Kako se izvući sa urođenim imunitetom jetre? Priča o virusima

Abstract

U svojoj beskrajnoj potrazi za postojanošću unutar svog domaćina, virusi hepatitisa razvili su brojne načine za suprotstavljanje urođenom imunitetu jetre. Ovaj pregled naglašava različite i uobičajene mehanizme koje koriste ovi virusi za (i) uspostavljanje u jetri (pasivan ulazak ili aktivno izbjegavanje imunološkog prepoznavanja) i (ii) aktivno inhibiranje urođenog imunološkog odgovora (tj. modulacije ekspresije receptora za prepoznavanje uzoraka i/ ili signalni putevi, modulacija interferonskog odgovora i modulacija broja imunih ćelija ili fenotipa).

Interferon je važan imunološki regulator, koji može poboljšati imunitet tijela aktiviranjem različitih imunoloških stanica i molekula. Međutim, interferon također može uzrokovati interferonske reakcije, uključujući povišenu tjelesnu temperaturu, umor, anoreksiju i druge nuspojave.

Stoga, kada se interferon koristi za liječenje, potrebno je obratiti pažnju na pravilno prilagođavanje doze i vremena primjene, kako bi se maksimalno povećao njegov imunomodulatorni učinak i smanjila pojava nuspojava. Osim toga, jačanjem imuniteta organizma može se smanjiti pojava interferonskih reakcija, kako bi se bolje postigao terapijski učinak. Stoga, za pacijente koji se moraju liječiti od interferona, zdrav način života kao što je održavanje adekvatne prehrane, jačanje otpornosti tijela i racionalno uređenje života i rada imaju važnu ulogu u poboljšanju imuniteta i smanjenju neželjenih reakcija. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche može značajno poboljšati imunitet jer Cistanche ima i antivirusno i antikancerogeno djelovanje, što može ojačati sposobnost imunološkog sistema da se bori i poboljšati imunitet tijela.

Click cistanche deserticola dodatak

KLJUČNE RIJEČI

protuupalni, virusi jetre, urođeni imunitet, interferon, jetra, MHC, NF-κB, proinflamatorni, PRR.

1|UVOD

Jetra je stalno izložena velikom broju patogena (tj. virusa, bakterija i parazita) koji primarno mogu inficirati domaćina na 4 različita puta, uključujući (i) kontaminirane tekućine, (ii) zaražene ubode komaraca, (iii) kontaminiranu hranu i (iv) aerosoli. Ovaj pregled će se fokusirati na viruse hepatitisa koji se razmnožavaju u jetri. Bakterijske i parazitske infekcije jetre diskutovane su na drugim mestima.1,2

Hepatotropski virusi inficiraju oko 540 miliona ljudi godišnje, uzrokujući oko 1,4 miliona smrti (izvještaji SZO) (Slika 1). Dok oni čine samo 65,7 posto svih infekcija jetre godišnje, virusi koji se inficiraju putem kontaminiranih tekućina predstavljaju 92 posto povezanih smrtnih slučajeva (izvještaji SZO). Jednom kada se uspostavi infekcija, virusi hepatitisa B (HBV), C (HCV) i Delta (HDV) mogu dovesti do akutnog hepatitisa (AH), fibroze, ciroze i/ili hepatocelularnog karcinoma (HCC).3 Vakcina koja cilja i HBV i HBV njegov satelitski virus, HDV, je dostupan.

Međutim, necijepljeni pacijenti i dalje pate od kroničnog hepatitisa B (CHB) ili hepatitisa B plus D (CHBD) i stoga ih je potrebno doživotno liječiti analozima nukleo(t)ida (NA) i/ili epizodično pegiliranim interferonom alfa ( peg-IFN, 1 godina ili 2 godine trajanja), ili kombinacija; međutim, ovi tretmani dovode do funkcionalnog izlječenja<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Dva virusa inficiraju jetru putem enteričke kontaminacije (Slika 1): virus hepatitisa A (HAV) i virus hepatitisa E (HEV). Oni predstavljaju 24,9 posto svih infekcija jetre i 4 posto povezanih smrtnih slučajeva (WHO). HAV i HEV infekcije mogu se spriječiti vakcinom i mogu uzrokovati AH. Takođe je prijavljeno da HEV izaziva hronične infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata.5

Konačno, 4 hepatotropna virusa inficiraju svog domaćina putem uboda komaraca (Slika 1), a to su virus Denga (DENV), virus Zapadnog Nila (WNV), virus žute groznice (YFV) i Zika virus (ZIKV). One predstavljaju 9,3 posto infekcija jetre, koje se uglavnom pripisuju DENV-u i 4 posto povezanih smrtnih slučajeva. Međutim, zbog nedostatka informacija o efektu ova 4 virusa na urođeni imuni odgovor domaćina, u ovom pregledu će se dalje raspravljati samo o virusima hepatitisa (tj. HAV, HBV, HCV, HDV i HEV).

Važno je da je jetra, koja je izložena visokim koncentracijama antigena iz hrane, opisana kao tolerogena.6 Ipak, često viđena kao sekundarni limfoidni organ, sve ćelije su opremljene da prepoznaju i upozore domaćina na invaziju patogena.7 Ovo dihotomija se uglavnom pripisuje visokom pragu stimulacije koji ćelije jetre zahtijevaju da se aktiviraju u usporedbi s drugim organima.8 Posljedično, ona predstavlja savršeno sklonište za patogene koji mogu izbjeći prepoznavanje i/ili kod kojih dolazi do infekcije uz slabu imunološku aktivaciju.

