureteralnog pupoljka, epitelne strukture razvijene iz Wolfovog kanala, iz koje će se bubrežni sabirni sistem razvijati uzastopnim dihotomijama, prema klasična morfogeneza grananja [80]. Svaka grana iz pupoljka mokraćovoda pokrivena je metanefričnim ćelijama, koje su progenitorne matične ćelije koje su sposobne da se diferenciraju u sve tipove ćelija koje čine glomerule i nefrone [81]. Ovi mehanizmi diferencijacije su mogući zahvaljujući dijalogu između dvije strukture i sukcesivnom izražavanju različitih signalnih puteva [82,83], od kojih su neki epigenetski regulirani [84] i stoga potencijalno pod utjecajem štetnih događaja koji se javljaju tokom trudnoće. Konkretno, Ang II, djelujući na AT1R, posreduje u rastu i proliferaciji bubrežnih tubula i morfogenezi grananja [85]. Nasuprot tome, AT2 receptor (AT2R) u fetalnom bubregu ima antiproliferativno djelovanje u adrenomedularnim intersticijskim stanicama i djeluje da posreduje apoptozu [86]. Svi ovi procesi su od presudnog značaja za određivanje konačnog broja nefrona po bubregu, što je u direktnoj korelaciji sa bubrežnom funkcijom u odrasloj dobi. Nefrogeneza je u suštini antenatalna [87], između 5. i 36. GW, ali posebno između 17. i 32. GW, što rezultira ukupnim brojem nefrona kod ljudi između 300,000 i 1,1 milion [88]. Iz studija provedenih na obdukcijama ili donorskim bubrezima, poznato je da postoji polni dimorfizam u bubrežnim mjerenjima u odrasloj dobi, kako u apsolutnim vrijednostima tako iu relativnim vrijednostima u odnosu na površinu tijela, sa značajno višim vrijednostima kod muškaraca [89,90 ]. To implicira da bi broj ukupnih nefrona mogao biti veći kod muškaraca nego kod ženki, iako to nije formalno dokazano kod ljudske vrste. Zanimljivo je da se ovaj seksualni dimorfizam javlja rano tokom nefrogeneze, budući da su razlike u volumenu bubrega pronađene u ultrazvučnim mjerenjima kod fetusa tokom trećeg trimestra trudnoće, kao i kod novorođenčadi do 4 godine [91–93]. S druge strane, nije pronađen seksualni dimorfizam u pogledu broja nefrona u neonatalnom periodu [94], ali ovi podaci su jedva proučavani, na vrlo malim kohortama. Ontogeneza bubrega kod miša je relativno slična onoj kod ljudske vrste, sa sukcesijom tri strukture, pronefrosa od 8. dana gestacije (E8), mezonefrosa iz E9 i metanefrosa iz E11. Glavna razlika je u tome što se kod mišjih vrsta nefrogeneza nastavlja postnatalno do kraja prve sedmice života. Štaviše, polni dimorfizam bubrežnog volumena ne postoji u neonatalnom periodu kod miševa [95], što je vjerovatno povezano sa ovim kašnjenjem u sticanju novih nefrona. Međutim, pojavljuje se značajno, istovremeno sa histološkim strukturnim promjenama, počevši od 50. dana života, odnosno nakon početka puberteta kod miševa [95]. Direktan efekat testosterona na bubrežni volumen je demonstriran na mišjim modelima mladih kastriranih mužjaka koji su sekundarno izloženi testosteronu ili vehiklu [96]. Trofički efekat testosterona na razvoj organa, uključujući bubrege, takođe je dokazan u kliničkim studijama na ljudima [97]. Dakle, seksualni dimorfizam u bubrežnoj organogenezi već u trećem tromjesečju u ljudske vrste može biti povezan sa lučenjem testosterona od strane muških fetusa u maternici [98]. Studije prenatalne izloženosti testosteronu su pokazale da je bubreg u razvoju osjetljiv na testosteron [99], ali njegova implikacija na razvoj bubrega u fiziološkim uvjetima u fetusa, kao i molekularnu interakciju između androgenog signalnog puta i drugih signalnih puteva uključenih u nefrogeneze, ostaje da se dalje demonstrira.

