Serumska neutralizacija SARS Coronavirusa 2 Omicron podvrste BA.1 i BA.2 i ćelijski imuni odgovori 3 mjeseca nakon dopunske vakcinacije

Abstract

Ciljevi:

Ispitivali smo aktivnost neutralizacije seruma protiv BA.1 i BA.2 Omicron podloza i odgovor T ćelija prije i 3 mjeseca nakon primjene dopunske vakcine kod zdravstvenih radnika (ZR).

Metode:

Uključeni su zdravstveni radnici starosti od 18 do 65 godina koji su vakcinisani i primili doze vakcine BNT162b2. Nivoi antieSARS coronavirus 2 IgG i ćelijski odgovor (kroz interferon g ELISpot test) procijenjeni su kod svih učesnika, a neutralizirajuća antitijela protiv Delta, BA.1 i BA.2 su procijenjena kod učesnika s najmanje jednom naknadnom posjetom 1 ili 3 mjeseci nakon primjene dodatne doze.

Postoji određena veza između doza doze BNT162b2 vakcine i imuniteta. Prema rezultatima kliničkih ispitivanja proizvođača cjepiva, dvije doze BNT162b2 vakcine u intervalu od 3 sedmice mogu omogućiti da više od 90 posto cjepiva dobije relativno jak imunitet i efikasnu borbu protiv infekcije novim koronavirusom. Neki istraživači vjeruju da povećanje doza u određenoj mjeri može poboljšati imunitet primatelja cjepiva, posebno za moguću antigensku varijaciju nekih novih varijanti koronavirusa.

Međutim, dopunske doze vakcine nisu dovele do boljih rezultata. Prekomjerne doze mogu uzrokovati neke nuspojave, kao što su groznica, umor i druge nuspojave. Pored toga, formiranje vakcinalnog imuniteta je takođe usko povezano sa urođenim stanjima imunog sistema pojedinca i interakcijom sa spoljašnjim okruženjem. Stoga je individualno cijepljenje BNT162b2 vakcinom i dalje potrebno vakcinisati prema preporukama proizvođača cjepiva, a razumne vakcinacije provoditi prema stručnim savjetima ljekara. Sa ove tačke gledišta, posebnu pažnju trebamo obratiti na poboljšanje imuniteta. Cistanche može značajno poboljšati imunitet. Mesni pepeo sadrži razne biološki aktivne sastojke, kao što su polisaharidi, dve pečurke, Huang Li itd. Ovi sastojci mogu stimulisati imuni sistem. Različite vrste ćelija u sistemu povećavaju njihovu imunološku aktivnost.

Click cistanche tubulosa pogodnosti

Rezultati:

Među 118 zdravstvenih radnika koji su primili dopunsku dozu, 102 i 84 učesnika prisustvovalo je 1-mjesečnim i 3-mjesečnim posjetama, respektivno. Prije dopunske doze vakcine, niska aktivnost neutralizacije seruma protiv Delta, BA.1 i BA.2 je bila detektirana u samo 39/102 (38,2 posto), 8/102 ( 7,8 posto), odnosno 12/102 (11,8 posto) učesnika. Nakon 3 mjeseca, neutralizirajuća antitijela protiv Delta, BA.1 i BA.2 su otkrivena kod 84/84 (100 posto), 79/84 (94 posto), odnosno 77/84 (92 posto) učesnika. Geometrijski srednji titri neutralizirajućih antitijela protiv BA.1 i BA.2 bili su 2.2-puta i 28- puta smanjeni u poređenju sa onima za Delta. Od 1 do 3 mjeseca nakon primjene dodatne doze, učesnici sa nedavnom istorijom infekcija SARS-om koronavirusom 2 (n=21/84) imali su uporne nivoe S1 reaktivnih specifičnih T ćelija i neutralizirajućih antitijela protiv Delta i BA.2 i 2 2- puta povećanje neutralizirajućih antitijela protiv BA.1 (p 0,014). Suprotno tome, titri neutralizirajućih antitijela protiv Delta (25-smanjenje, p < 0,0001), BA.1 (15- puta, p 0,02) i BA.2 (2- puta, p < 0,0001) smanjio se od 1 do 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze kod osoba bez nedavne infekcije.

