Polne razlike u gojaznosti, metabolizmu lipida i upalama: uloga polnih hromozoma?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue

SAŽETAK

Pozadina: Sexrazlike u gojaznosti i srodnim bolestima su dobro utvrđene. Gonadni hormoni su glavna determinanta njihsexrazlike. Međutim, spolne razlike u veličini i sastavu tijela evidentne su prije izlaganja gonadnim hormonima, što pruža dokaze o doprinosima neovisnim o gonadama koji se mogu pripisati komplementu polnih hromozoma XX ili XY. Genetske studije velikih razmjera otkrile su razlike između muškaraca i žena u genetskoj arhitekturi količine masnog tkiva i anatomskoj distribuciji. Međutim, ove studije su obično zanemarile X i Y hromozome.

Opseg pregleda: Ovdje raspravljamo o tome kakosexhromozomski komplement može uticati na gojaznost, nivoe lipida i upalu. Anomalije polnih hromozoma kod ljudi kao što je Klinefelterov sindrom (XXY), kao i modeli miševa sa projektovanim promenama usexhromozomski komplement, podržavaju važnu ulogu polnih hromozoma u gojaznosti i metabolizmu. Konkretno, modifikovani miš sa četiri jezgra genotipa koji se sastoji od XX miševa sa jajnicima ili testisima i XY miševa sa jajnicima ili testiranih, otkrio je učinak doze X hromozoma na adipoznost, hiperlipidemiju i upalu, bez obzira na muške ili ženske gonade. . Mehanizmi mogu uključivati ​​pojačanu ekspresiju gena koji izbjegavaju inaktivaciju X hromozoma.

Glavni zaključci: Iako su manje proučavani od efekata gonadnih hormona,sexhromozomi imaju nezavisne i interaktivne efekte na masnoću, metabolizam lipida i upalu. Konkretno, prisustvo dva X hromozoma je povezano sa povećanom masnoćom i dislipidemijom kod mišjih modela i kod XXY muškaraca. Pojačana ekspresija gena koji izbjegnu inaktivaciju X hromozoma može doprinijeti, ali je potrebno više rada.

Ključne riječiGenetika; Gonadni hormoni; Masno tkivo;Sexhromozomske anomalije; inaktivacija X hromozoma; Modeli miševa

za šta se koristi cistanche: poboljšanje seksualnosti

1. SPOLNI DIMORFIZAM U BOLESTI

Studija osexrazlike u fiziologiji su dobile na snazi ​​jer se odnose na razumijevanje muških/ženskih razlika u podložnosti bolesti. Žene češće od muškaraca pate od autoimunih bolesti (npr. sistemski eritematozni lupus, skleroderma, Sjogrenov sindrom), kao i od osteoporoze, Alchajmerove bolesti i kliničke depresije [1e6]. Autizam se češće javlja kod dječaka nego kod djevojčica, a polne razlike se također primjećuju kod neuroloških bolesti kao što su Parkinsonova bolest i šizofrenija, da spomenemo samo neke [7e9]. Kod kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara postoje razlike među spolovima u dobi nastanka, patologiji bolesti i mortalitetu [10].

Nekisexrazlike u ljudskim bolestima direktno su povezane sa različitimsexkomplement hromozoma kod žena (XX) i muškaraca (XY). Muškarci su češće oboljeli od bolesti povezanih s X kao što su sljepoća za boje, Duchenneova mišićna distrofija i hemofilija. Žene mogu biti zaštićene od ovih recesivnih poremećaja (ili imaju oslabljenu težinu) jer posjeduju dva X hromozoma [11]. Nasumična inaktivacija jednog X hromozoma u ženskim ćelijama tokom ranog razvoja utišava X hromozom koji nosi mutantni gen u približno polovini ženskih ćelija, omogućavajući ekskluzivnu ekspresiju gena divljeg tipa u tim ćelijama. Ekstremni primjer utjecaja genotipa XX u odnosu na XY na težinu bolesti kod Rettovog sindroma, koji je rezultat mutacije MECP2 gena na X hromozomu. Žene zahvaćene Rett mutacijama doživljavaju progresivne neuro-razvojne nedostatke koji dovode do poremećaja učenja, komunikacije, koordinacije i drugih moždanih funkcija. Nasuprot tome, muškarci s MECP2 mutacijama obično umiru u maternici ili u djetinjstvu [12].

Ovdje ćemo razgovarati o tome kakosexhromozomski komplement može uticati na faktore koji leže u osnovi metaboličkih poremećaja kao što su gojaznost, dislipidemija i upala. Dobro je poznato da gonadni hormoni imaju jake efekte na skladištenje masti i podložnost srodnim bolestima kao što su kardiovaskularne bolesti i dijabetes tipa 2 [13]. Budući da se ženske gonade obično nalaze zajedno sa XX hromozomima, a muške sa XY hromozomima, nezavisne uloge gonadnih hormona isexhromozomi nisu cijenjeni. Međutim, anomalije polnih hromozoma kod ljudi kao što su Klinefelterov sindrom (XXY) i Turnerov sindrom (XO), kao i modeli miša sa projektovanim promenama u komplementu polnih hromozoma, podržavaju važnu ulogu polnih hromozoma u gojaznosti i metabolizmu.