7. Posebnosti mineralokortikoidne i glukokortikoidne signalizacije tokom razvoja bubrega

Bubrezi su važni za tkivne mete signalnih puteva kortikosteroida i igraju ključnu ulogu u neonatalnom periodu. Ljudska novorođenčad ima poremećenu reapsorpciju natrijuma i vode tokom prvih mjeseci života, što je povezano s djelomičnom tubularnom rezistencijom na aldosteron [65] praćenom visokim nivoima aldosterona u plazmi tokom prvih mjeseci života sa progresivnom normalizacijom na vrijednosti kod odraslih [10]. Naša grupa je pokazala da je ova prolazna i parcijalna rezistencija na aldosteron kod zdrave novorođenčadi donošena povezana sa niskom tubularnom ekspresijom MR pri rođenju, dok je MR prolazno izražen u fetalnom bubregu između 14. i 24. GW [65]. Perinatalna regulacija bubrežne MR ekspresije nije specifična za bubrege, jer se također nalazi u drugim mineralokortikoidnim ciljnim tkivima kao što su srce i mozak u suprotnosti s plućima gdje se ekspresija MR održava pri rođenju [100]. Zanimljivo je da se ova vremenska i tkivno-specifična ekspresija mineralokortikoidne signalizacije nalazi i kod miševa i kod ljudi, pokazujući dobro očuvan mehanizam koji može imati ključnu ulogu u adaptaciji iz vodenog utero života na kopneni život [65]. Ova varijacija u ekspresiji MR nije povezana s visokim lučenjem aldosterona pri rođenju, budući da aldosteron sintaza, nokaut miševi imaju istu neonatalnu regulaciju renalne MR ekspresije [101]. Međutim, svi ostali akteri mineralokortikoidnog signalnog puta slijede isti dvofazni obrazac ekspresije, kao što je 11 HSD2 ili ENaC [65]. Zanimljivo je da niska regulacija 11 HSD2 u bubrezima nije pronađena u placenti, gdje je njegova ekspresija visoka tokom prenatalnog perioda kako bi se fetus zaštitio od prekomjerne impregnacije majčinim glukokortikoidima [66]. Iako je mineralokortikoidni signalni put smanjen tokom perinatalnog perioda, ekspresija GR se detektuje u bubrežnim tubularnim ćelijama, a nivoi kortizola u plazmi se mogu detektovati u fiziološkim količinama kod novorođenčadi [66]. S obzirom na to da 11 HSD2 nije detektovan, bubrežni glukokortikoidni put je aktiviran i ne može se regulisati, čime se podržava ideja o ravnoteži između mineralokortikoidnih i glukokortikoidnih signalnih puteva tokom ovog specifičnog perioda razvoja (Slika 2). Da rezimiramo, mineralokortikoidni i glukokortikoidni signalni putevi su strogo regulirani tijekom fetalnog života i pokazuju ciklične periode visoke i niske aktivacije, ovisno o razvojnoj fazi. Mineralokortikoidna signalizacija se prolazno smanjuje oko perinatalnog perioda, dok je lučenje glukokortikoida nisko između 14 i 24 GW i eksponencijalno raste prije rođenja. Čini se da je ciklička impregnacija mineralokortikoidima i glukokortikoidima dio procesa adaptacije na vanmaterični život.