Diskusija:

Doza dopunske vakcine dala je značajan i sličan odgovor na BA.1 i BA.2.

Omicron podloze; međutim, imunološki odgovor je opao u odsustvu nedavne infekcije.

Uvod

Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) varijanta se pojavila krajem 2021. i brzo je nadmašila već visoko prenosivu Delta varijantu.

Prva podloza ove varijante, BA.1, postala je dominantna u Evropi između decembra 2021. i januara 2022. i izazvala je ozbiljnu zabrinutost u pogledu efikasnosti vakcina zbog značajnog bijega od neutralizirajućih antitijela. Zaista, Omicron je pokazao brojne epitopske modifikacije spike proteina, a budući da su dostupne vakcine protiv koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) pripremljene s originalnom lozom, neutralizirajuća aktivnost protiv Omikrona je izostala ili je bila vrlo niska čak i kod vakcinisanih ljudi [1 ,2].

Naredna podloza BA.2 brzo je zamijenila prethodnu u Evropi oko marta 2022. do aprila 2022., a stope novih podloza BA.4 i BA.5 su porasle do juna 2022. [3]. BA.2 je pokazao selektivnu prednost u odnosu na BA.1, posebno poboljšanu prenosivost, i može reinficirati prethodno BA.1-inficirane osobe [4,5].

Nedavni podaci su pokazali da su nakon 6 mjeseci nakon primarne vakcinacije, neutralizirajuća antitijela protiv Omicron podloze bila neotkrivena ili na vrlo niskim razinama; međutim, titri neutralizirajućih antitijela su značajno porasli nekoliko sedmica nakon primjene dopunske vakcinacije (treća doza) [6e8].

U ovoj studiji procijenili smo odgovore neutralizirajućih antitijela na podloze BA.1 i BA.2 varijante Omicron paralelno s prethodnom varijantom Delta u kohorti zdravstvenih radnika (ZR) koji su vakcinisani i primili doze mRNA BNT162b2 vakcina (PfizereBioNTech). Osim toga, istraženi su ćelijski odgovori na SARS-CoV-2, te je analizirana pojava infekcije nakon dopunske doze.

Metode

Ova studija je dio projekta MONITOCOV-Aging (Praćenje imunološkog odgovora na vakcinaciju protiv BNT162b2 mRNA COVID-19 kod starijih osoba), u kojem je Ile-De-France V odobrio izmjene protokola koji se odnose na postojeće podatke ( ID-CRB 2021- A00119-32) ​​etički komitet.

ZR su uzastopno uključeni u studiju ako nisu imali značajnu kroničnu bolest i lijekove koji bi mogli utjecati na njihov imunološki odgovor (uključujući steroide i imunosupresivne terapije), a bili su u dobi od 18 do 65 godina. Svi učesnici su prvobitno primili dvije doze BNT162b2 vakcine u intervalu doziranja od 3-sedmice. Dopunska doza je davana učesnicima prema francuskim nacionalnim smjernicama (najmanje 6 mjeseci nakon primarne vakcinacije). Podaci iz uzoraka prikupljenih prije i 3 mjeseca nakon primarne vakcinacije su ranije prijavljeni [9], a podaci iz uzoraka prikupljenih prije primjene dopunske doze, kao i 1 i 3 mjeseca nakon primjene doza dopunske vakcine su prijavljeni. u ovoj studiji.

Procijenjeni su nivoi antieSARS-CoV-2 IgG i neutralizirajuća antitijela (koristeći test neutralizacije živog virusa) protiv Delta varijante i BA.1 i BA.2 podloze Omicron. Ćelijski odgovori su procenjeni putem interferon g ELISpot testa.

Molimo pogledajte dodatni materijal za detaljne metode.

