Kontakt: emily.li@wecistanche.com

sažetak:

Cilj Intrarenalni sistem renin-angiotenzin (RAS) se aktivira kod pacijenata sa hroničnimbubregbolest(CKD) i nivoi angiotenzinogena (AGT) u urinu, surogat markera intrarenalne aktivacije RAS, povezan je s krvnim tlakom (BP) i izlučivanjem albumina u urinu. Osim toga, pokazalo se da promjene nivoa AGT u urinu koreliraju s godišnjim promjenama procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i da su povišeni nivoi AGT u urinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s albuminurijom visoka. faktor rizika za pogoršanje bubrežnih i kardiovaskularnih komplikacija. Međutim, da li početni nivoi AGT u urinu predviđaju pogoršanjebubregfunkcijakod svih pacijenata sa CKD je nejasno.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 mL/min/1,73 m². Izvršili smo 24-satnu ambulantno praćenje krvnog tlaka u 30-min intervalima i dnevno prikupljanje urina kako bismo ispitali nivoe AGT-a u urinu i izlučivanje albumina i izmjerili nivoe angiotenzina I(Ang) u plazmi, surogat markera cirkulirajućeg RAS-a . Osim toga, praćene su godišnje promjene eGFR-a tokom 3,4±1,5 godina.

Rezultati Godišnje promjene eGFR bile su značajno i negativno povezane sa nivoima AGT u urinu (r=-0.31, p=0.015), kao i sa godinama, sistoličkim krvnim tlakom i nivoima albumina u urinu. Nasuprot tome, godišnje promjene u eGFR nisu bile u korelaciji sa nivoima Ang I u plazmi. Nadalje, kada se pacijenti dijele na kvartile prema razinama AGT u urinu, pacijenti s najvišim nivoima AGT u urinu pokazali su progresivni pad eGFR.

Zaključak Ovi rezultati sugeriraju da povišeni početni nivoi AGT u urinu mogu predvidjeti disfunkciju bubrega kod pacijenata sa CKD.

Ključne riječi: hronična bolest bubrega,intrarenalni sistem renin-angiotenzin, renalna prognoza, urinarni

Funkcija bubrega

Uvod

Cirkulirajući sistem renin-angiotenzin (RAS) igra ključnu ulogu u regulaciji arterijskog pritiska i homeostaze natrijuma(1). Tkino-specifična RAS, neovisna o cirkulirajućoj RAS, okarakterizirana je u nekoliko organa. Istraživači su izvijestili da se intrarenalni RAS aktivira kod nekih životinjskih modela i pacijenata sahroničnobubregbolest(CKD) ili hipertenzije i da je aktivacija intrarenalnog RAS-a blisko uključena u patofiziologiju oštećenja bubrega (2-6).

Angiotenzinogen (AGT) je jedini poznati supstrat za renin, enzim koji ograničava brzinu u RAS. Nivoi AGT utiču na aktivaciju RAS jer su blizu Michaelis-Menten konstante za renin(7,8) i AGT u urinu

Slika 1. Regrutacija i upis ove studije. Uzastopno smo angažovali 111 pacijenata sahronično bubregbolest(CKD)20-80 godina koji su primljeni u našu bolnicu i čije je izlučivanje angiotenzinogena (AGT) u urinu izmjereno između januara 2012. i decembra 2016. Isključili smo 25 pacijenata sa CKD čija je procijenjena stopa glomerularne filtracije (eGFR) bila<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

Izvještava se da je koristan biomarker koji odražava intrarenalnu aktivnost RAS-a i težinu CKD (2,5,6,9-13).

Nedavno su Lee et al. regrutirao je 91 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 koji su praćeni 52 mjeseca i otkrili da su promjene u urinarnom AGT u korelaciji sa padomfunkciju bubrega(14). Pored toga, Sawaguchi et al. izvijestili su da su povišene razine AGT u urinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa albuminurijom faktor rizika za pogoršanje bubrežnih i kardiovaskularnih komplikacija(15). Međutim, da li osnovni nivoi AGT u urinu predviđaju pogoršanjebubregfunkcijakod svih pacijenata sa CKD, bez obzira na uzrok nastanka CKD, nije jasan.