2. SPOLNE RAZLIKE U LJUDSKOJ DEBILOSTI I GOJAZNOSTI

Masno tkivo služi kao efikasno skladište energije. Također ima aktivnu ulogu u preuzimanju masnih kiselina iz cirkulirajućih lipoproteina proizvedenih kao odgovor na obrok i u reguliranom oslobađanju masnih kiselina za korištenje drugim tkivima između obroka ili tokom fizičke aktivnosti. Postoje ključne razlike između muškaraca i žena u distribuciji masnog tkiva, pri čemu muškarci akumuliraju veće količine visceralnog masnog tkiva, a žene obično imaju veću akumulaciju masti u potkožnim (glutealnim femoralnim) depoima [14,15]. Na spolno specifičnu distribuciju masti utječe nekoliko faktora, uključujući ishranu i hormonski status [16]. Jedan saradnik zasexpristranost u distribuciji masnog tkiva može biti brzina direktnog preuzimanja masnih kiselina u tkivima, proces koji se odvija nezavisno od lipoprotein lipaze (enzima odgovornog za oslobađanje masnih kiselina iz lipoproteina). Direktni unos masnih kiselina veći je u glutealnom femoralnom depou kod žena i u abdominalnom depou kod muškaraca [17].

I ukupna masna masa i akumulacija visceralne masti snažno su povezani s razvojem kardiovaskularnih bolesti, moždanog udara, hipertenzije i inzulinske rezistencije [15,18,19]. Standardna mjerenja akumulacije masti kod ljudi uključuju indeks tjelesne mase (težinu u funkciji visine), koji odražava masnoću cijelog tijela, i omjer struka i kukova, koji daje indikaciju distribucije masti, uz mjerenje struka kao zamjenu. za visceralnu masnoću i mjerenje kukova za glutealnu masnoću [19]. Seminalne studije provedene 1980-ih pružile su dokaze da ukupna adipoznost, kao i potkožna masna masa, imaju heritabilnost od približno 30 posto [20]. Ovu procjenu potvrdila je studija iz 1990. na muškim blizancima kavkaske rase koja je pokazala 31 posto heritabilnost omjera struka i kukova, dok je novija studija zasnovana na populaciji procijenila heritabilnost iste osobine na 39 posto [21,22]. Neke procjene pokazuju da je heritabilnost distribucije masti veća kod žena nego kod muškaraca [19]. Distribucija masti i nasljednost također se razlikuju među etničkim grupama [23,24]. Jedan pristup za identifikaciju gena koji doprinosesexRazlike u akumulaciji i distribuciji masnog tkiva su studije asocijacije na nivou genoma (GWAS) u velikim ljudskim kohortama. Ovaj pristup tipizira genetske varijante u cijelom genomu i povezuje njihovu pojavu sa osobinom za identifikaciju lokusa koji su povezani. GWAS sproveden na stotinama hiljada ljudi je identifikovao više od 100 genetskih lokusa koji sadrže uobičajene genetske varijante koje utiču na masnoću [25e27]. Važno je da je najmanje 17 lokusa koji su povezani s indeksom tjelesne mase također identificirano u GWAS za dijabetes tipa 2 [25].

Analiza akumuliranih GWAS podataka otkrila je različitu genetsku arhitekturu za lokuse koji utiču na adipoznost kod muškaraca i žena. Na primjer, meta-analiza više od 50 GWAS studija sa omjerom struka i kukova (prilagođenim za ukupnu masnoću) kod više od 200,000 pojedinaca identificirala je 49 lokusa, od kojih je 20 pokazalosex-specifične efekte, od kojih 19 ima jače efekte kod žena [28]. Ovi lokusi predstavljaju bogat resurs za identifikaciju spolno pristrasnih genetskih faktora za tjelesnu građu i distribuciju masti, iako, trenutno, ovi lokusi zajedno čine samo nekoliko posto genetske varijanse u adipoznosti. Ostaje još mnogo posla da se uradi, uključujući identifikaciju uzročnih varijanti na svakom lokusu i njihovog mehanizma djelovanja kako bi utjecali na masnoću. Treba napomenuti da ove analize nisu uzele u obzir lokuse na X ili Y hromozomima, ostavljajući prazninu u našem znanju o tome kako genetske varijacije na X i Y mogu doprinijeti uočenimsexrazlike u adipoznosti. Sljedeći odjeljci opisuju studije izvan GWAS-a koje su informirale o ulozi X i Y hromozoma u adipoznosti i metaboličkim bolestima.

ekstrakt cistanche tubolosa

3. SPOLNE RAZLIKE U EKSPANZIJI MASNOG TKIVA

Pretpostavlja se da adipociti u glutealnim femoralnim depoima (i drugim potkožnim depoima) daju bolje metaboličko zdravlje zbog sposobnosti da se prošire radi skladištenja više masti regrutacijom novih adipocita [16,29,30]. Ranije se smatralo da mužjaci miševa pokazuju veću ekspanziju masne mase uzrokovanu ishranom (iu visceralnim i potkožnim depoima) od ženki, a to je dijelom zbog efekatasexhormoni [31e33]. Međutim, nedavna studija pokazuje da je kod C57BL/6J miševasexRazlike u debljanju izazvanom ishranom u velikoj meri zavise od starosti miševa kada su hranjeni hranom bogatom mastima. Kod juvenilnih miševa (u dobi od 6 sedmica), hranjenje ishranom bogatom mastima tokom 3 mjeseca dovelo je do većeg procenta povećanja tjelesne težine kod mužjaka nego kod ženki. Međutim, kod odraslih miševa (u dobi od 31 sedmice) trend je bio obrnut, a ženke su dobile znatno veći postotak tjelesne težine kao odgovor na ishranu bogatu mastima [34].