Rezultati

Uključeno je ukupno 118 osoba koje su primile buster dozu. Uzorci su prikupljeni 1 mjesec nakon primjene doze za 102 subjekta, a samo 84 učesnika prisustvovalo je 3-mjesečnoj posjeti. Medijan (interkvartilni raspon) vremena između početne vakcinacije (druga doza) i dopunske doze bio je 254 (248e265) dana.

Tri mjeseca nakon primarne vakcinacije (doze 1 i 2), srednji nivo (interkvartilni raspon) antieSARS-CoV-2 IgG bio je 1125 (653e1828) BAU/mL. Ova vrijednost je opala na 290 (200e534) BAU/mL prije treće doze, a zatim dostigla vrhunac na više od 2080 BAU/mL 1 i 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze (slika 1a). Broj S1 reaktivnih T ćelija se također povećao 1 i 3 mjeseca nakon primjene dodatne doze (slika 1a).

Kao što je prikazano na slici 1b, prije primjene doze doza vakcine, aktivnost neutralizacije seruma protiv Delta, BA.1 i BA.2 je bila detektirana u samo 39/102 (38,2 posto), 8/102 (7,8 posto) i 12/102 (11,8 procenata) učesnika, respektivno, sa niskim titrima neutralizujućih antitela u rasponu od 20 do 160. Geometrijski srednji titri (GMT) su bili ispod granice detekcije od 20 za sve varijante.

Mjesec dana nakon primjene dodatne doze, neutralizirajuća aktivnost protiv Delta, BA.1 i BA.2 uočena je u 102/102 (100 posto), 99/102 ( 97 posto), odnosno 101/102 (99 posto) testiranih seruma. Osim toga, GMTs neutralizirajućih antitijela (95 posto CI) značajno se povećao na 465 (373e579) za Delta, 105 (85e131) za BA.1 i 99 (82e121) za BA.2, što ukazuje da je GMTs protiv Delte bio 4 .4- puta i 4.7- puta veći od onih u odnosu na BA.1 (p < 0,0001) i BA.2 (p < 0,0001), respektivno.

Tri mjeseca nakon primjene dodatne doze, neutralizirajuća antitijela protiv Delta, BA.1 i BA.2 su otkrivena u 100 posto (n=84/84), 94 posto (n=79/84) , i 92 procenta (n=77/84) učesnika, respektivno, a GMT su bili 260 (203e334), 102 (76e136) i 69 (54e88), respektivno. GMT u odnosu na BA.1 i BA.2 bio je 2.6- i 38- puta smanjen u poređenju sa onima protiv Delte 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze (p < 0,0001 u oba poređenja) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 posto slučajeva u ovom periodu). Infekcija je potvrđena pozitivnim rezultatom RT-PCR testa kod deset osoba, pri čemu se infekcija dogodila tokom prve 4 sedmice (1 ispitanik) ili narednih 8 sedmica (9 ispitanika) nakon primjene dopunske vakcinacije. Asimptomatska infekcija, koja iz tog razloga nije potvrđena RT-PCR-om [10] i koja se ne može otkriti serološkim testovima korištenjem antigena iz proteina šiljaka, snažno se sumnjalo u preostalih 11 osoba značajnim povećanjem N reaktivno specifičnih T stanica u interferonu. g ELISpot test jer N protein nije antigen na meti BNT162b2 (slika 1c).

Analiza podgrupa pokazala je da su 3 mjeseca nakon primjene doze, S1 reaktivno specifične T ćelije (slika 1c) i nivoi neutralizirajućih antitijela protiv svih varijanti bili viši u grupi sa istorijom infekcije nakon doza doze nego kod učesnika bez nedavne infekcije ( Slika 1d i Tabela S1). Zaista, GMT (95 posto CI) neutralizirajućih titara je opao od 1 do 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze kod osoba bez ikakve nedavne infekcije Delta (482 [366e635] vs. 190 [143e252] ; 2.5-smanjenje; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] naspram 74 [85e142]; 1.{ {26}} puta smanjenje; p 0,02) ili varijanta BA.2 (104 [81e133] naspram 52 [39e69]; 2- puta smanjenje; p < 0,0001). S druge strane, učesnici sa nedavnom istorijom infekcije SARS-CoV-2 imali su uporne nivoe S1 reaktivnih specifičnih T ćelija i neutralizirajućih antitijela protiv Delta i BA.2, a neutralizirajuća antitijela protiv BA.1 porasla su sa 128,5 (72e229) na 277 (137e557) (2.2-porast; p 0,014). (Slika 1d i Tabela S1).