Stoga smo u ovoj studiji ispitali odnose između početnih nivoa AGT u urinu i godišnjih promjena u procijenjenoj stopi glomerularne filtracije (eGFR) u kvartilima prema osnovnim nivoima AGT u urinu.

Materijali i metode

Pacijenti

Ovu studiju je odobrila etička komisija Medicinskog fakulteta Univerziteta Hamamatsu i pridržavala se principa Helsinške deklaracije. Uzastopno smo angažovali 111 pacijenata sa CKD 20-80 godina koji su primljeni u našu bolnicu radi pomnog ispitivanja putem biopsije bubrega i čije je početno izlučivanje AGT u urinu izmjereno za procjenu funkcije RAS ububregizmeđu januara 2012. i decembra 2016. godine. Isključeno je 25 pacijenata sa CKD čiji je eGFR bio<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">bubregtransplantacija u roku od manje od 1 godine i nije se očekivalo godišnje praćenje. Osim toga, isključili smo 24 pacijenta sa CKD čiji podaci o praćenju 1- godina nisu dobijeni zbog razloga kao što je promjena bolnice. Na kraju smo u ovoj studiji procijenili 62 pacijenta sa CKD (slika 1). Pacijenti su praćeni godišnje u našoj ambulanti do decembra 2018. Od svih pacijenata dobijen je pismeni informirani pristanak. Protokoli studija

Prilikom prijema rađeno je ambulantno praćenje krvnog pritiska (ABPM) pomoću automatskog uređaja (TM-2431;A i D, Tokio, Japan) u trajanju od 24 sata sa 30-min intervalima, te su uzeti uzorci krvi u 6:00 ujutro na kraju ABPM-a, nakon što su pacijenti sa CKD odmarali u ležećem položaju najmanje 15 minuta. Uzorci urina su takođe uzimani tokom celog dana na dan kada je urađen ABPM. Uzorci krvi su centrifugirani na 3,{7}} o/min na 4 stepena 10 minuta, dok su uzorci urina centrifugirani na 1500 o/min na 4 stepena 5 minuta. Oba uzorka su pohranjena na -80 stepenu dok se ne izvrši analiza. Ovi eksperimenti su izvedeni kako je prethodno opisano (2,16-18). Nakon toga, pacijenti su praćeni svake godine u našoj ambulanti. Klinički podaci

Klinički podaci o pacijentu, uključujući njihovu starost, pol i indeks tjelesne mase (BMI), zabilježeni su u vrijeme prijema. Tokom 24-satnog ABPM-a, BP je mjeren neinvazivno svakih 30 minuta, kao što je gore opisano. Koncentracije kreatinina u serumu i urinu mjerene su u kliničkoj laboratoriji Medicinskog fakulteta Univerziteta Hamamatsu, Univerzitetske bolnice. Nivoi AGT u urinu, za koje se zna da su surogat marker intrarenalne aktivnosti RAS (2,5,6, 9-13), mjereni su pomoću enzimskog imunosorbentnog testa kao što je prethodno opisano (19). Koncentracije albumina u urinu i nivoi angiotenzina I (Ang II) u plazmi određivani su radioimuno testom (SRL, Tokio, Japan). Koncentracije kreatinina u serumu mjerene su u krvi uzetoj u 6:00 ujutro, a eGFR je izračunat korištenjem koncentracija kreatinina u serumu u japanskoj eGFR jednačini (20). Izračunati su omjeri izlučivanja urinarnog AGT/kreatinina (AGT/Cr). Godišnja stopa promjene eGFR-a (mL/min/1,73 m²/godišnje) određena je iz nagiba izračunate linearnom regresijskom analizom eGFR-a mjerenog za svakog pojedinca godišnje tokom praćenja, kao što je prethodno opisano (14, 15) . Statističke analize

Rezultati su izraženi kao srednja vrijednost±standardna devijacija. Shapiro-Wilkov test je izveden kako bi se ispitalo da li su varijable normalno raspoređene ili ne. Budući da nivoi dnevnog izlučivanja albumina u urinu i AGT/Cr u urinu nisu bili normalno raspoređeni, primijenjena je logaritamska transformacija. Korelacije između godišnje promjene eGFR-a i dobi, spola, BMI, sistoličkog i dijastoličkog BP-a, otkucaja srca i početnih nivoa eGFR-a, dnevnog izlučivanja albumina u urinu, Ang II u plazmi i AGT/Cr u urinu na prijemu evaluirani su korištenjem Pearsonovog produkt-momenta

korelacioni test. Provedene su višestruke linearne regresione analize kako bi se procijenili odnosi između godišnje promjene eGFR i osnovnog nivoa AGT/Cr u urinu. Starost, pol, BMI i osnovni eGFR odabrani su kao nezavisne varijable, jer su ovi parametri obično uključeni u višestruke linearne regresijske analize.