8. Seksualni dimorfizam u ravnoteži između bubrežne mineralokortikoidne i glukokortikoidne signalizacije

Nekoliko nereproduktivnih bioloških procesa ima seksualnu dimorfnu regulaciju. Krvni tlak je jedan od najpoznatijih, s razlikom od približno 15 mmHg između sistoličkog krvnog tlaka kod muškaraca i žena prije menopauze [102]. Ovaj viši sistolni krvni pritisak kod mužjaka je očuvan kod svih sisara, što ukazuje na dobro očuvane regulatorne mehanizme [103]. Kod odraslih, direktan efekat testosterona na nivo krvnog pritiska je pokazano na višestrukim životinjskim modelima sa eksperimentima kastracije i zamene testosterona [104], dok ovariektomija nije imala efekta na krvni pritisak kod ženki pacova [105]. Poznato je da seksualni steroidi utiču na aktivnost RAS kod odraslih: testosteron pospešuje delovanje Ang II preko AT1R, dok estrogen smanjuje odnos AT1R/AT2R izazivajući drugačiju prijemčivost za Ang II [103]. Naša grupa je uočila spolnu i organsku specifičnu regulaciju ciljnih gena kortikosteroidnog signalnog puta kod odraslih miševa, zajedno sa većom ekspresijom renalnog 11 HSD2 kod ženki miševa, promovišući selektivnost aldosterona za njegov receptor [77]. Ova povećana aktivacija mineralokortikoidnog puta kod žena ne povećava krvni pritisak, ali bi mogla biti usmjerena na finiju regulaciju izlučivanja kalija distalnim tubulima, što je adaptivni mehanizam optimiziran za homeostazu majke i fetusa tokom trudnoće [106]. Od posebnog interesa, Zheng et al. objavili su da su efekti aldosterona na plazmu K plus pojačani kod žena u poređenju sa muškarcima. Ovi autori su pokazali da oba receptora estrogena (ER i ER) doprinose estrogenom indukovanom smanjenju K plus i AT1R vezivanja u plazmi kod ovarijektomiranih ženki pacova [107]. Podaci o fetusu i novorođenčadi u razvoju su manje opsežni. Iako nije prijavljena razlika u ekspresiji gena CYP11B1 i CYP11B2 ili koncentracijama steroida aldosterona i kortizola/kortikosterona između muškog i ženskog fetusa tokom razvoja ili pri rođenju, pokazana je spolno specifična MR i ekspresija 11 HSD2 [77]. Naša grupa je prijavila seksualni dimorfizam u bubrežnoj ekspresiji MR i njegovih ciljnih gena tokom perinatalnog perioda, sa vrhuncem ekspresije MR, GR i mRNA ciljnih gena na 17,5 dana gestacije kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Ovi podaci su u skladu s prethodnom studijom Codon et al., koja pokazuje veću aktivnost 11 HSD2 u ženskim fetalnim bubrezima nakon 15 dana gestacije [108]. Čini se da kod miševa neravnoteža između MR i GR signalnih puteva u bubrezima tokom prenatalnog perioda potiče mineralokortikoidnu signalizaciju kod ženki. Ovo bi moglo dati adaptivnu prednost za žene, posebno u plućima, omogućavajući resorpciju plućne tekućine pri rođenju povećanom ekspresijom ENaC [100]. Stoga bi se profil ekspresije pronađen kod muškaraca mogao protumačiti kao nepovoljan i u korelaciji sa većim morbiditetom kod dječaka pri rođenju, posebno u smislu respiratorne adaptacije [101]. Štoviše, ovo sugerira da se glukokortikoidni signalni put može prvenstveno aktivirati kod muškaraca, koji tada mogu biti skloni patološkom razvojnom programiranju nakon izlaganja stresu ili glukokortikoidima tokom gestacije.

9. Posljedice u patofiziologiji

S obzirom na neravnotežu između glukokortikoidnih i mineralokortikoidnih signalnih puteva između muškaraca i žena tokom perinatalnog perioda, moguće je da to može imati utjecaja pod određenim patofiziološkim stanjima, uz veću podložnost muškaraca da razviju dugoročne posljedice. Hipoteza "Razvojno porijeklo zdravlja i bolesti" izazvala je oživljavanje interesa za razumijevanje faktora koji reguliraju razvoj fetusa. Različite prenatalne perturbacije mogu biti uključene u nastanak bolesti u odrasloj dobi, uključujući kardiovaskularne i bubrežne bolesti. Naša hipoteza je pojačana postojanjem rodne razlike u učestalosti kardiovaskularnih bolesti, kao što su visoki krvni pritisak i zatajenje srca [109,110], što može biti posljedica ranih perinatalnih događaja [111].