Jedan potencijalni saradniksexRazlika u ekspanziji masnog tkiva je broj prekursorskih stanica adipocita (pluripotentne matične ćelije koje se mogu diferencirati u adipocite, hondrocite ili osteoblaste) u gonadnim ili potkožnim masnim depoima miša. Na dijeti s malo masti, ženke miševa C57BL/6J imaju više ćelija prekursora adipocita od mužjaka u gonadalnim (visceralnim) i ingvinalnim (subkutanim) masnim jastučićima [35e 37]. Kada su hranjene hranom s visokim udjelom masti (45 posto kalorija u obliku masti), ženke miševa su pokazale povećane ćelije prekursora adipocita i zrele adipocite u gonadnoj masti, ali mužjaci nisu povećali zrele masne stanice u masnom jastučiću gonade [36]. Druge studije, koje su koristile označavanje pulsa ili praćenje loze da bi pratile sudbinu proliferirajućih adipocitnih progenitornih ćelija, zaključile su da masnoća gonade muškaraca pokazuje hiperplaziju kao odgovor na ishranu bogatu mastima, dok žene pokazuju hiperplaziju adipocita u gonadalnim i potkožnim masnim depoima [ 38,39]. Thesex-specifični obrasci su preokrenuti ovariektomijom kod ženki miševa ili primjenom estrogena kod mužjaka miševa, što ukazuje na ulogu gonadnih hormona [37]. Ove studije su se pokazale vrijednima, ali su potrebne dodatne studije regrutacije i prometa adipocita u depoima masti oba spola kako bi se razjasnile razlike između studija koje su koristile različite metodologije i dale dodatne detalje.

4. GONADNI I HROMOSOMSKI UTJECAJI NA MALO

Gonadni hormoni imaju velike efekte na skladištenje masti i srodne bolesti, o čemu svjedoče poređenje žena u premenopauzi i postmenopauzi. Nakon menopauze i smanjenja nivoa estrogena i drugih gonadnih hormona, žene tipično imaju povećano skladištenje masti u abdominalnim depoima i povećanu pojavu kardiovaskularnih bolesti, hiperlipidemije, insulinske rezistencije i hipertenzije [14,40e43]. Međutim, kratkoročno smanjenje nivoa estrogena (4 nedelje) nije dovelo do izmenjenog skladištenja masti, iako je uticalo na post-prandijalne nivoe cirkulišućih triglicerida [44]. Nasuprot tome, kratkotrajna (4 sedmice) supresija nivoa testosterona kod muškaraca dovela je do povećanog skladištenja masnih kiselina dobivenih iz obroka u depou masti glutealnog femura [45]. Na efekte gonadnih hormona na razvoj masnog depoa i metabolizam vjerovatno utiču brojne varijable, uključujući nivoe hormona i nivoe receptora estrogena i androgena [46].

Osim dobro utvrđenih uloga gonadnih hormona, akumulirani dokazi podržavaju ključnu ulogu zasexhromozoma u određivanju spolnih razlika kod adipoze. Prisustvo XX hromozoma kod žena i XY hromozoma kod muškaraca određuje razvoj jajnika, odnosno testisa [47]. Konkretno, gen SRY (regija Y koji određuje spol) prisutan na Y hromozomu kodira faktor transkripcije koji inicira razvoj testisa u XY embrionima i naknadnu elaboraciju hormona testisa. Nedostatak SRY gena u embriju (zbog XX hromozoma ili delecije SRY gena) dovodi do razvoja jajnika i proizvodnje ovarijalnih hormona.Sexrazlike u tjelesnom sastavu su evidentne prije izlaganja gonadnim hormonima. Na primjer, tokom ljudskog i mišjeg embrionalnog razvoja, muški fetusi pokazuju veću veličinu od ženskih fetusa čak i prije diferencijacije gonada [48,49]. Djeca i dalje pokazuju spolne razlike u tjelesnoj težini pri rođenju, pri čemu su muške bebe obično teže od ženskih, dijelom zbog veće dužine tijela i većeg obima glave [50]. Razlike između muškaraca i žena u visini, težini, nemasnoj masi i ukupnoj masi masnog tkiva opstaju u djetinjstvu, prije puberteta [51].

Jedan pristup proučavanju efekatasexhromozomski komplement služi za procjenu adipoznosti i povezanih osobina kod osoba s Klinefelterovim sindromom (XXY) ili Turnerovim sindromom (XO). Klinefelterov sindrom je najčešćisexhromozomski poremećaj, koji se javlja kod otprilike 1 od 660 rođenih, i čest je uzrok neplodnosti i hipogonadizma kod muškaraca [52]. Ovi muškarci obično imaju eunuhoidni tjelesni habitus, male testise, hipogonadotropni hipogonadizam i neplodnost [53]. Pokazalo se da pojedinci sa Klinefelterom imaju skoro petostruko veću incidencu razvoja metaboličkog sindroma [54], što je definirano kao pojava najmanje tri od sljedećeg: abdominalna gojaznost, povišeni nivoi glukoze natašte, povišeni nivoi triglicerida, smanjeni visoki nivoi lipoproteina gustine i hipertenzija [55]. XXY muškarci također imaju povećan rizik od inzulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2 [56,57]. Moguće je da je povećani rizik od metaboličkog sindroma i inzulinske rezistencije kod XXY osoba sekundarno zbog povećane abdominalne gojaznosti, koja zauzvrat može proizaći iz hipogonadizma i niskog nivoa testosterona kod XXY muškaraca [54,56,58]. Važno je da su studije prepubertalnih XXY dječaka (prosječne starosti < 11)="" identificirale="" povećanu="" masu="" tjelesne="" masti="" i/ili="" obim="" struka="" prije="" utjecaja="" izmijenjenih="" nivoa="" hormona="" gonada="" u="" pubertetu="" [59,60].="" ovo="" sugerira="" da="" sam="" komplement="" polnog="" hromozoma="" xxy="" može="" utjecati="" na="" adipoznost="" i="" srodne="" metaboličke="">