Zatim smo sve pacijente podijelili u kvartile prema baznoj liniji izlučivanja AGT/Cr u urinu. Nakon toga, izvršeno je poređenje između ove četiri grupe analizom varijanse (ANOVA) sa Tukey-Kramer HSD testom ili Games Howell testom. Kovarijantne analize su urađene kako bi se ispitala povezanost između kvartila baznog izlučivanja AGT/Cr u urinu i godišnje promjene eGFR prilagođene dobi, spolu, BMI i baznom eGFR. Razmatrali smo vrijednosti p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Rezultati

Karakteristike pacijenata

U ovu studiju uključena su 62 pacijenta sa CKD koji su primljeni u našu bolnicu tokom trajanja studije. Njihove osnovne karakteristike prikazane su u tabeli 1. S obzirom na to da je većina pacijenata primljena na biopsiju bubrega zbog hroničnog glomerulonefritisa, većina pacijenata je bila srednje životne dobi (48,5±17,7 godina) i njihova bubrežna funkcija je očuvana (kreatinin u serumu: 1 .05±0.45 mg/dL;eGFR∶59.8±22.6 mL/min/1.73 m²）, sa logaritamskim izlučivanjem albumina u urinu od 2.42±0.60 mg/dan. Broj primijenjenih pacijenata Blokatora RAS je bilo 17 [blokatori receptora Ang I (ARB), n=16; inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE-Is), n=1] na početku ove studije i 35 (ARB, n =33; ACE-Is, n=2) tokom ove studije Godišnja promjena eGFR-a kod svih pacijenata

Prosječan period praćenja bio je 3,4±1,5 godina, a prosječna godišnja promjena eGFR-a bila je -0,93±6,16 mL/min/1,73 m² tokom ovog perioda.

Odnos između godišnje promjene eGFR-a i nekoliko kliničkih parametara, uključujući početno izlučivanje AGT u urinu

Prvo smo procijenili odnos između godišnje promjene eGFR i nekoliko kliničkih parametara, uključujući početno izlučivanje AGT u urinu. Utvrđene su značajne negativne veze između godišnje promjene eGFR-a i starosti (r=-0.35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Tabela 2. Odnos između godišnje promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i nekih kliničkih parametara.

Tabela 3. Višestruke linearne regresijske analize između godišnje promjene procijenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) i nivoa izlučivanja urinarnog angiotenzinogena (AGT) nakon prilagođavanja starosti, spola, indeksa tjelesne mase (BMI) i osnovnog eGFR.

Poređenje godišnje promjene eGFR među kvartilima prema baznom izlučivanju AGT u urinu

Zatim smo podijelili pacijente u kvartile prema baznoj liniji izlučivanja AGT u urinu i uporedili nivoe kliničkih parametara među kvartilima. Sistolni i dijastolni krvni pritisak u najvišem kvartilu početne ekskrecije AGT u urinu (Grupa 4) (sistolni BP:124,9±12,7 mmHg i dijastolni BP: 77,5±10,4 mmHg) bili su značajno veći od onih u Grupi 1 (sistolni BP:909,2±9. mmHg; str<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Slika 2. Odnos između godišnje promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i početne vrijednosti izlučivanja angiotenzinogena (AGT) u urinu. Godišnja promjena eGFR bila je značajno i negativno povezana sa izlučivanjem AGT u urinu (r=-0.31, p=0.015).