Zdrava jetra se sastoji od (i) parenhimskih ćelija, hepatocita (70 posto ćelija jetre; učestvuju u imunološkom odgovoru jetre), (ii) tri neparenhimske ćelije specifične za jetru (NPC): sinusoidalne endotelne ćelije jetre (LSEC) ) (20 posto; čine sinusoidni zid), jetrene zvijezdaste ćelije (HSC) (5 posto -8 posto u mirovanju; fibroblasti jetre) i Kupfferove ćelije (KC) (4 posto; rezidentni makrofagi) i (iii) NPC-ovi nespecifični za jetru, koji se nalaze u cirkulaciji (monociti) i/ili infiltriraju jetru: dendritske ćelije (DC) i limfociti.9 Što se tiče potonjih, neke podskupine pokazuju urođene funkcije, kao što su T ćelije prirodnog ubice (NKT) i sluznice -povezane invarijantne T (MAIT) ćelije koje su opremljene kapacitetima za prepoznavanje antigena.10 MAIT ćelije mogu biti aktivirane citokinima tokom virusnih infekcija.11 Štaviše, urođene limfoidne ćelije (ILC), uprkos nedostatku receptora specifičnih za antigen, mogu posredovati u imunološkim odgovorima i regulišu homeostazu i upalu tkiva. Prirodne ćelije ubice i urođene limfoidne ćelije tipa 1 su najzastupljeniji ILC u jetri.10

Urođeni imuni sistem osjeća širok spektar molekularnih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP) kao i molekularnih obrazaca povezanih s opasnošću (DAMP; povezane s disregulacijom ćelijskih funkcija). Ove očuvane motive prepoznaju receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR), od kojih su Toll-like receptori (TLR) najveća porodica.12 Mnogi PRR se eksprimiraju u ćelijama rezidentnim u jetri, što omogućava široki sensing.7,13 Aktivacija PRR-a rezultira neposredan pokušaj kontrole rasta ili replikacije mikroorganizama, nakon čega slijedi prezentacija molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti II (MHC-II) kako bi se uključio specifičniji odgovor.14 Sve u svemu, takvi senzitivni mehanizmi omogućavaju aktivaciju različitih nizvodnih imunoloških puteva (nuklearni faktor- kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT ili putevi regulatornog faktora interferona [IRF]), koji zauzvrat dovode do proizvodnje efektora (citokina ili IFN) odgovornih za odgovarajuću orkestraciju imunološkog odgovora.{101} {9}} Ovi imuni medijatori mogu stimulirati odgovarajuće puteve na autokrini i/ili parakrini način, čime se povećava aktivacija i profesionalnih i neprofesionalnih imunoloških stanica

Stoga, da bi se uspostavila i održala infekcija u jetri, patogeni su potrebni da izbjegnu ove mehanizme.

2|KAKO USTANOVITI INFEKCIJU U JETRI: POGLED IZ VIRUSA

2.1|Strategija trojanskog konja

Kao što su stari Grci, 2 virusa hepatitisa razvila su sredstva za ulazak u ćelije bez otkrivanja, čime se izbjegava/odlaže aktivacija imunološkog odgovora. Za uspostavljanje infekcije mogu nastati različiti problemi (i) pristup jetri, (ii) pristup permisivnim ćelijama iz cirkulacije i (iii) efikasan prodor u ćelije.

Patogeni uglavnom dospijevaju u jetru putem cirkulacije krvi. Stoga je pristup parenhimskim ćelijama iz sinusoida, to jest prelaska endotela formiranog od LSEC-a, često prva prepreka na koju se nailazi. LSEC-ovi su opremljeni jedinstvenom fenestracijom koja omogućava nutrijentima i većini virusa da prođu. Vrijedi napomenuti da se kod specifičnih patologija jetre, kao što je fibroza, gube fenestre, što bi moglo spriječiti nekoliko virusa da pristupe permisivnim ćelijama.18 Shodno tome, ovim patogenima bi bio potreban 'plan B' kako bi osigurali snažnu infekciju. Duck-HBV i HCV, stoga, koriste transcitozu putem LSEC-a i KC-a. Dok se čini da pačji HBV uklanjaju LSEC na nespecifičan način,19 HCV koristi mehanizam posredovan receptorima.

Zaista, HCV-E2 stupa u interakciju sa DC-specifičnim intercelularnim adhezivnim molekulom-3-hvatajući neintegrin (DC-SIGN) i intercelularnim adhezivnim molekulom specifičnim za jetru/limfne čvorove-3-hvatajući integrin (L-SIGN) na KC i LSEC respektivno.20-22 Međutim, još uvijek je nejasno da li ovaj proces služi samo za adresiranje HCV čestica na LSECs fenestrae (pasivni ulazak) ili ako HCV otima ovaj lektinski put ka njegovoj translokaciji u prostor Disse (aktivan ulazak ). Treba napomenuti da je HIV-gp120 (virus humane imunodeficijencije; iako nije virus specifičan za jetru, dokazano je da in vitro i in vivo inficira ćelije jetre) također ima interakciju sa DC-SIGN-om. Međutim, još uvijek nije poznato da li je ova interakcija relevantna za virusnu transcitozu u LSEC-ima i/ili KC-ima, a in vivo relevantnost ovih mehanizama ostaje nejasna.23,24 Ipak, i aktivni i pasivni mehanizmi transcitoze također nude prednost zaštite virus od prepoznavanja od strane intracelularnih PRR-a, što kao nuspojava pomaže virusima da izbjegnu imunološko prepoznavanje.

Konačno, kada dođe do hepatocita, HCV koristi povezanost svojih proteina omotača s lipoproteinima visoke/vrlo niske/niske gustoće (HDL/VLDL/LDL) kako bi poboljšao ulazak u ćeliju posredovan receptorima ili ušao fuzijom membrane. 25

Dakle, HBV i HCV su sposobni da se sakriju od imunološkog sistema, kao i da koriste proteine ​​domaćina, u cilju njihove efikasne internalizacije u permisivne ćelije.

2.2|Uhvatite me ako možete: kako virusi jetre izmiču prepoznavanju

2.2.1|Ekstracelularni bijeg: put komplementa i patogena evazija

Put komplementa omogućava efikasno prepoznavanje cirkulirajućih patogena što rezultira proizvodnjom inflamatornih citokina, regrutacijom fagocita i lizom prepoznatog patogena; mehanizme koje virusi moraju izbjegavati za njihovu efikasnu virusnu infekciju i širenje.26