Diskusija

U ovoj studiji, procijenili smo odgovor izazvan vakcinom na podvarijante Omicron. Otkrili smo da su 8,5 mjeseci (medijan) nakon primarne vakcinacije sa dvije doze mRNA vakcine, ZR pokazali minimalni odgovor neutralizacijskih antitijela na Delta varijantu i podloze BA.1 i BA.2 Omicron. Nakon primjene dodatne doze, učesnici su pokazali jači neutralizacijski kapacitet ne samo protiv Delta varijante već i protiv BA.1 i BA.2. Ovo je u skladu sa nalazima u prethodnim izvještajima u vezi s BA.1 [2,11e15] i BA.2 [6e8]. Međutim, srednji titar neutralizirajućih antitijela protiv BA.1 i BA.2 1 i 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze značajno je smanjen u poređenju sa onima prethodne Delta varijante, što ukazuje na smanjenu efikasnost dopunske vakcinacije protiv varijante Omicron.

Zanimljivo je da smo 1 mjesec nakon primjene dodatne doze primijetili slične nivoe neutralizirajućih antitijela protiv BA.1 i BA.2, naglašavajući da je imuni odgovor izazvan BNT162b2 vakcinom bio sličan za obje varijante. Ovaj nalaz u ranim sedmicama nakon primjene dopunske doze u skladu je s onima u drugim izvještajima [6,7]. Međutim, činilo se da je pad tokom vremena bio izraženiji za aktivnost neutralizacije protiv BA.2. Ovo zapažanje, koje treba potvrditi, moglo bi djelimično objasniti porast BA.2 i zamjenu BA.1, što vjerovatno zavisi od nekoliko faktora.

Kao što se i očekivalo, pojava infekcije SARS-CoV-2 nakon primjene doze dovodi do snažnog imunološkog odgovora [9]. Održavanje ili čak povećanje aktivnosti neutralizirajućih antitijela protiv varijante Omicron kod pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom nakon primjene dodatne doze sugerira da dodatno izlaganje antigenu može poboljšati reakciju pamćenja. Ovo zapažanje je vjerovatno zbog proširenog repertoara B ćelija i povećanog sazrijevanja afiniteta nakon dodatnog izlaganja antigenu, kao što je ranije sugerirano [16,17].

Glavna snaga naše studije je evaluacija ćelijskih odgovora zajedno sa humoralnim odgovorom 3 mjeseca nakon primjene dopunske doze i pozitivnog efekta infekcije rane postbuster doze na postojanost imunološkog odgovora. Glavna slabost naše studije je ta što nismo u mogućnosti da uporedimo efikasnost BNT162b2 sa drugim mRNA vakcinama ili kombinacijama vakcina protiv COVID{3}}.

U zaključku, doza doze vakcina COVID-19, kao dodatnog izlaganja antigenu, pružile su snažan odgovor na podloze BA.1 i BA.2 Omicron. Ipak, odgovor će vjerovatno opasti tokom vremena, a ovo je jedan od faktora koji treba uzeti u obzir za budućnost strategija vakcinacije protiv SARS-CoV{4}}. Implikacija ovih nalaza na javno zdravlje je da bi moglo biti potrebno dodatno jačanje za održavanje dosljednog imunološkog odgovora kod osoba koje su u riziku od teškog COVID-19 s nedavnom pojavom novih podloza (BA.4 i BA.5 ).

Doprinosi autora

EKA, JD, BCS, ML i GL su osmislili i dizajnirali studiju, prikupili podatke, izvršili analizu podataka i napisali i revidirali rukopis. EKA, JD, BCS, ML i GL preuzimaju punu odgovornost za integritet podataka i tačnost analize podataka. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA i YY su učestvovali u analizi podataka i reviziji rukopisa . ML i GL su podjednako doprinijeli ovom radu i dijele slično autorstvo. Svi autori su dali konačnu saglasnost za predaju verzije.