Ograničenje rasta fetusa

Kod ljudi, višak majčinih glukokortikoida uzrokuje ograničenje rasta fetusa i veći rizik od hipertenzije kasnije u životu [112,113]. Studije (pregledane u [114]) koje koriste životinjske modele (modeli ovce, miša i štakora) ograničenja rasta fetusa kao što je izloženost majčinim glukokortikoidima, majčino ograničenje kalorija ili proteina i uteroplacentalna insuficijencija, što je rezultiralo smanjenjem 11 HSD2 placente ekspresija ili direktna prekomjerna izloženost fetusa glukokortikoidima [115] (moguće izazivanje prekomjerne aktivacije renalnog glukokortikoidnog signalnog puta) identificirali su promjene u razvoju bubrega kao uobičajenu osobinu. Zanimljivo je da u mnogim životinjskim modelima razvojnog programiranja postoji seksualni dimorfizam između mužjaka i ženki u vremenu početka i ozbiljnosti ishoda bolesti. Zapravo, ista prenatalna uvreda ne utiče uvek na muškarce i žene na sličan ili u istom stepenu [114]. Formiranje niskog broja nefrona može rezultirati oštećenom funkcijom bubrega i zauzvrat može doprinijeti bolesti. Ovi životinjski modeli razvijaju programiranu hipertenziju djelimično zbog promijenjenog razvoja bubrega, što rezultira trajnim smanjenjem nefrona u potomstvu [116]. Kod ljudi je broj nefrona u korelaciji s porođajnom težinom, s procijenjenim prirastom od približno 237.426 nefrona po kilogramu dodatne porođajne težine, ali je izraženiji kod muškaraca [117], što može dovesti do različitog razvojnog programiranja hipertenzije između mužjaci i ženke. Važno je da period nefrogeneze varira među vrstama pri čemu ljudi i ovce završavaju formiranje nefrona prije rođenja, dok glodari nastavljaju ovaj razvojni proces nakon rođenja [116]. To znači da i prenatalno i postnatalno okruženje može uticati na obdarenost nefrona kod miša. Osim nefrona, modifikacije u ekspresiji različitih aktera signalnih puteva kortikosteroida su demonstrirane u ovim modelima [114], koje nisu uvijek povezane sa smanjenjem broja nefrona, što sugerira da su drugi mehanizmi uključeni u razvojno programiranje. visokog krvnog pritiska [118]. AT1R i AT2R, koji se eksprimiraju u bubrezima rano tijekom gestacije, imaju spolno dimorfnu izmijenjenu ekspresiju na životinjskim modelima prekomjerne glukokortikoidne fetalne impregnacije, što obično rezultira povećanom ekspresijom AT1R kod muškaraca, ovisno o vremenu prenatalnog inzulta [114 ]. Preliminarni rezultati naše grupe također ukazuju na smanjenu ekspresiju bubrežne MR ekspresije pod perinatalnim prekomjernim izlaganjem glukokortikoidima, uz razvoj rane hipertenzije, posebno kod muškaraca.