Turnerov sindrom (TS) je najčešća abnormalnost polnih hromozoma koja pogađa žene, sa incidencijom od 1 na 2500 do 3000 živorođenih (8). TS žene karakterizira nizak rast, prepleten vrat i seksualni infantilizam sa disgenezom gonada [61,62]. Žene sa TS također imaju urođene srčane mane, što ih može predisponirati za srčane bolesti koje se razvijaju nezavisno od metaboličkih faktora [63]. Relevantno za metaboličku bolest, žene XO imaju dramatično smanjene nivoe gonadnih hormona [64]. Budući da estrogeni i progestini kod normalnih žena u premenopauzi pružaju zaštitu od abdominalne gojaznosti i otpornosti na inzulin i potiču skladištenje masti u glutealnim femoralnim masnim jastučićima [40], niski nivoi ovih hormona mogu prikriti bilo kakve direktne efekte XO hromozomskog komplementa na metabolizam. U skladu sa niskim nivoom hormona gonada, žene sa TS imaju četiri puta veći rizik od dijabetesa tipa 2 i trostruko povećanje ukupnog mortaliteta [65]. Potencijalna uloga za rano fetalno programiranje je predložena da doprinese metaboličkim abnormalnostima kod TS žena, što je u skladu s malom porođajnom težinom i visokom tjelesnom težinom u odraslom životu [66]. Drugi podaci pokazuju ulogu broja polnih hromozoma, kao što je opisano u nastavku.

Zbunjujući efekat aberantnih nivoa gonadnih hormona kod XO žena otežava donošenje zaključaka o uticaju komplementa polnog hromozoma na metaboličku homeostazu kod ovih osoba. Iz eksperimentalne perspektive, bilo bi vrijedno uporediti efekte jednog X hromozoma kod TS žena sa pojedincima sa dva X hromozoma na pozadini slično niskih gonadnih hormona. Potonje stanje je približno kod XX žena sa primarnom insuficijencijom jajnika (POI) i odgovarajućim niskim nivoom gonadnih hormona. Poređenje lipidnih profila kod žena sa TS i POI (podudaranje starosti i tjelesne mase) dvije sedmice nakon prekida terapije zamjenom estrogena pokazalo je da žene sa TS imaju aterogeniji lipidni profil [67]. Budući da su i žene sa TS i POI imale smanjen doprinos hormona gonada u odnosu na normalne žene i bile su uparene po načinu života i sastavu tijela, istraživači su pretpostavili da se neki metabolički efekti kod TS žena mogu pripisati izmijenjenoj dozi X hromozoma [57,67]. Važno je, međutim, prepoznati da poređenje između TS i POI žena ostaje zbunjeno činjenicom da osobe s TS imaju aberantan razvoj i poremećeno lučenje hormona jajnika tokom čitavog života, dok su žene POI normalne tokom razvoja i pogođene su tek kasnije u životu. .

Dodatne anomalije polnih hromozoma koje se javljaju kod ljudi uključuju Swyerov sindrom i Triple X sindrom. Swyerov sindrom, također poznat kao XY gonadalna disgeneza, rijedak je poremećaj seksualnog razvoja u kojem 46, XY osoba ima poremećen razvoj gonadnog tkiva [68]. Ove osobe se pojavljuju spolja kao ženke, ali ne uspijevaju razviti funkcionalne jajnike i ne prolaze kroz pubertet osim ako se ne liječe hormonskom terapijom. Ovo stanje može biti posljedica mutacija SRY gena (za koje se smatra da su u osnovi 10 do 20 posto slučajeva) ili mutacija u drugim genima [68]. Sindrom Triple X (47, XXX) karakterizira varijabilna prezentacija fenotipova kao što su visok rast, kognitivni poremećaji i poremećaji ponašanja, te problemi sa zubima [69]. Trenutno nisu prijavljene studije sa adekvatnim veličinama uzoraka bilo Swyerovog ili XXX sindroma za analizu efekata ovih stanja na adipoznost ili srodne metaboličke osobine. Treba napomenuti da u ćelijama XO, XX i XXX, inaktivacija X hromozoma utišava većinu gena na svim osim na jednom X hromozomu. Pojava abnormalnosti i kod Turnerovog (XO) i kod XXX sindroma, stoga, podržava stav da je doza X hromozoma važna, uprkos procesu inaktivacije svih osim jednog X. Mogući razlozi važnosti postojanja tačno dva X hromozoma raspravlja se u odjeljcima 5 i 8.

Prednost ekstrakta cistanche tubolosa: liječenje bolesti bubrega

5. ULOGA XX DOZIRANJA HROMOSOMA U POLNIM RAZLIKAMA U DEBILOSTI

Konačne studije metaboličkih promjena kod XXY muškaraca i žena XO bile su otežane nedostatkom odgovarajućih kontrolnih grupa sa sličnim nivoima gonadnih hormona, ograničenom statističkom moći zbog malih kohorti i heterogenošću među pojedincima u genetskim i okolišnim faktorima koji utječu na gojaznost. . Upotreba modela miša omogućava da se prevaziđu neka od ovih ograničenja i da se procijene relativni doprinosisexhromozoma i hormona gonada do spolnih razlika.