Izbjegavanje prepoznavanja antitijela ovisno o komplementu može se postići pomoću nekoliko mehanizama: (i) oblaganje virusnih čestica proteinima domaćina, (ii) formiranje kvazi-vrste mutacijom i (iii) virusna mamac. Predloženo je da HCV izbjegava prepoznavanje antitijela povezivanjem proteina omotača s lipoproteinima i glikanima domaćina.25 Slično, HAV i HEV se luče u kvazi omotanom obliku (eHAV i eHEV) koji skriva hiperimunogene komponente kapsida/jezgra u ogrtač od membrane domaćina.27 Drugi faktor domaćina koji se aktivno regrutuje na virusnu površinu HCV-a je CD59 (membranski inhibitor reaktivne lize).28,29 Zaista, CD59 je membranski protein usidreni glikozilfosfatidilinozitolom koji služi kao inhibitor aktivacije komplementa i stoga formiranje kompleksa napada membrane posredovanog komplementom.30 Dokazi pacijenata takođe sugerišu ugradnju CD59 u HCV-virione28 (Slika 2, tačka 1). Konačno, HCV i HBV koriste egzosome domaćina kako bi zatvorili svoje strukturne proteine ​​i genetski materijal (DNK i RNK) koji se nalaze kod pacijenata.31,32 Ove vezikule nude jedinstveno sklonište budući da se sastoje od ćelijske membrane – tako se pojavljuju kao same – i dodatno olakšavaju ulazak u ćeliju fuzijom egzosoma sa ćelijskom membranom. Ovaj mehanizam je uočen i kod drugih vrsta infekcija (npr. bakterijske, gljivične, parazitske), naglašavajući redundantni mehanizam koji koriste patogeni kako bi izbjegli imunološku aktivaciju i lako dosegnuli i inficirali ciljne stanice.

Kao drugi mehanizam izbjegavanja komplementa, HCV – ali i drugi RNA virusi iz porodice Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV i WNV) – i HDV odabiru mutacije u nastajanju u najciljanijim epitopima, često površinskim proteinima, čime ometaju prepoznavanje epitopa i naknadno prezentacija antigena pomoću MHC molekula. Ova strategija generiše stalnu potrebu za novim epitop-specifičnim antitelima kod pacijenata.33,34 U tu svrhu, kao suštinski deo strukture epitopa, sastav i lokalizacija glikana vezanih za proteine ​​omotača virusa, kao što je HCV-E2, takođe mogu biti moduliran.35 Formiranje kvazi-vrsta, osim što ometa eliminaciju virusa putem komplementa, takođe predstavlja veliki nedostatak u razvoju efikasne vakcine protiv virusa sa mutacijama koje se brzo pojavljuju.

Konačno, tokom HBV infekcije, neinfektivne subvirusne čestice (sadrže samo HBV-HBsAg ugrađen u lipidnu membranu) se izlučuju u višku (104 -105 više od infektivnih čestica).28,36 Zaista, ovaj višak subvirusnih čestica služi kao mamac protiv imunološkog sistema i stoga omogućava infektivnim česticama sa istom vanjskom strukturom (HBV-HBsAg) da se sakriju na vidjelo. Posljedično, inhibitori ulaska ili HBV-specifična antitijela koja posreduju u eliminaciji virusa zahtijevaju da se isporuče u dovoljnom višku molekula kako bi se osiguralo ciljanje i virusnih i subvirusnih čestica.

Sve u svemu, ove različite strategije omogućavaju HAV, HBV, HCV (kao i drugim flavivirusima) i HEV da izbjegnu smrt posredovanu antitijelima i komplementom.

2.2.2|Peek-a-Boo: intracelularno skrivanje virusa

Nakon što uđu u permisivne ćelije, virusi moraju izbjeći intracelularno imunološko prepoznavanje od strane PRR-a.

U tu svrhu, HBV uspostavlja oblik/stanje sličan domaćinu koji vodi do trajnog prisustva virusa u jetri i moguće reaktivacije bolesti. HBV genom leži u jezgru inficiranih ćelija kao struktura slična hromozomu, cccDNA (kovalentno zatvorena kružna DNK), čime ne predstavlja PAMP. Stoga, čak i ako su u nekim posebnim eksperimentalnim uslovima citosolni PRR bili u stanju da prepoznaju HBV genom,37 samo prolazni i slabi ili nikakvi urođeni imuni odgovori su otkriveni u hepatocitima nakon prirodne HBV infekcije.38,39 Izvan jezgra, nukleokapsidni štitovi HBV iz PRR prepoznavanja.40 Kao posljedica toga, lijekovi koji destabiliziraju HBV nukleokapsid mogu obnoviti imunološku detekciju pomoću DNK senzora i pokazali su obećavajuće rezultate in vivo i in vitro.41

HCV također može izbjeći citosolno prepoznavanje i osigurati lokalnu koncentraciju faktora relevantnih za replikaciju modulacijom membrana domaćina i stvaranjem novog odjeljka (tj. vezikule s dvostrukom membranom prečnika 150 nm).42

Sve u svemu, ove strategije smanjuju količinu PAMP-ova dostupnih za prepoznavanje.

3|VIRUSI JETRE UZVRAĆAJU UZVACAJ: AKTIVNA INHIBICIJA UROĐENOG IMUNOG SENZINGA

3.1|Ciljanje profesionalnih imunoloških senzora

3.1.1|PRRs

PRR sensing i aktivacija induciraju NF-κB i IFN puteve (o kojima se govori u Odjeljku 3b), koji su neophodni za pokretanje klirensa patogena. Stoga su virusi razvili strategije da priguše ekspresiju/aktivnost PRR.

Ekspresija TLR9, TLR3 i TLR2 je smanjena u PBMC, makrofagima jetre i/ili hepatocitima kod hroničnih HBV-HBeAg pacijenata43-45 (Slika 2, tačka 2). Takođe, HBV-HBsAg protein, vezivanjem za CD14 (TLR4 ko-receptor), može smanjiti TLR4 signalizaciju i in vitro i in vivo46,47 (Slika 2, tačka #2). Međutim, smanjenje TLR-a se ne može rekapitulirati ex vivo kada se koriste jaki imunološki induktori, što sugerira da se inhibicija HBV-om može prevazići iznad određenog praga aktivacije.48,49 Iako nije klinički potvrđeno, HCV-NS3/4 cilja Riplet, neophodan za aktivaciju intracelularni PRR, RIG-I 50 (Slika 2, tačka 3).

Dakle, među virusima hepatitisa, HBV, jedini virus koji ne pokreće imuni odgovor na primarnu infekciju, je ujedno i jedini virus koji je evoluirao ka efikasnoj inhibiciji ekspresije i/ili aktivnosti PRR.