• Nedonoščad

Prijevremeni porod je povezan s povećanim rizikom od mortaliteta i morbiditeta [119]. Studije na nedonoščadi su pokazale da muškarci imaju veći rizik od morbiditeta uključujući respiratorni distres sindrom, kasnu sepsu, bronhopulmonalnu displaziju i intraventrikularno krvarenje nego žene [120] i dugoročne neurološke posljedice [121]. Osim toga, bivša nedonoščad imaju veći rizik od razvoja rane hipertenzije u odraslom životu [122], posebno za prijevremeno rođene dječake [123]. Ove polne razlike nisu povezane sa varijabilnosti funkcije HPA ose [33], ali mogu biti u vezi sa većom osetljivošću na davanje antenatalnih kortikosteroida kod dečaka [124]. U modelu nedonoščadi izazvane lipopolisaharidom, koju je stvorila naša grupa, uočili smo da bivši nedonoščadi razvijaju značajnu hipertenziju u odrasloj dobi [125]. Ova hipertenzija je povezana sa ranim promenama u ekspresiji različitih aktera kortikosteroidnog signalnog puta tokom neonatalnog perioda. Zaista, nedonoščeni miševi su pokazali vrlo snažnu bubrežnu aktivaciju specifičnu za organe ekspresije kortikosteroidnih ciljnih gena (ENac, Sgk1 i Girlz), što je u suprotnosti sa značajnim smanjenjem renalne MR ekspresije. Ovo sugerira aktivaciju GR glukokortikoidima, koji mogu programirati funkcionalne ili molekularne promjene bubrega, što dovodi do hipertenzije u odrasloj dobi. Razvojno programiranje hipertenzije opisali su Barker et al. [126], a prizvani mehanizmi su uglavnom bili nefroni, što je dovelo do kompenzatorne hiperfiltracije postojećih nefrona sa glomerulosklerozom i proteinurijom u odrasloj dobi [127]. Nekoliko studija je pokazalo seksualni dimorfizam u ovoj redukciji nefrona izazvanoj nedonoščadima kod ljudi, ali nikakve razlike nisu pokazane kod miševa [128]. U našem modelu, ranije rođeni mužjaci miševa razvili su hipertenziju, nezavisno od smanjenja broja nefrona u odrasloj dobi, što ukazuje na druge uključene patofiziološke mehanizme. Osim toga, studija na ljudima sugerirala je da bi se programiranje hipertenzije moglo prenijeti na djecu bivših nedonoščadi; međutim, mala veličina uzorka nije omogućila razlikovanje polnog dimorfizma [129]. U našem modelu miša identificirali smo prijenos poremećaja krvnog tlaka na sljedeće generacije od nedonoščadi do treće generacije. Zanimljivo je da se ova vaskularna anomalija prenosila samo kod muškaraca u drugoj i trećoj generaciji, što je povezano sa značajnim povećanjem ekspresije kortikosteroidnog ciljnog gena Girlz i globalnom hipometilacijom njegovog promotora [125]. Ova studija pokazuje da se predispozicija za arterijsku hipertenziju može epigenetski programirati kod muškaraca događajima koji su se desili tokom perinatalnog perioda u prethodnim generacijama kroz seksualno dimorfnu štetnu aktivaciju signalnog puta kortikosteroida.

• Prolazno

Pseudo-hipoaldosteronizam Tokom ranog postnatalnog perioda, disbalans renalnih mineralokortikoida i glukokortikoida takođe može biti izazvan urinarnom infekcijom. Zaista, u slučaju infekcije gornjeg urinarnog trakta (pijelonefritis) sa ili bez osnovne uropatije, može se pojaviti prolazni, nefiziološki pseudohipoaldosteronizam [130]. To dovodi do hiponatremije, hiperkalemije, metaboličke acidoze i teške dehidracije s velikim gubitkom natrijuma u urinu, što zahtijeva suplementaciju natrijuma u akutnoj fazi. Prolazni pseudo-hipoaldosteronizam ima posebnost da se javlja uglavnom kod dojenčadi mlađe od 3 mjeseca, u odnosu na nisku renalnu ekspresiju MR u ovom periodu razvoja [65] iu 88 posto slučajeva kod muškaraca [130]. Patofiziologija može biti povezana sa upalom (kroz aktivaciju NF-κB faktora) koja dalje reguliše ekspresiju i aktivaciju MR [131]. Kako je MR ekspresija niža kod muškaraca tokom perinatalnog perioda [77], čini se da su osjetljiviji na pad njegove ekspresije. Osim toga, povećanje lučenja glukokortikoida izazvano upalom može izazvati prekomjernu aktivaciju bubrežnog GR kod muškaraca (koji imaju niže 11 HSD2 razine) i izazvati alternativne štetne efekte. Sve u svemu, rani perinatalni događaji koji će izazvati signalne puteve bubrežnih kortikosteroida mogu izazvati kratkoročne i dugoročne posljedice na način ovisan o spolu. Slika 3 sumira takvu neravnotežu bubrežnih kortikosteroida između bioloških polova i srodnih poremećaja tokom razvoja.