Tradicionalni pristup koji se koristi u modelima miševa za identifikaciju uzrokasexRazlika je u procjeni djelovanja gonadnih hormona nakon puberteta [70]. Odrasle ženke i mužjaci miševa se gonadektomiziraju i procjenjuju kako bi se utvrdilo da li je izvorna spolna razlika eliminirana. Ako je tako, vrši se zamjena hormona implantiranom pumpom ili svakodnevnom injekcijom, a miševi se promatraju kako bi se utvrdilo da li je prvobitna spolna razlika obnovljena. Studije praćenja mogu uključivati ​​identifikaciju hormonskog receptora koji posreduje u efektu, što se može učiniti hemijskom ili genetskom inhibicijom funkcije hormonskih receptora. Za spolne razlike koje se javljaju prije puberteta ili koje nisu izmijenjene gonadektomijom, može se proučavati uloga porasta testosterona koji se javljaju prije ili postnatalno. Za smisleni učinak i tumačenje studija koje manipulišu gonadnim hormonima, mnogi faktori se moraju uzeti u obzir i pregledani su na drugom mjestu [70]. Ako razlike u hormonima gonada ne mogu u potpunosti objasniti spolnu razliku, treba razmotriti potencijalni učinak komplementa spolnih hromozoma.

Model miša koji je posebno dizajniran da analizira efekte gonadnih hormona, kao isexhromozoma, je Four Core Genotypes (FCG) miš. Model uključuje premeštanje Sry gena, koji potiče razvoj testisa, sa Y hromozoma na autozom tako da se pol gonade može odvojiti nezavisno od komplementa polnog hromozoma [70,71]. Položaj Sry gena na autozomu ne mijenja prenatalne ili odrasle razine androgena [72]. Studije provedene na FGC miševima uključuju poređenje četiri genotipa, koji miješaju hromozomske i gonadne komponente spola kako bi se generiralo XX miševa sa jajnicima ili testisima i XY miševa sa jajnicima ili testisima (koji se odnose na, respektivno, od XX F, XX M, XY F i XY M). Poređenje dva po dva ova četiri genotipa omogućava identifikaciju efekata koji su diktirani ili tipom gonade ilisextip hromozoma (slika 1). Kako bi se eliminirao doprinos cirkulirajućih gonadnih hormona, FCG miševi se često proučavaju nakon gonadektomije kao odrasli.

Koristeći FCG model, efektisexIdentificiran je komplement hromozoma na nekoliko metaboličkih osobina, uključujući gojaznost, lipidni profil u plazmi, unos hrane i hipertenziju [73e77]. Kod C57BL/6 FCG miševa koji su gonadektomizirani kao odrasli da bi se uklonili akutni efekti gonadnih hormona, miševi s XX u odnosu na XY hromozome (bez obzira na prvobitno prisutne muške ili ženske spolne žlijezde) brže su dobijali na težini na jelu ili dijeti s visokim udjelom masti i akumulirali su veće tijelo. masti, posebno u ingvinalnom potkožnom masnom depou (slika 2) [73]. Povećano dobijanje na težini kod XX miševa u poređenju sa XY miševima je promoviše, barem delimično, pojačan unos hrane od strane XX miševa, posebno tokom lake faze cirkadijalnog ciklusa [74]. Kao noćne životinje, miševi troše oko 70 posto svojih kalorija tokom mračne faze, a odmaraju se i grickaju (30 posto ukupnih kalorija) tokom svijetle faze. Povećani unos hrane od strane XX miševa u svjetlosnoj fazi bio je zbog anticipatornog jela koje je počelo oko 1,5 h prije njihovih miševa XY [74]. Pored povećanog nakupljanja masnog tkiva, XX miševi koji su 16 sedmica hranjeni dijetom s visokim udjelom masti razvili su stanja povezana s gojaznošću kao što su masna jetra, povišeni nivoi ukupnog holesterola u krvi i povišeni nivoi insulina [73]. Vjerovatno je da su ovi metabolički poremećaji sekundarni zbog povećane akumulacije masti kod XX miševa koji su hranjeni dijetom s visokim udjelom masti jer se ne vide kod XX miševa hranjenih hranom.

Podaci sa FCG miševa jasno su pokazali efekat XX u poređenju sa XY hromozomima na adipoznost i morbiditete povezane sa gojaznošću. Ali ove studije same nisu napravile razliku između efekta doze X hromozoma (dva naspram jednog X) ili efekta prisustva ili odsustva Y hromozoma. Analiza mišjih modela sa dodatnim genotipovima polnih hromozoma omogućila je identifikaciju relevantnog efekta polnog hromozoma. Koristeći neobičan Y hromozom sa duplikacijama sekvence u pseudoautozomalnoj regiji (poznat kao model XY*, [71]), miševima sa XX, XY, XO i XXY hromozomima procenjena je telesna težina i adipoznost. Rezultati su pokazali da je prisustvo dva X hromozoma (XX i XXY miševi) dovelo do veće tjelesne težine/masti od jednog X hromozoma (XY i XO); prisustvo Y hromozoma nije imalo uticaja (Slika 2) [73].