3.1.2|Ciljana MHC prezentacija

Efikasno prepoznavanje patogena rezultira učitavanjem intracelularnih ili ekstracelularnih peptida na MHC-I ili MHC-II molekule, respektivno. Jetra je jedini organ čije prezentaciju ne ometa endotelna barijera, što omogućava aktivaciju CD8 plus T ćelija.51

Iscrpljenost CD8 plus T ćelija (tj. smanjena funkcija CD8 plus T ćelija) je obeležje pacijenata sa CHB. Nedavno je ovaj mehanizam, barem djelomično, pripisan neadekvatnom prajmingu putem hepatocita ili LSEC-a.52-54 Nasuprot tome, KC i jetreni DC prajming doveli su do aktivacije T ćelija, navodno u korelaciji sa klirensom virusa.52,53 Sve u svemu, ovo ukazuje na diferencijalnu modulaciju i efikasnost MHC prezentacije u ćelijama jetre tokom HBV infekcije. Međutim, konkretan mehanizam tek treba da se razjasni. Kod pacijenata koji su istovremeno inficirani HBV-HDV, HDV, indukujući put IFN-a, pojačava prezentaciju HBV-a.55 Čak i ako nije dovoljan da preokrene iscrpljenost CD8 plus T ćelija, ipak je koristan za uklanjanje HBV-a tokom projektovane terapije T ćelijama, ističući važnost osmišljavanja novih antivirusnih terapija za aktiviranje urođenog imunološkog odgovora. S druge strane, prezentacija MHC-I je oslabljena u HCV-inficiranim ćelijama tretiranim IFN-om, što dovodi do smanjenih efektorskih funkcija CD8 plus T ćelija56 (Slika 2, tačka #4).

Sve u svemu, HBV i HCV mogu zaobići aktivaciju imunoloških odgovora (i) smanjenjem urođenog prepoznavanja i (ii) izvlačenjem koristi od tolerogenog okruženja ili modulacijom MHC-posredovane prezentacije.

3.2|Moduliranje intracelularnih urođenih imunih puteva

3.2.1|Nizvodni signalni putevi PRR-a

Kao što je već spomenuto, aktivacija PRR-a pokreće 2 glavna signalna puta: IRF i NF-κB. Njihovu indukciju kontrolišu ključni molekuli adaptera, odnosno mitohondrijalni antivirusni signalni protein (MAVS; RNA sensing), STING (DNK sensing) i MyD88 ili adapter koji sadrži TIR domen koji indukuje IFN (TRIF; većina TLR signalizacije).

Nakon prepoznavanja RNA virusa pomoću RIG-I ili MDA5, MAVS se aktivira što rezultira indukcijom NF-κB signalizacije i lučenjem proinflamatornih citokina. Međutim, MAVS je oštećen u svojoj funkciji od strane HAV, HCV i HBV,57,58 što dovodi do smanjene imunološke signalizacije (Slika 2, tačka #5i-5ii). Ovo oštećenje se postiže cijepanjem ili degradacijom MAVS, posredovano (i) HCVNS3/4A (serinska proteaza), (ii) HAV-3ABC (cistein proteaza)57,59,60 i (iii) HBV-HBx ( kroz ubikvitinaciju Lys136).58 Treba napomenuti, osim za HCV, kod kojeg je cijepanje proteazama kodiranih virionima također uočeno in vivo, većina ovih studija je izvedena samo in vitro (infekcija ili prekomjerna ekspresija virusnih proteina). Ovaj fenotip bi, međutim, mogao objasniti smanjene proinflamatorne citokine uočene kod pacijenata.

STING, citosolni DNK senzor, djeluje nezavisno i sa MAVS i TBK1 (protein na raskrsnici NF-κB i IRF signalizacije), što dovodi do aktivacije NF-κB i IRF3/7 i naknadne proizvodnje IFN i citokina. Ovu interakciju STING-a sa TBK1 inhibira HCV-NS4B61 (Slika 2, tačke #6-7). Slično, interakcija između TBK1/IKKε i RNA helikaze DEAD box (DDX3; uključena u indukciju IFN-I) je poništena od strane HBVPol62 (slika 2, tačka #8) i procesa deubikvitinacije, potrebnog za RIG-I/TBK1 aktivacija, smanjena je domenima HEV-ORF1 papain-like cistein proteaze (PCP) (Slika 2, tačka #9).63 Nakon toga je spriječena nizvodna aktivacija IRF3/7. Osim toga, IRF3/7 se direktno inhibiraju in vitro kroz blokadu fosforilacije IRF3 posredovane poli(I:C) ili degradacije IRF7 mRNA kao što je implementirano HEV-ORF1 X domenom i HBV-HBsAg, respektivno (Slika 2, tačka #10 ).63,64

In vitro, TLR3 i TLR4 signalizacija može biti poremećena modulacijom ekspresije njihovog adapterskog molekula TRIF. TRIF se cijepa i razgrađuje direktno ili kroz aktivaciju kaspaze pomoću HCVNS3/4A, HCV-NS4B i HAV-3CD virusnih proteaza65,66 (Slika 2, tačka #11). Osim toga, HBV i HCV mogu inhibirati MyD88- zavisnu TLR signalizaciju (tj. većinu drugih članova TLR porodice) sekvestracijom ili degradacijom signalnih molekula TRAM i TRAF6, čime se sprječava imunološka aktivacija67,68 (Slika 2 , tačka #12-13).

Dalje nizvodno, signalni molekuli NF-κB puta su ciljani u nekoliko infekcija jetre. Dok su opisana 2 NF-κB signalna puta (tj. kanonski put indukovan kroz NEMO i nekanonski put indukovan kroz NIK), samo je kanonski put ciljan virusima hepatitisa. Jedna od glavnih meta u kaskadi je IKK kompleks, formiran od NEMO (također nazvan IKKy), IKK i IKK. Povezivanje kompleksa linearnog ubikvitinskog lanca sklopa (LUBAC) sa NEMO je od suštinskog značaja za njegovu odgovarajuću aktivaciju, proces koji je onemogućen kompetitivnim vezivanjem HCV-NS3 za LUBAC69 (Slika 2, tačka #14i). Pored toga, IKK kompleks se može razgraditi kroz NEMO cijepanje pomoću HAV-3C na Q304 ostatku70 (Slika 2, tačka#14ii). Dalje nizvodno, kanonski put signalizira kroz IκB kompleks, sastavljen od IκB i IκB . Ubikvitinom posredovano adresiranje IκB kompleksa na proteazom pomoću E3 ubikvitin ligaze TRCP oslobađa NF-κB kompleks, omogućavajući njegovu translokaciju u jezgro. Ovaj proces je spriječen vezivanjem HEV-pORF2 za E3 ubikvitin ligazu TRCP71,72 (Slika 2, tačka #15). Konačno, translokacija nekoliko NF-κB podjedinica, posebno RelA (ili p65), u jezgro je inhibirana HCV-jezgrom i HCV-poliproteinom, što je prikazano u ljudskim DCs73 (Slika 2, tačka #16).