Analiza kovarijanse između kvartila bazne linije izlučivanja AGT u urinu i godišnje promjene eGFR nakon prilagođavanja

Kovarijantne analize su također urađene kako bi se ispitala povezanost između kvartila osnovnog izlučivanja AGT u urinu i godišnje promjene eGFR prilagođene dobi, spolu, BMI i baznom eGFR. Kovarijansne analize su pokazale da su se kvartili baznog izlučivanja AGT u urinu značajno razlikovali u odnosu na godišnju promjenu eGFR-a nakon prilagođavanja (Model 1: Grupa 1 naspram Grupa 4, p=0.11; Grupa 2 naspram Grupa 4 , str<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

funkciju bubrega

Diskusija

Ova studija je pokazala da je godišnja promjena u eGFR bila značajno i negativno povezana s osnovnim nivoima AGT u urinu, čak i nakon prilagođavanja za nekoliko faktora. Osim toga, kada su osnovni nivoi AGT u urinu podijeljeni u kvartile, pacijenti sa CKD sa najvišim početnim nivoima AGT u urinu pokazali su progresivni pad eGFR u poređenju sa pacijentima sa nižim početnim nivoima AGT u urinu, a kovarijantne analize su pokazale da su kvartili osnovnog izlučivanja AGT u urinu značajno se razlikovalo u odnosu na godišnju promjenu eGFR nakon prilagođavanja. Ovi rezultati sugeriraju da povišeni nivoi AGT u urinu predviđaju disfunkciju bubrega kod pacijenata sa CKD.

Hipertenzija je povezana sa povećanim rizikom od razvoja CKD. Kanno i saradnici su ispitali 2.150 osoba iz opšte populacije bez prethodnog postojanja CKD-a tokom prosječnog praćenja od 6,5 godina, a zabilježena je 461 incidenca CKD. Ukazali su da su prilagođeni omjeri rizika od CKD bili značajno veći za pre-hipertenziju (1,49,p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Slika 3. Poređenje godišnje promjene u procijenjenoj stopi glomerularne filtracije (eGFR) među kvartilima prema osnovnom izlučivanju angiotenzinogena (AGT) u urinu. Pacijenti su podijeljeni u kvartile prema baznoj liniji izlučivanja AGT u urinu, a nivoi godišnje promjene eGFR-a su upoređeni među kvartilima. Okvirni grafikoni predstavljaju 25. percentil, medijan i 75. percentil svake grupe. Trake grešaka označavaju 10. i 90. percentile. Grupe su numerisane od najnižeg kvartila početne ekskrecije AGT u urinu. Podaci su srednje vrijednosti±standardna devijacija. **str<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Nasuprot tome, Kiriyama et al. ispitali su 2.739 osoba koje su bile podvrgnute ponovljenim zdravstvenim pregledima i otkrili da je pad eGFR-a češće uočen kod osoba sa proteinurijom na početku nego kod onih bez proteinurije na početku (pojedinci sa proteinurijom: 3,3 posto naspram osoba bez proteinurije: {{4} },8 posto, str<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Možda nema smisla mjeriti nivoe AGT u urinu, jer nivoi AGT u urinu mogu poslužiti kao zamjena za oštećenje bubrega ili hipertenziju. Međutim, izvijestili smo da se sistolni krvni tlak progresivno povećava kod dvostrukih transgenih miševa koji eksprimiraju ljudski renin sistemski uz ljudski AGT ububreg(23). Saito i saradnici su ukazali da je povećanje nivoa AGT u urinu prethodilo povećanju nivoa albumina u urinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1(11). Prethodno smo naznačili da se intrarenalni RAS aktivira ububregdonori transplantacije odmah nakon togabubregdonacije, prije povećanja nivoa albumina u urinu(24). Ovi nalazi ukazuju da intrarenalna aktivacija RAS-a izaziva oštećenje bubrega, kao što su mikroalbuminurija i hipertenzija. Stoga, nivoi AGT u urinu ne odražavaju samo oštećenje bubrega i hipertenziju; značajno je mjeriti nivoe AGT u urinu.