Izjava o transparentnosti

Autori izjavljuju da nemaju sukoba interesa. Ova studija je dobila Oznaku nacionalnog prioriteta istraživanja COVID-19 koju dodjeljuje Nacionalni upravni odbor za terapijska ispitivanja i druga istraživanja COVID{1}} (CAPNET). Ovaj rad je podržala francuska vlada kroz Program Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) kojim upravlja Agence Nationale de la Recherche, a podržan je i sponzorstvom iz GMF-a pod okriljem ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie koristi Emergentes).

Priznanja

Zahvalni smo Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th er ese Meleszka, Catherine Mortka i Anthony Rabat za njihovu tehničku podršku i Bertrand Accart za njegov doprinos (Centre de Ressources BRIF numbers, BB 0033-00030). Također smo zahvalni Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koanga, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut, i svim sestrama u bolnici. uzorkovanje pacijenata i Mathieu Tronchon za prikupljanje podataka.

Reference

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. Pojačivači vakcine COVID-19 bazirani na mRNA izazivaju neutralizirajući imunitet protiv SARS-CoV-2 Omicron varijante. Cell 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Značajan bijeg SARS-CoV-2 Omikrona u neutralizaciju antitijela. Nature 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] SARS-CoV-2 varijante koje izazivaju zabrinutost od 25. avgusta 2022. Evropski centar za prevenciju i kontrolu bolesti. Pristupljeno 31. avgusta 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH, et al. Prenos SARS-CoV-2 Omicron VOC podvarijante BA.1 i BA.2: dokazi iz danskih domaćinstava. medRxiv [Preprint] Objavljeno 30. januara 2022. https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE, et al. Pojava i značaj Omicron BA.1 infekcije praćene BA.2 reinfekcijom. medRxiv [Preprint]. Objavljeno 22. februara 2022. https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. Neutralizacija SARS-CoV-2 Omicron BA.1 i BA.2 varijanti. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG, et al. Serumska neutralizacija SARS-CoV-2 Omicron BA.1 i BA.2 nakon docjepljivanja BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https:// doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C, et al. Neutralizacija SARS-CoV-2 Omicron podloze BA.1, BA.1.1 i BA.2. Cell Host Microbe 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. Teški pacijenti sa SARS-CoV-2 razvijaju viši specifični odgovor T-ćelija. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. Veliki IgM i IgG SARS-CoV-2 serološki skrining među zdravstvenim radnicima sa niskom prevalencom infekcije na osnovu testova brisa nazofarinksa u italijanskoj univerzitetskoj bolnici: perspektive javnog zdravlja. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. Smanjeni odgovori neutralizacije na SARS-CoV-2 Omicron VoC nakon mRNA ili vektorske vakcinacije COVID-19 medRxiv [Preprint]. Objavljeno 21. decembra 2021. https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Neutralizirajuća antitijela protiv SARS-CoV-2 Delta i Omicron varijanti nakon heterologne vakcinacije CoronaVac plus BNT162b2. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. Neutralizacija plazme varijante SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M, et al. Homologni ili heterologni pojačivač inaktivirane vakcine smanjuje SARS-CoV-2 Omicron varijantu bijega od neutralizirajućih antitijela. Emerg Microbe. Infect 2022;11:477e81. https:// doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M, et al. Neutralizacija i trajnost 2 ili 3 doze BNT162b2 vakcine protiv Omicron SARSCoV-2. Cell Host Microbe 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z, et al. Sazrijevanje afiniteta SARS-CoV-2 neutralizirajućih antitijela daje snagu, širinu i otpornost na mutacije koje pobjegnu virusu. Imunitet 2021;54: 1853e68.

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. Povećana snaga i širina antitijela koja neutraliziraju SARS-CoV-2 nakon treće doze mRNA vakcine. bioRxiv [Preprint]. Objavljeno 15. februara 2022. https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com