Sve u svemu, inhibicija senzora (MAVS i STING), adapterskih molekula (TRIF i MyD88) ili NF-κB puta, naglašava suboptimalno aktiviranje imunoloških odgovora na infekciju virusom hepatitisa. Iako nedostaje potvrda kod pacijenata, ovi inhibicijski mehanizmi NF-κB i IRF signalnih puteva mogu doprinijeti smanjenim razinama inflamatornih medijatora uočenih kod inficiranih pacijenata.

3.2.2|IFN receptor nizvodno signaliziranje

IFN-I (IFN i IFN) i IFN-II (IFN) vezuju se za svoje odgovarajuće receptore, IFNAR i IFNGR, i aktiviraju nizvodnu signalizaciju. Nakon toga, induciraju se geni stimulirani interferonom (ISG), koji promiču antivirusno djelovanje. Vrijedi napomenuti da osim opisanih inhibitornih mehanizama, neki virusi pokreću proizvodnju IFN-a kroz PRR prepoznavanje svojih nukleinskih kiselina, kao što je HCV detekcija pomoću RIG-I i HDV detekcija pomoću MDA-5. Međutim, neki dokazi upućuju na ometanje puta IFN, što bi moglo umanjiti daljnju imunološku aktivaciju čak i nakon uspješnog prepoznavanja patogena.

Prvo, u ćelijama hepatoma, ekspresiju IFNAR-a ili njegovu aktivaciju i signalizaciju preko adapterskog molekula Tyk2 sprečavaju HCV i HDV, respektivno 74,75 (Slika 2, tačke #17-18). Dalje nizvodno, aktivnost faktora transkripcije STAT1/2 (pretvornik signala i aktivator transkripcije) sprječavaju HBV-Pol i HDV proteini ometajući njegovu fosforilaciju i/ili nuklearnu translokaciju in vitro74,76 (Slika 2, tačka #19) . HBV posredovana inhibicija STAT1/2 nuklearne translokacije potvrđena je u biopsijama jetre pacijenata sa CHB. Iako nedostaju studije na pacijentima s HDV-om, uočena inhibicija može djelomično objasniti nisku efikasnost liječenja IFN-om kod pacijenata sa HDV-om.76

Štaviše, neki dokazi upućuju na direktnu inhibiciju ekspresije ISG, što dovodi do smanjene proizvodnje važnih antivirusnih efektora, kao što je rezistencija na miksovirus A (MxA), koja je uočena samo u Huh7 transficiranom HBV-om, i protein tripartitnog motiva 22 (TRIM22). , kao što se vidi u primarnim ljudskim hepatocitima i biopsijama jetre77,78 (Slika 2, tačka #20). Ova dvostruka inhibicija (tj. signalizacije i efektorske ekspresije) mogla bi biti evolucijski mehanizam za osiguranje kontrole antivirusnih imunoloških odgovora tokom infekcije. Nadalje, in vitro, studije su pokazale smanjenu aktivnost promotora IFN-ß uzrokovanu autofagijom izazvanom HCV-om u stanicama domaćina.79

Ukratko, signalizacija IFN-a, koja dovodi do ekspresije ISG-a, ključna je za kontrolu infekcije virusom, što ga čini privilegovanom metom za HBV, HCV i HDV kako bi izbjegao imunološki sistem i stvorio trajnu infekciju.

3.3|Moduliranje urođenih imunoloških ćelija

Virusi hepatitisa su također sposobni modulirati broj urođenih imunoloških stanica s antivirusnim funkcijama, kroz (i) povećanje supresorskih imunoloških stanica ili (ii) inhibiciju proliferacije/indukciju apoptoze.

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSCs), na primjer, favoriziraju imunosupresivno okruženje. Utvrđeno je da su u velikoj mjeri uključeni u jetru kod pacijenata inficiranih HBV80,81, kao i da su povećani u cirkulaciji pacijenata inficiranih HCV-om82 (Slika 3-A). Kod pacijenata sa CHB, povećanje MDSC je takođe povezano sa smanjenom aktivacijom T-ćelija.80,81 Treba napomenuti da povećane proinflamatorne ćelije takođe mogu da pogoršaju patogenezu kao što je primećeno kod pacijenata sa CHB, pokazujući korelaciju između ILC1 broja i oštećenja jetre10 (Slika 3A).

Naprotiv, hronični HCV pacijenti pokazuju manji broj jetrenih NK ćelija, nakon povećane ekspresije KLRG1 (receptora ko-inhibicije limfocita)83 (Slika 3A). Nivo KLRG1 je obrnuto povezan sa kapacitetom NK ćelija da proliferiraju i proizvode IFN. Urođene invarijantne NKT ćelije su značajno smanjene kod pacijenata sa CHB, a rezidualne iNKT ćelije pokazuju aberantnu aktivaciju kao odgovor na svoj specifični agonist 84 (Slika 3A). Nadalje, MAIT ćelije su smanjene u krvi pacijenata sa hroničnom HBV, HCV i HDV infekcijom, kao i kod koinfekcije HCV/HIV85 (Slika 3A). Kod pacijenata sa HBV, broj MAIT ćelija jetre u obrnutoj je korelaciji sa fibrozom i upalom jetre.11 Indukcija MAIT apoptoze ovim virusima, međutim, nije prikazana, a smanjenje ćelija je pre objašnjeno upornom imunološkom aktivacijom tokom hronične infekcije.

Pored broja ćelija, virusi razvijaju strategije za ometanje polarizacije imunih ćelija (tj. pro-upalnih naspram anti-inflamatornih fenotipova) i posebno, profil sekrecije citokina, ključni aspekt fenotipova imunoloških ćelija. Zaista, povećanje protuupalnih sekrecija uz inhibiciju proinflamatornih sekrecija nudi visoko tolerogeno okruženje pogodno za uspostavljanje i održavanje infekcije.

Proinflamatorni citokini kao što je IL-12 izveden iz PBMC (ex vivo stimulacija) i/ili IFNy i TNF iz MAIT ćelija su smanjeni kod hroničnih HBV i HCV pacijenata85,86 (Slika {{6} }B, tačka #1-2). Redukcija drugih citokina kao što su IL-1, TNF, IL-6 ili IFN-I se uglavnom opisuje in vitro (npr. humani KC), koristeći virione ili specifične virusne proteine, ali također može doprinijeti smanjeni proinflamatorni odgovori uočeni kod pacijenata sa HBV i HCV8,87 (Slika 3-B, tačka#1,3).