cistanche stem

6. EFEKTI SPOLNIH HROMOZOMA NA NIVO LIPIDA

Osim masnoće,sexhromozomski komplement kod miševa i ljudi utiče na nivoe lipida u plazmi. Povišeni nivoi ukupnog holesterola u plazmi i specifičnih podklasa lipoproteina imaju dobro poznate epidemiološke veze sa kardiovaskularnim bolestima. Na opštem nivou, povišenje lipoproteina niske gustine (LDL) i smanjenje nivoa lipoproteina visoke gustine (HDL) su povezani sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti [78]. Trenutni rezultati sugeriraju da na specifične komponente lipidnog profila neovisno utječu doza X hromozoma, prisustvo Y hromozoma i gonadni hormoni; uočene polne razlike su vjerovatno sastavni dio svih ovih doprinosa. Na primjer, čini se da gonadalni hormoni regulišu metabolizam lipoproteina, budući da žene u predmenopauzi imaju tendenciju da imaju viši nivo HDL i niži nivo LDL od muškaraca, a nakon menopauze, profili lipoproteina postaju sličniji muškarcima (pregledano u Ref. [18]). . Dokazi za efekte Y hromozoma dolaze iz demonstracije da su genetske varijacije u Y hromozomu povezane sa profilima lipoproteina kod muškaraca [79,80] i miševa [81]. Pored toga, studije sa FCG mišjim modelom otkrile su efekte doze X hromozoma na nivoe HDL holesterola, dok su gonadni hormoni imali efekte na nivoe triglicerida i masnih kiselina [18,77].

7. SPOLNE RAZLIKE U UPALAMA I IMUNOMETABOLIZMU

Gojaznost je upalna bolest, a kod miševa je pokazano da se mužjaci i ženke razlikuju u inflamatornom odgovoru koji se javlja kod gojaznosti izazvane prehranom [82]. Polne razlike u upalnom odgovoru izazvanom ishranom bogatom mastima kod miševa uključuju povećanu infiltraciju masnog tkiva sa M1 (CD11cþ) makrofagima kod mužjaka, ali M2 (CD11ce) makrofaga kod ženki i povećane nivoe upalnih citokina u ženki u poređenju sa mužjacima. 83]. Studije transplantacije koštane srži pokazale su da je upalni odgovor ovisan o spolu povezan sa ćelijskim intrinzičnim spolnim dimorfizmom u sastavu ili aktivaciji populacija hematopoetskih matičnih stanica [83].

Autoimune bolesti su među najjačimsex-pristrasan za sve bolesti, a 80 posto autoimunih pacijenata su žene [84]. Gojaznost je faktor rizika za autoinflamatorne i autoimune bolesti uključujući sistemski eritematozni lupus, dijabetes tipa 1, reumatoidni artritis i psorijazu [85]. Vjerovatne mehaničke veze između pretilosti i autoimune disfunkcije uključuju spolno zavisne promjene u razinama adipokina koje proizvode adipociti (npr. leptin, rezistin, adiponektin, visfatin) i proizvodnju upalnih citokina (npr. faktor nekroze tumora-a, interleukin{{ 7}}). I gonadalni hormoni i doza X hromozoma su uključeni u žensku pristrasnost u autoimunim bolestima [86]. U skladu sa efektima gonadnih hormona, polna pristranost kod autoimunih bolesti je očiglednija nakon puberteta. Estrogeni i androgeni vrše različite utjecaje na proizvodnju citokina i diferencijaciju T stanica. Testosteron potiskuje i adaptivni i urođeni imuni odgovor, dok estrogen može potaknuti inflamatorne odgovore [87,88]. Interakcija između sastava crijevnih mikroba u ranom životu i nivoa gonadnih hormona identificirana je kod dijabetesa tipa 1 kod miševa s dijabetesom koji nisu gojazni [89]. U ovom modelu, komenzalne bakterije u crijevima povisile su razinu testosterona u serumu kod muškaraca, što je štitilo od dijabetesa tipa 1. Prijenos populacija crijevnih mikroba sa odraslih muškaraca na nezrele ženke rezultirao je povišenim nivoom testosterona, smanjenom upalom otočića gušterače i zaštitom od dijabetesa tipa 1. Ovi efekti su zavisili od aktivnosti androgenih receptora.

Pored efekata gonadnih hormona na autoimunost,sexhromozomski komplement vjerovatno igra ulogu. Koristeći FCG mišji model za proučavanje eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (relevantnog za multiplu sklerozu) i spontanog lupusa, bolest je bila teža u XX u poređenju sa XY miševima sa ženskim gonadama [90e92]. Studije metilacije DNK sugerirale su da bi utiskivanje gena X hromozoma kod majke i oca moglo doprinijetisexrazlike u eksperimentalnom imunološkom encefalitisu [93]. Doziranje gena Y hromozoma također je uključeno u autoimune bolesti. Na primjer, prirodna genetska varijacija u broju kopija gena za više kopija na Y hromozomu povezana je sa osjetljivošću na eksperimentalni alergijski encefalomijelitis i eksperimentalni miokarditis kod miša [94]. Proučavanje konsomskih sojeva Y hromozoma (koji posjeduju Y hromozom iz jednog inbred soja miša na pozadini drugog inbred soja) otkrilo je vezu između broja kopija dva specifična gena Y hromozoma i ekspresije gena u imunim ćelijama [94]. Uloga sekvenci Y hromozoma kao trans-djelujućeg regulatora ekspresije gena može doprinijeti seksualnom dimorfizmu kod autoimunih bolesti. Međutim, tumačenje takvih nalaza je složeno. S jedne strane, oni bi mogli ukazivati ​​na to da Y hromozom može biti djelimično odgovoran za prenošenje uočenih spolnih razlika u podložnosti autoimunim bolestima. S druge strane, sugerirano je da ekspresija gena iz Y hromozoma djeluje kao "balansir" za efekte X hromozoma. Prema ovom gledištu, ekspresija gena iz Y hromozoma čini muškarce sličnijima ženama, tako da izmijenjena doza gena Y hromozoma može promijeniti ravnotežu i utjecati na spolne razlike u autoimunim bolestima i drugim osobinama [95].