Nedavno su Lee et al. izvijestili su da su promjene u urinarnom AGT u korelaciji sa padombubregfunkcija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2(14), a Sawaguchi et al. prijavio to

Tabela 4. Analiza kovarijanse za određivanje povezanosti između kvartila osnovnih nivoa izlučivanja angiotenzinogena u urinu (AGT) i godišnje promjene procijenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) nakon prilagođavanja starosti, spola, indeksa tjelesne mase (BMD) i baznog eGFR.

povišeni nivoi AGT u urinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 sa albuminurijom bili su faktor rizika za pogoršanje bubrežnih i kardiovaskularnih komplikacija(15). Osim toga, prethodno smo naznačili da je intrarenalna aktivacija RAS značajno i pozitivno povezana s oštećenjem bubrega i hipertenzijom kod pacijenata sa CKD, uključujući pacijente s dijabetičkom nefropatijom (2). Ovo sugerira da su osnovni nivoi AGT u urinu predviđali pogoršanjebubregfunkcijakod svih pacijenata sa CKD u ovoj studiji. Međutim, ekspresija AGT u glomerularnim mezangijalnim ćelijama je navodno povećana visokim nivoima glukoze (25, 26). Nadalje, ekspresija AGT u proksimalnim tubularnim stanicama je stimulirana visokim nivoima glukoze. Neposredno nakon primjene ko-transportera natrijum-glukoze, 2(SGLT2) inhibitora, nivoi AGT u urinu se povećavaju povećanjem nivoa glukoze u proksimalnom tubularnom lumenu. Međutim, kada se nivo glukoze snizi inhibitorom SGLT2, nivoi glukoze u proksimalnom tubularnom lumenu se smanjuju, kao i ekspresija AGT u proksimalnim tubularnim ćelijama(27). Kao što je ranije pomenuto, stepen intrarenalne aktivacije RAS razlikuje se u zavisnosti od određenih stanja, kao što je na osnovu nivoa glukoze i upotrebe lekova na recept. Stoga je moguće da se rezultati svih pacijenata sa CKD u ovoj studiji razlikuju od rezultata samo pacijenata sa dijabetesom u prethodnim studijama. Međutim, dobili smo rezultate koji su bili slični onima u prethodnim studijama, sugerirajući da nivoi AGT u urinu predviđaju disfunkciju bubrega u ovoj studiji.

Pacijenti sa RAS blokatorima pokazali su povišene vrijednosti sistoličkog krvnog tlaka (sa RAS blokatorima: 124,7±15.0 mmHg naspram bez RAS blokatora: 110,4±9,0 mmHg;p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

studija.

Nekoliko ograničenja povezanih s ovom studijom zahtijevaju spominjanje. Prvo, njegov uzorak je bio mali, a pacijenti su regrutovani iz jednog centra. Drugo, period praćenja je bio 3,4±1,5 godina, a trajanje je bilo relativno kratko. Konačno, iako su neke intervencije sa dijetama, kao što je dijeta sa niskim sadržajem natrijuma, napravljene tokom perioda praćenja u našoj ambulanti, intervencije nisu bile jednake za sve pacijente sa HBB. Osim toga, unos soli nije procijenjen prikupljanjem dnevnog urina za sve pacijente. Stoga nam je bilo teško procijeniti utjecaj uzimanja hrane na nalaze. Ipak, uspjeli smo pokazati da pacijenti sa CKD s povišenim početnim nivoima AGT u urinu, sličnim onima s povišenim nivoima albumina u urinu i vrijednostima krvnog tlaka, pokazuju brzu disfunkciju bubrega u usporedbi s drugim pacijentima.

U zaključku, godišnja promjena eGFR bila je značajno i negativno povezana sa osnovnim nivoima AGT u urinu. Nadalje, pacijenti u najvišem kvartilu početnih nivoa AGT u urinu otkrili su progresivni pad eGFR. Ovi rezultati sugeriraju da povišeni početni nivoi AGT u urinu predviđaju brzu disfunkciju bubrega kod pacijenata sa CKD. U budućnosti će biti potrebne veće i dugoročne studije kako bi se naša otkrića unaprijedila.

Autori navode da nemaju sukob interesa (COD).

Reference

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije ibubregbolest. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T, et al. Poremećen cirkadijalni ritam intrarenalnog sistema renin-angiotenzin: relevantan za noćnu hipertenziju i oštećenje bubrega. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K, et al. Aktivacija reaktivnih vrsta kiseonika i renin-angiotenzin sistema kod miševa na modelu IgA nefropatije. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515, 2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S, et al. Pojačani cirkadijalni ritam intrarenalnog renin-angiotenzin sistema kod pacova sa anti-timocitnim serum nefritisom. Hypertens Res 39:312-320,2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R, et al. Urinarni angiotenzinogen kao novi biomarker statusa intrarenalnog renin-angiotenzin sistema kod hipertenzivnih pacijenata. Hypertension 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Urinarni angiotenzinogen kao potencijalni biomarker ozbiljnosti kronične bolestibubregbolesti. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008.