S druge strane, antiinflamatorni citokini (IL-10, TGF-) i/ili površinski markeri (CD163) su povišeni kod pacijenata sa HBV8,86,88 (Slika 3-B , tačka#4-5), kao i bolnički serumi i in vitro modeli HCV infekcije (Slika 3-B, tačka#4).89

Virusi hepatitisa dodatno prigušuju imunološke odgovore modulacijom površinskih receptora i njihovih liganada koji utječu na aktivaciju imunoloških stanica, inhibiciju i apoptozu. Zaista, regulacija FasL-a je uočena kod KC pacijenata sa HBV, favorizujući ćelijsku smrt90 (Slika 3B, tačka #6). Treba napomenuti da su slična zapažanja pronađena i kod drugih virusnih infekcija, ali tek treba da budu potvrđena kod pacijenata.87 Očiglednija je pojačana ekspresija proteina/receptora inhibicionih kontrolnih tačaka, smanjujući aktivnost CD8 plus T ćelija i NK ćelija, a time i antivirusne imune odgovore. , što je prikazano na jetri pacijenata sa CHB (tj. PD-1) i MAIT ćelijama hroničnih HBV i HCV pacijenata (tj. PD-1, CTLA-4). Ovaj profil ekspresije ukazuje na iscrpljeni fenotip imunih ćelija91-93 (Slika 3B, tačka #7). Aktivacija NK ćelija je takođe direktno inhibirana smanjenjem aktivacije receptora NKG2D kod HCV89 i CHB pacijenata94 (slika 3B, tačka #8). Osim toga, HCV smanjuje ekspresiju aktivirajućih receptora NKp46 i NKp30 in vitro 95 (Slika 3B, tačka #9).

Konačno, aktivacija DC i migracija prema limfoidnim organima, što je važno za indukciju adaptivnih imunoloških odgovora, je poremećeno kod pacijenata zaraženih HCV-om.73,96

Stoga, HBV, HCV i HDV mogu modulirati broj, fenotip i odgovor urođenih imunoloških stanica kako bi stvorili tolerogeno okruženje u kojem je aktivacija limfocita jako poremećena. Posljedično, ovi virusi mogu održavati kroničnu infekciju desetljećima, što dovodi do nekontrolirane progresije bolesti, kao što je HCC.

4|KA BUDUĆNOSTI LIJEČENJA VIRUSA HEPATITISA

Već postoji širok spektar tretmana protiv virusa hepatitisa. Ovi tretmani mogu ciljati različite korake životnog ciklusa patogena, kao što je ulazak virusa (bulevirtide protiv HBV i HDV…), replikacija (analozi nukleo(t)ida protiv različitih virusa…) i izlazak (polimeri nukleinske kiseline protiv HBV, HCV i HDV ). Međutim, iako su ovi tretmani efikasni u kontroli infekcije, često nisu dovoljni da je u potpunosti eliminišu i/ili imaju jake nuspojave. Stoga je i dalje potreban razvoj novih terapija.

U protekloj deceniji učinjen je veliki napor da se eliminiše infekcija hepatitisom, a posebno hronična infekcija jetre. Nedavno je razvijen tretman koji vodi kontroli i eliminaciji HCV-a. Glecaprevir i pibrentasvir (MAVIRET) ciljaju virusne proteine ​​NS3/4A i NS5A, koji su, kako je opisano u ovom pregledu, uključeni u nekoliko mehanizama imunološkog bijega i pokazali su veliku efikasnost u smanjenju virusnih parametara, što je dugotrajan fenotip.97 Međutim, cijena ovog tretmana ograničava njegovu dostupnost svim pacijentima zaraženim HCV-om. Slični napori su uloženi da se pronađe lijek za pacijente zaražene CHB i HDV. Iako je nekoliko tipova DAA (npr. Bulevirtide, Lonafarnib, modulatori kapsida...)98-100 trenutno pod istragom za liječenje ovih pacijenata, nijedan od njih još nije pokazao kurativni efekat in vivo.

Dok se ulažu napori da se razviju specifični DAA za ciljanje ovih virusa, slijedila je još jedna terapijska osa, a to je obnova i/ili modulacija urođenih imunoloških odgovora.

Takvi tretmani se mogu koristiti kao mon- ili ko-terapija već postojećim molekulima (tj. DAA). Zaista, prvo smanjenje pritiska virusa na urođeni imuni sistem pomoću DAA, a zatim aktiviranje imunoloških odgovora može biti ključ koji nedostaje za uklanjanje virusa hepatitisa, kao što je predloženo za eliminaciju HBV-a. uzeti u obzir u razvoju terapije. Zaista, mogli bi biti rezultat evolucijskog mehanizma koji osigurava preživljavanje virusa, naglašavajući da bi njihova aktivacija mogla eliminirati infekciju.

Prvo u skladu s takvim pristupima, široko se istražuju široko neutralizirajuća antitijela (bNAbs), s aktivnostima inhibicije i neutralizacije ulaska.102 bNAb izolovani od pacijenata oporavljenih od HCV-a pokazali su efikasnu neutralizatorsku aktivnost protiv HCV-a.103,104 Prema tome, bNAbs treba predvidjeti kao komplementar put evakuacije (tj. eHAV, eHEV i HBV; tabela 1). Međutim, pojačanje ovisno o antitijelima (ADE) predstavlja veliki izazov u razvoju bNAb. Neki virusi zloupotrebljavaju 'neutralizirajuća' antitijela (sa slabom neutralizirajućom aktivnošću i/ili niskom koncentracijom u krvi) da inficiraju ćeliju putem mehanizma ovisnog o FcR.105,106

Štaviše, krhka ravnoteža između pro- i antiinflamatornih odgovora je ključna za eliminaciju patogena i prevenciju oštećenja jetre. Može se predvidjeti nekoliko načina da se suprotstavi manipulaciji upalnog odgovora od strane patogena.