8. POTENCIJALNI MEHANIZMI EFEKTA SPOLNIH HROMOSOMA NA METABOLIZAM

Postoji više mehanizama koji mogu biti u osnovi efekatasexhromozomski komplementar na gojaznost, metabolizam lipida, autoimunost i druge osobine. Prisustvo XX ili XY hromozoma blagotvorno utiče na razvojni put i postavlja doživotnu razliku između polova u nivou gonadnih hormona. I hormoni gonade i polni hromozomi utječu na ekspresiju gena, što vjerovatno leži u osnovi fenotipskih razlika uočenih između muškaraca i žena. Rane studije ekspresije gena kod mužjaka i ženki miševa iz genetskog ukrštanja dva inbred soja otkrile su razlike u ekspresiji gena u masnom tkivu, jetri i skeletnim mišićima (hiljade gena) kao i u mozgu (stotine gena) [96]. Ova studija je takođe pružila dokaze za globalnu regulaciju podskupova gena koji su bili različito izraženi izmeđuspolovi. Naknadna studija u istoj populaciji miševa među ukrštanjem otkrila je korelacije između tjelesne masti i nivoa lipida i spolno specifičnih modula ekspresije gena u masnom tkivu i jetri; pokazalo se da su mnogi moduli regulisani gonadnim hormonima [97]. Dodatne studije su otkrile uticaj gonadnih hormona na transkripcione profile depoa potkožnog i visceralnog masnog tkiva [31,36].

Mišji modeli su također otkrili efekte polnih hromozoma na ekspresiju gena. Treba napomenuti da polni hromozomi utiču na ekspresiju stotina autosomnih gena i neki od ovih efekata su modulisani prisustvom gena koji određuje testise, Sry [98e100]. MikroRNA (miRNA), koje moduliraju nivoe ekspresije gena interakcijom sa specifičnim vrstama mRNK kako bi povećale njihovu degradaciju ili ometale translaciju, također su pod utjecajem spola. Koristeći FCG mišji model za analizu efekata gonadnog i hromozomskog pola, ukupni profil ekspresije miRNA pokazao je pristrasnost prema višoj ekspresiji kod muškaraca u poređenju sa ženskim gonadnim masnim tkivom [101]. Ova pristranost je normalizirana nakon gonadektomije, što ukazuje na ulogu cirkulirajućih gonadnih hormona u modulaciji nivoa miRNA. Kod miševa koji su hranjeni hranom bogatom mastima, nivoi miRNA su bili viši kod miševa sa XX u odnosu na XY hromozomski komplementar. Dakle, postoji složeni efekat gonadnih hormona i polnih hromozoma na ekspresiju miRNA, a verovatno i na mRNA regulisane ovim miRNA.

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tkiva stotina muškaraca i žena [103]. Većina gena za koje je utvrđeno da imaju polne razlike u nivoima ekspresije pokazuju ove razlike u jednom ili nekoliko tkiva [102]. Nasuprot tome, 16 gena X-hromozoma imalo je polne razlike u najmanje šest tkiva, što ukazuje na široko rasprostranjene efekte. Od tkiva pronađenih i kod muškaraca i kod žena, ekspresija gena koja je najviše diferencirana po spolu dogodila se u tkivu dojke, u skladu sa seksualno dimorfnom fiziologijom i strukturom tkiva dojke [102].

Lako je zamisliti kako bi gonadni hormoni mogli utjecati na ekspresiju gena u cijelom genomu, ali je manje intuitivno razumjeti kako razlike u komplementu polnih hromozoma mogu promijeniti ekspresiju gena na autosomima. Prisustvo dva X hromozoma u ćeliji daje jedinstvena svojstva koja nisu prisutna u XY ćeliji. U XX ćelijama, jedan X hromozom je transkripcijski utišan u ćelijama izvan zametne linije kako bi se smanjila ekspresija većine gena X hromozoma, tako da su nivoi uporedivi između XX i XY ćelija. Međutim, neki geni X hromozoma "izbjegnu" inaktivaciju i ostaju transkripcijski aktivni na oba X kromosoma u XX stanicama. Važno je da su geni koji izbjegnu X inaktivaciju u velikoj mjeri sačuvani između ljudi i miša [104e108].