7. Gould AB, Green D. Kinetika reakcije ljudskog renina i ljudskog supstrata. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Mehanizmi za inducibilnu kontrolu transkripcije gena angiotenzinogena. Hipertenzija 27:465-475,1996.

9. Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, et al. Urinarni angiotenzinogen kao marker intrarenalne aktivnosti angiotenzina II povezan sa pogoršanjem bubrežne funkcije u bolesnika s kroničnombubregbolest. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N, et al. Urinarni angiotenzinogen odražava aktivnost intrarenalnog renin-angiotenzin sistema kod pacijenata sa IgA nefropatijom. Transplantacija Nephrol Dial 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Povećani angiotenzinogen u urinu je presedan povećanom albuminu u urinu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Izlučivanje angiotenzinogena u urinu odražava intrarenalnu proizvodnju angiotenzinogena.BubregInt 61: 579-585, 2002.

13. Kobori H, Navar LG. Urinarni angiotenzinogen kao novi biomarker intrarenalnog renin-angiotenzin sistema kod hronične bolesti bubrega. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ, et al. Promjene angiotenzinogena u urinu povezane s pogoršanjembubregfunkcija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H, et al. Povezanost između nivoa angiotenzinogena u urinu i renalne i kardiovaskularne prognoze kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.J Diabetes Investig 3:318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S, et al. Poremećaj endogenog noćnog lučenja melatonina se odnosi na intrarenalnu aktivaciju renin-angiotenzin sistema i oštećenje bubrega kod pacijenata sa hroničnimbubregbolest. Clin Exp Nephrol 20:878-884,2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S, et al. Učinci jednostrane nefrektomije na krvni tlak i njegov cirkadijalni ritam. Intern Med 55: 3427-3433, 2016.

18. Fukuda M, Mizuno M, Yamanaka T, et al. Pacijentima s bubrežnom disfunkcijom potrebno je duže vrijeme dok krvni tlak ne padne tokom noći. Hipertenzija 52: 1155-1160, 2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K, et al. Nova sendvič ELISA test za humani angiotenzinogen. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M, et al. Saradnici koji razvijaju japansku jednačinu za procijenjeni GFR. Saradnici koji razvijaju japansku jednačinu za procijenjeni GFR. Revidirane jednačine za procijenjenu GFR iz serumskog kreatinina u Japanu. Am J Kidney Dis 53:982-992,2009.

21. Kanno A, Kikuya M, Ohkubo T, et al. Pre-hipertenzija kao značajan prediktor hronične bubrežne bolesti u opštoj populaciji: Ohasama studija. Transplantacija Nephrol Dial 27:3218-3223, 2012.

22. Kiriyama H, Kaneko H, Itoh H, et al. Uloga anemije i proteinurije u razvoju naknadnog pogoršanja bubrežne funkcije u općoj populaciji sa očuvanom stopom glomerularne filtracije: kohortna studija u zajednici.J Nephrol 32:775-781,2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R, et al.Bubreg-specifično povećanje ANG I stimulira endogeni intrarenalni angiotenzinogen kod miševa ciljanih na gen. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T, et al. Intrarenalni sistem renin-angiotenzin se aktivira odmah nakon togabubregdonacija donora za transplantaciju bubrega. Intern Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Mehanizam povećanja nivoa angiotenzina II u glomerularnim mezangijalnim ćelijama uzgajanim u visokoj glukozi. J Am Soc Nephrol 14:873-880,2003.

26. Vidotti DB, Casarini DE, Cristovam PC, Leite CA, Schor N, Boim MA. Visoka koncentracija glukoze stimulira intracelularnu aktivnost renina i stvaranje angiotenzina II u mezangijalnim stanicama štakora. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045,2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ, et al. Učinak inhibitora kotransportera natrijum-glukoze 2, dapagliflozina, na bubrežni renin-angiotenzin sistem u životinjskom modelu dijabetesa tipa 2. PLoS One 11;e0165703,2016.