S jedne strane, povećanje proupalnih odgovora može se postići na različite načine. Tretmani s PRR agonistima su uglavnom razmatrani u posljednjoj deceniji jer mogu (i) inducirati proizvodnju proupalnih citokina i drugih antipatogenih molekula, (ii) povećati kroz pozitivnu povratnu petlju ekspresiju samih senzora, ( iii) modificiraju fenotipove stanica (protivupalno) i (iv) favoriziraju regrutaciju drugih imunoloških stanica. Danas se PRR agonisti uglavnom koriste kao pomoćna sredstva u vakcinama, ali se progresivno smatraju samostalnim agensima. Nekoliko in vitro i in vivo testiranja ovih agonista trenutno je u toku u kontekstu infekcija virusom hepatitisa, a neki se već testiraju u kliničkim ispitivanjima107-116 (Tabela 1). Treba razmotriti proširenje ovih testova na patogene za koje je poznato da disregulišu date puteve, kao TLR3 agoniste protiv HBV infekcije, budući da HBV smanjuje ekspresiju TLR3 kod pacijenata110 (Tabela 1).

Takođe, direktna sistemska primena inflamatornih medijatora se decenijama koristila kao tretman protiv virusne infekcije (npr. peg-IFN protiv HBV i HDV), ali njena ograničena efikasnost (tj. niska stopa eliminacije virusa) i jaki nuspojave ne utiču na čine ga obećavajućim sredstvom za budućnost liječenja virusom hepatitisa. Decenijama su drugi inflamatorni medijatori testirani za liječenje virusa hepatitisa, ali su pokazali ograničenu efikasnost ili nikakvu dodatnu korist u poređenju sa već dostupnim terapijama (npr. IFN protiv HBV-a). Mogu se predvidjeti i drugi proinflamatorni medijatori sa snažnijim antivirusnim efektima (npr. IL-1, receptor limfotoksina).117,118 Međutim, količinu i vrijeme ovih tretmana treba strogo pratiti jer pravovremena nekontrolirana upala može dovesti do ogromnih nuspojava kao što su citokinske oluje.119,120 Još jedno pitanje koje treba razmotriti je odgovarajuće rješavanje problema jetre i uzimanje ovih predloženih tretmana, što do danas ostaje izazovno pitanje. Zaista, intravenska primjena je nerazumna za dugotrajno liječenje, posebno kada se razmatraju sredstva koja aktiviraju imunitet, dok oralna primjena zahtijeva efikasno prelaženje crijevnog zida.

Osim povećanja proinflamatornih efektora, smanjenje protuupalnih odgovora može biti dovoljan ili barem prvi korak ka aktivaciji funkcionalnog urođenog imunološkog odgovora. Direktna inhibicija protuupalnih citokina (tj. TGF-, IL-10) bilo malim molekulima ili neutralizirajućim antitijelima, pokazala je odlične rezultate u liječenju nekoliko karcinoma i treba je predvidjeti za patogene jetre koji ciljaju ove odgovore (npr. HBV)121-123 (Tabela 1). Uz to, nekoliko molekula je korišteno za ciljanje antiinflamatornog fenotipa koji često pokazuju makrofagi povezani s tumorom (TAM), kao što su drugi opširno opisali.124 Ovi modulatori, koji često ciljaju površinske markere ili ključne metaboličke puteve (npr. anti-CSF1R ili anti- CCR2 i CB839, respektivno), treba testirati u liječenju HBV i HCV infekcije u kojoj makrofagi pokazuju sličan fenotip (Tabela 1). MDSC-i, regrutovani za HBV i HCV infekcije, također mogu biti terapijske mete. Trenutno se razvijaju strategije koje imaju za cilj ili iscrpljivanje ovih ćelija ili inhibiciju njihovog regrutovanja, kao što je predloženo za neke infekcije upotrebom Gemcitabina ili LXR agonista, između ostalog.125 Drugi terapeutski pristup je diferencijacija MDSC u nesupresivne tipove ćelija korišćenjem, na primer, , potpuno trans retinoična kiselina, za koju se pokazalo da obnavlja antivirusne odgovore i ograničava replikaciju virusa u ćelijama pacijenata zaraženih HBV-om. Izvode se klinička ispitivanja sa ovim jedinjenjima za terapiju protiv raka, ali su do sada dostupni ograničeni podaci.126 Paralelno sa tim, povećanje regrutacije "pozitivnih" imunih ćelija u jetri, posebno DC, pomoći će da se sprovedu moćni imuni odgovori i aktiviraju specifične T ćelije. Povećanje broja DC i/ili vraćanje inhibicije DC proučavano je u različitim patologijama i treba ih uzeti u obzir za HCV infekcije, kod kojih je uočena slična modulacija127 (Tabela 1). Slično, modulacija broja NK ćelija je pokazala obećavajuće rezultate.128

Na kraju, ali ne i najmanje važno, modulacija inhibitornih receptora se koristila u liječenju nekoliko karcinoma i mogla/trebalo bi se prenamijeniti za liječenje infekcija jetre. Anti-PD-1/PD-L1 tretmani su već testirani protiv HBV i HCV infekcije što je poboljšalo aktivaciju funkcionalnog imunološkog odgovora129,130 ​​(Tabela 1). Ipak, podaci iz kliničkih ispitivanja sa inficiranim pacijentima bez raka još uvijek su nedostižni. Osim toga, blokada drugih inhibitornih receptora pokazala je ohrabrujuće rezultate kod HBV infekcije, samostalno ili u kombinaciji sa anti-PD-1/PD-L1, te stoga treba uzeti u obzir.131 Sve ove strategije su imale koristi od kombinovane terapije sa DAA za smanjenje viremije, što dokazuje potrebu i efikasnost zajedničke terapije.

5|ZAKLJUČAK

Ovaj pregled opisuje kako su virusi hepatitisa razvili širok spektar mehanizama za izbjegavanje urođenih imunoloških odgovora i održavanje infekcije u jetri. Štoviše, dok smo samo raspravljali o učinku virusa hepatitisa na urođeni imunološki odgovor jetre, uobičajeni fenotipovi/mehanizmi se mogu naći u drugim infekcijama jetrenim patogenima, naime drugim virusima, bakterijama i parazitima. Terapijsko ciljanje na jedan ili više ovih mehanizama moglo bi poboljšati učinkovitost postojećih tretmana ili dovesti do razvoja novih terapija za eliminaciju virusa hepatitisa.

SUKOB INTERESA

Autori nemaju sukob interesa o kojem bi se mogli izjasniti.

DOPRINOS AUTORA

Kurs podataka: MD, MDS i SS. Pisanje rukopisa: MD, MDS, SS, MH, DD i SFD. Priprema figura: dr.med.