Pobjegli geni inaktivacije X pokazuju povećanu ekspresiju u tkivima žena u odnosu na muškarce, uključujući metabolička tkiva kao što su masno tkivo i jetra. Profil ekspresije kod muškaraca i žena za reprezentativni gen escapee X hromozoma (KDM6A) prikazan je na slici 3. Odgovarajući mišji gen (Kdm6a) pokazuje povećane nivoe ekspresije u XX u poređenju sa XY FGC miševima, pokazujući da je ovaj efekat određen spolom hromozomski komplement, a ne gonadni hormoni (Slika 3). Procjenjuje se da 3e6 posto mišjih gena X hromozoma izbjegava inaktivaciju, a ti isti geni plus drugi (otprilike 15 posto gena X hromozoma) izbjegavaju inaktivaciju kod ljudi [104e108]. Neki X escapee geni imaju partnerske gene koji su zadržani na Y hromozomu, a bijeg od inaktivacije može pomoći u normalizaciji ekspresije ovih gena između XX i XY ćelija. Međutim, mnogo više gena X hromozoma izbjegava inaktivaciju nego što ima partnera na Y hromozomu [107]. X escapee geni kodiraju proteine ​​koji mogu utjecati na ekspresiju gena u velikoj mjeri, uključujući enzime koji modifikuju histon, proteine ​​inicijacije translacije i RNA helikaze, da spomenemo samo neke. Također postoje razlike između XX i XY ćelija zbog utiskivanja roditelja porijekla. Genomsko utiskivanje je nasledna DNK ili metilacija histona na specifičnim regionima hromozoma koja dovodi do utišavanja transkripcije. Otisci se uspostavljaju u zametnoj liniji majke ili oca i prenose na potomstvo tako da će alel samo jednog roditelja biti izražen u potomstvu. XX ćelije dobijaju X hromozom i od oca i od majke, dok XY ćelije dobijaju X isključivo od majke. Dakle, samo XX ćelije podležu otisku X hromozoma, što može dovesti do razlika u ekspresiji gena u XX u odnosu na ćelije XY. Za opširniju raspravu o ovim mehanizmima, čitalac se poziva na odlične nedavne kritike [47,71].

9. BUDUĆE PERSPEKTIVE

Predlažemo da nećemo u potpunosti razumjeti mnoge aspekte metabolizma dok ne shvatimo spolne razlike u metabolizmu. Ovo uključuje razlike između žena i muškaraca u riziku i razvoju gojaznosti i u ispoljavanju povezanih morbiditeta. Identifikacija ovih razlika može otkriti kako je jedan spol zaštićen od specifičnih ishoda bolesti u poređenju s drugim i predložiti nove mogućnosti prevencije i liječenja za oba spola. Istraživački pristupi koji uzimaju u obzir komponente efekata spolne pristranosti, uključujući razlike diktirane tipom gonade i komplementom polnih hromozoma, pružit će najpotpunije razumijevanje. Proučavanje modela miša s jedinstvenim kombinacijama spolnih hromozoma i ljudi sa prirodnim varijacijama polnih hromozoma već je počelo da ukazuje na važne efekte polnih hromozoma na pretilost, metabolizam lipida i upalu. Dalje razumijevanje će zahtijevati potpunije razjašnjenje molekularnih razlika nastalih prisustvom XX ili XY hromozomskih komplementa. Sadašnje prepoznavanje seksa kao važne biološke varijable koju treba uzeti u obzir u istraživanju [109e111] vjerovatno će pružiti novu (i dobrodošlu) motivaciju da se ovo polje pogura naprijed.

Koristite Cistanche dijetetske dodatke za efikasno poboljšanje seksualne funkcije, kliknite ovdje za više detalja

REFERENCE

[1]Voskuhl, R., 2011. Polne razlike kod autoimunih bolesti. Biologija polnih razlika 2(1):1.

[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Spolne razlike u imunološkim odgovorima. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.

[3] Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Seksualni dimorfizam u urođenom imunitetu. Clinical Reviews in Allergy and Immunology.

[4]Aswat, KA, 2017. Rodni dispariteti u osteoporozi. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.

[5]Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Polne razlike u Alchajmerovoj bolesti. Current Opinion in Psychiatry 31(2):133e139.

[6] Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Dešifriranje spolnih razlika u imunološkom sistemu i depresiji. Granice u neuroendokrinologiji.

[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Spolne razlike u poremećajima iz autističnog spektra. Current Opinion in Neurology 26(2):146e153.

[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García-Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Razlike po spolu kod Parkinsonove bolesti: karakteristike kliničkih simptoma, liječenje ishod, seksualni hormoni i genetika. Granice u neuroendokrinologiji.

[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Zašto spolne razlike kod šizofrenije? Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Polne i rodne razlike u zdravlju. EMBO Reports 13(7):596e603.

[11]Dobyns, W., 2006. Obrazac nasljeđivanja X-vezanih osobina nije dominantan ili recesivan, već samo X-vezan. Acta Paediatrica 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. MeCP2 mutacije: napredak ka razumijevanju i liječenju Rettovog sindroma. Genomska medicina 9(1):17.

[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Uloga estrogena u kontroli energetskog balansa i homeostaze glukoze. Endocrine Reviews 34(3):309e338.

[14]Karastergiou, K., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Polne razlike u ljudskom masnom tkivu i biologija oblika kruške. Biologija polnih razlika 3(1):13.

[15] Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Biologija gornjeg i donjeg dijela masnog tkiva povezana s fenotipovima cijelog tijela. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.

[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Ćelijski mehanizmi koji pokreću polne razlike u biologiji masnog tkiva i obliku tijela kod ljudi i mišjih modela. Napredak u eksperimentalnoj medicini i biologiji 1043:29e51.

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Efekti povećane dostupnosti slobodnih masnih kiselina na skladištenje masnih kiselina u masnom tkivu kod muškaraca. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.

[18] Link, JC, Reue, K., 2017. Genetska osnova za spolne razlike u gojaznosti i metabolizmu lipida. Godišnji pregled prehrane 37(1):225e245.

[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Seksualni dimorfizmi u genetskim lokusima povezani s distribucijom tjelesne masti. Bioscience Reports 37(1).

[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Nasljeđivanje količine i distribucije masti u ljudskom tijelu. International Journal of Obesity 12(3):205e215.