10. Zaključci

Ukratko, ovaj pregled je imao za cilj da pokaže postojanje vremenskog prozora tokom razvoja bubrega sa specifičnom i vremenskom neravnotežom u aktivaciji glukokortikoidne i mineralokortikoidne signalizacije, zajedno sa seksualnom dimorfnom regulacijom. Ova spolno-diferencijalna ekspresija i aktivacija signalnih puteva bubrežnih kortikosteroida kod fetusa i novorođenčeta sisara, očuvana među vrstama, čini se da favorizuje mineralokortikoidnu signalizaciju kod ženki i glukokortikoidnu signalizaciju kod mužjaka. Ove razlike mogu proizaći iz direktnih ili indirektnih efekata seksualnih steroida; međutim, drugi mehanizmi će vjerovatno biti u pitanju. Dešifrovanje takvih regulatornih mehanizama može rasvijetliti kratkoročne i dugoročne patofiziološke posljedice, posebno za muškarce, i doprinijeti poboljšanju prevencije i upravljanja spolno dimorfnim bolestima kao što je rana hipertenzija.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Francuska; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Odjel za dječju endokrinologiju, Hôpital Universitaire Robert Debre, Francuska & Université de Paris, 75019 Pariz, Francuska

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Francuska

Reference

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologija normalne zone glomeruloze i adenoma koji proizvodi aldosteron: patološke implikacije. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Unanswered Questions. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Parakrina regulacija lučenja aldosterona u fiziološkim i patofiziološkim stanjima. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Neuropeptidna supstanca P reguliše lučenje aldosterona u ljudskim nadbubrežnim žlezdama. Nat. Commun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regulacija lučenja aldosterona. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Action on StAR Biology. Front. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterizacija ljudske adrenalne steroidogeneze tokom fetalnog razvoja. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Vremenska i prostorna distribucija mastocita i steroidogenih enzima u humanoj fetalnoj nadbubrežnoj žlezdi. Mol. Cell. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffentini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Ljudska fetalna nadbubrežna žlijezda proizvodi kortizol, ali ne može detektirati aldosteron tokom drugog trimestra. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosteronski signalni defekt pogoršava trošenje natrijuma kod vrlo nedonoščadi: Premaldo studija. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Razvoj i funkcija ljudskog fetalnog adrenalnog korteksa: ključna komponenta u feto-placentalnoj jedinici. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evaluacija izlučivanja aldosterona kod dojenčadi s vrlo malom porođajnom težinom. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoidni receptor: uvid u njegovu molekularnu i (pato)fiziološku biologiju. Nucl. Recept. Signal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Shows, TB Gen za humani mineralokortikoidni receptor (MLR) nalazi se na hromozomu 4 na Q31.2. Cytogenet. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Regionalna hromozomska dodjela gena humanog mineralokortikoidnog receptora za 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Genomska struktura humanog mineralokortikoidnog receptora i identifikacija izraženih izoforma. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-ovisno uređivanje nove varijante spajanja mineralokortikoidnih receptora otkriva osmoregulatornu petlju za homeostazu natrijuma. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Nova ljudska MR varijanta spajanja je ligand-neovisni transaktivator koji modulira djelovanje kortikosteroida. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Ljudski mineralokortikoidni receptori A i B proteinski oblici proizvedeni od strane alternativnih prevodilačkih mjesta prikazuju različite transkripcijske aktivnosti. EUR. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterizacija gena 5 humanog mineralokortikoidnog receptora/-Regulatorna regija: Dokaz za diferencijalnu hormonsku regulaciju dva alternativna promotora putem neklasičnih mehanizama. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.