IZJAVA O DOSTUPNOSTI PODATAKA

Brojke su dostupne od odgovarajućeg autora, dr Suzanne Faure-Dupuy, na razuman zahtjev.

REFERENCE

1. Wisplinghoff H, Appleton DL. Bakterijske infekcije jetre. U: Weber O, Protzer U, ur. Comparative Hepatitis. Birkhäuser; 2008. str. 143-160. doi:10.1007/978-3-7643-8558-3_8

2. Ekpanyapong S, Reddy KR. Gljivične i parazitske infekcije jetre. Gastroenterol Clin North Am. 2020;49:379-410.

3. Lanini S, Ustianowski A, Pisapia R, Zumla A, Ippolito G. Virusni hepatitis: etiologija, epidemiologija, prijenos, dijagnostika, liječenje i prevencija. Infect Dis Clin North Am. 2019;33:1045-1062.

4. Alfaiate D, Clément S, Gomes D, Goossens N, Negro F. Hronični hepatitis D i hepatocelularni karcinom: sistematski pregled i meta-analiza opservacijskih studija. J Hepatol. 2020;73:533-539.

5. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Hronična infekcija virusom hepatitisa E i liječenje. J Clin Exp Hepatol. 2013;3:134-140.

6. Racanelli V, Rehermann B. Jetra je imunološki organ. Hepatologija. 2006;43:S54-S62.

7. Faure-Dupuy S, Vegna S, Aillot L, et al. Karakterizacija ekspresije i funkcionalnosti receptora za prepoznavanje uzoraka u primarnim ćelijama jetre i izvedenim ćelijskim linijama. J Inate Immun. 2018;10:339-348.

8. Faure-Dupuy S, Delphin M, Aillot L, et al. Modulacija funkcije makrofaga jetre uzrokovana virusom hepatitisa B potiče infekciju hepatocita. J Hepatol. 2019;71:1086-1098.

9. Ishibashi H, Nakamura M, Komori A, Migita K, Shimoda S. Arhitektura jetre, funkcija ćelija i bolest. Semin Immunopathol. 2009;31:399.

10. Liu M, Zhang C. Uloga urođenih limfoidnih ćelija u imunološki posredovanim bolestima jetre. Front Immunol. 2017;8:695.

11. van Wilgenburg B, Scherwitzl I, Hutchinson EC, et al. MAIT ćelije se aktiviraju tokom humanih virusnih infekcija. Nat Commun. 2016;7:11653.

12. Gulati A, Kaur D, Krishna Prasad GVR, Mukhopadhaya A. PRR funkcija urođenih imunoloških receptora u prepoznavanju bakterija ili bakterijskih liganada. Adv Exp Med Biol. 2018;1112:255-280.

13. Luangsay S, Ait-Goughoulte M, Michelet M, et al. Ekspresija i funkcionalnost Toll- i RIG-sličnih receptora u HepaRG ćelijama. J Hepatol. 2015;63:1077-1085.

14. Blum JS, Wearsch PA, Cresswell P. Putevi procesiranja antigena. Annu Rev Immunol. 2013;31:443-473.

15. Ned SC. Nekanonski NF-κB put u imunitetu i upali. Nat Rev Immunol. 2017;17:545-558.

16. Vergadi E, Ieronymaki E, Lyroni K, Vaporidi K, Tsatsanis C. Akt signalni put u aktivaciji makrofaga i M1/M2 polarizaciji. J Immunol. 2017;198:1006-1014. 17. Mesev EV, LeDesma RA, Ploss A. Dekodiranje signalizacije interferona tipa I i III tokom virusne infekcije. Nat Microbiol. 2019;4:914-924.

18. Poisson J, Lemoinne S, Boulanger C, et al. Sinusoidne endotelne ćelije jetre: fiziologija i uloga u bolestima jetre. J Hepatol. 2017;66:212-227.

19. Breiner KM, Schaller H, Knolle PA. Unos virusa hepatitisa B posredovan endotelnim stanicama: novi koncept ciljanja hepatotropnih mikroorganizama na jetru. Hepatologija. 2001;34:803-808.

20. Pöhlmann S, Zhang J, Baribaud Frédéric, et al. Glikoproteini virusa hepatitisa C stupaju u interakciju sa DC-SIGN i DC-SIGNR. J Virol. 2003;77:4070-4080.

21. Pohlmann S, Soilleux EJ, Baribaud F, et al. DC-SIGN, DC-SIGN homolog izražen u endotelnim ćelijama, vezuje se za viruse imunodeficijencije čoveka i majmuna i aktivira infekciju u trans. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:2670-2675.

22. Gardner JP, Durso RJ, Arrigale RR, et al. L-SIGN (CD 209L) je receptor za hvatanje virusa hepatitisa C specifičan za jetru. PNAS. 2003;100:4498-4503.

23. Geijtenbeek TBH, Kwon DS, Torensma R, et al. DC-SIGN, HIV-1-vezujući protein specifičan za dendritične ćelije koji poboljšava transinfekciju T ćelija. Cell. 2000;100:587-597. 24. Halary F, Amara A, Lortat-Jacob H, et al. Vezivanje ljudskog citomegalovirusa za DC-SIGN potrebno je za infekciju dendritskih stanica i trans-infekciju ciljnih stanica. Imunitet. 2002;17:{13}}.

25. Di Lorenzo C, Angus AGN, Patel AH. Mehanizmi izbjegavanja virusa hepatitisa C od neutralizirajućih antitijela. Virusi. 2011;3:2280-2300.

26. Rosbjerg A, Genster N, Pilely K, Garred P. Mehanizmi izbjegavanja koje koriste patogeni da pobjegnu sa puta lektinskog komplementa. Front Microbiol. 2017;8:868.

27. Feng Z, Lemon SM. Peek-a-boo: otmica membrane i patogeneza virusnog hepatitisa. Trends Microbiol. 2014;22:59-64.

28. Agrawal P, Nawadkar R, Ojha H, Kumar J, Sahu A. Komplementarne strategije izbjegavanja virusa: pregled. Front Microbiol. 2017:8:1117–1136.

29. Conde JN, Silva EM, Barbosa AS, Mohana-Borges R. Sistem komplementa u infekcijama flavivirusom. Front Microbiol. 2017;8:213–220.

30. Zhang R, Liu Q, Liao Q, Zhao Y. CD59: obećavajuća meta za imunoterapiju tumora. Future Oncol. 2018;14:781-791.

For more information:1950477648nn@gmail.com