Nauka je na kraju razbila kod za besmrtnost

Za više informacija kontaktirajte oscar.xiao@wecistanche.com

Abstract

Nespecifična urođena i antigen-specifična adaptivna imunološka sjećanja su vitalne evolucijske adaptacije koje pružaju dugotrajnu zaštitu od širokog spektra patogena. Adaptivna memorija se uspostavlja pamćenjem T i B limfocita nakon prepoznavanja antigena. S druge strane, urođena imunološka memorija, koja se naziva i obučeni imunitet, utisnuta je u urođene ćelije kao što su makrofagi i prirodne ćelije ubice kroz epigenetsko i metaboličko reprogramiranje. Međutim, ovi mehanizmi stvaranja i održavanja memorije su ugroženi kako organizmi stare. Gotovo svi tipovi imunoloških stanica, kako zrele ćelije, tako i njihovi progenitori prolaze kroz promjene u vezi sa godinama u pogledu broja i funkcija. Imuni sistem koji stari čini starije osobe vrlo podložnim infekcijama i nesposobnim za uspostavljanje odgovarajućeg imunološkog odgovora nakon vakcinacije. Osim povećanog infektivnog opterećenja, starije osobe imaju i povećan rizik od metaboličkih i neurodegenerativnih bolesti, koje imaju imunološku komponentu. Ovaj pregled razmatra kako imunološka funkcija, posebno uspostavljanje i održavanje urođene i adaptivne imunološke memorije, reguliše i reguliše epigenetikom, metaboličkim procesima, crijevnom mikrobiotom i centralnim nervnim sistemom tokom života, s fokusom na starost. Detaljno objašnjavamo kako epigenetika i ćelijski metabolizam utječu na funkciju imunoloških stanica i doprinose ili se odupiru procesu starenja.cistanche benefíciosMikrobiota je blisko povezana sa imunološkim sistemom ljudskog domaćina, te stoga igra važnu ulogu u imunološkom pamćenju tokom homeostaze i starenja. Mozak, koji uprkos nekadašnjem mišljenju nije imunološki izolovan organ, stupa u interakciju sa perifernim imunološkim ćelijama, a starenje oba sistema utiče na zdravlje jednog drugog. Imajući sve ovo na umu, željeli smo predstaviti sveobuhvatan pogled na starenje imunološkog sistema i njegove posljedice, posebno u smislu imunološkog pamćenja. Pregled također detaljno opisuje mehanizme obećavajućih intervencija protiv starenja i ističe nekoliko, naime, ograničenje kalorija, fizičke vježbe, metformin i resveratrol, koji utiču na više aspekata procesa starenja, uključujući regulaciju urođene i adaptivne imunološke memorije. Predlažemo da bi razumevanje starenja kao složenog fenomena, sa imunološkim sistemom u centralnoj ulozi u interakciji sa svim drugim tkivima i sistemima, omogućilo efikasnije strategije protiv starenja.

Ključne riječiImunološka memorija.Imunosenescencija.Starenje.Obučeni imunitet.Metabolizam.Mikrobiota

Molimo kliknite ovdje da saznate više

uvod

Ljudska bića, kao i svi organizmi, neizbježno stare i umiru. Čak i ako bi nauka na kraju razbila kod za besmrtnost, to ne bi okončalo potrebu za razumijevanjem mehanizama starenja i nastojanja da se ono uspori ili vrati. Ako ništa drugo, biće još važnije održati zdravlje svih ćelija i organa tokom dugog života. Borba protiv starenja uvijek je vrijedan napor da se poboljša kvalitet života za sredovečne i starije populacije, posebno zato što se očekuje da će ljudska populacija starija od 60 godina do 2050. godine dostići dvije milijarde [1]. Zarazne bolesti starijih osoba, posebno u zemljama sa niskim prihodima, predstavljaju značajan društveni i ekonomski teret. Imuni sistem prolazi kroz brojne promjene kako ljudi stare, čineći starije osobe sklonijim bolesti [2].Ekstrakt Cistanche protiv zračenjaPoremećaji u imunološkom sistemu povezani sa starenjem se zajednički nazivaju "imunosescencija" i uključuju nagomilavanje oštećenja tkiva, kroničnu sistemsku upalu niskog stupnja koja se naziva "upala", "poremećenu funkciju imunoloških stanica, neadekvatan odgovor na vakcinaciju i povećanu ranjivost na infekcije [3].

Važnost imunološkog pamćenja možda nikada nije bila očiglednija nego tokom tekuće pandemije korona virusa 2019. (COVID-19), koja je neproporcionalno pogodila stariju populaciju zbog izmijenjene funkcije njihovog imunološkog sistema [4]. Zahvaljujući izvanrednom zajedničkom trudu vlada i naučnika, Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) odobrila je 7 vakcina koje stvaraju efikasan imuni odgovor i zaštitu od teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus 2 (SARS-CoV-2) za upotrebu u hitnim slučajevima. -priznati autoriteti od juna 2021. godine, a mnoga druga se koriste uz ovlaštenja nacionalnih regulatornih agencija[5]. Zbog povećane ranjivosti starijih osoba, oni su prioritetna grupa u uvođenju vakcinacije protiv COVID{11}}.

Osim bolesti uzrokovanih infekcijom, starije osobe također imaju povećanu učestalost metaboličkih bolesti kao što su dijabetes tipa 2 i gojaznost [6], te neurodegenerativnih poremećaja poput Alchajmerove i Parkinsonove bolesti [7]. Međutim, razvoj ovih stanja povezanih sa starenjem nije odvojen od njihovog imuniteta na starenje. Svi sistemi i organi razmjenjuju signale sa imunološkim sistemom i na njih utiče. Kombinovanje svih akumuliranih uvida iz različitih pravaca istraživanja ključno je za sastavljanje sveobuhvatnog pogleda na starenje.

U ovom pregledu koji se fokusira na imunološku memoriju, prvo opisujemo kako se pamćenje razvija i održava. Zatim, ulazimo u metaboličke i epigenetske mehanizme, njihovu ulogu u imunološkom pamćenju, kako se mijenjaju s godinama i implikacije na patologije povezane sa starenjem. Kao dva primjera dalekosežnih utjecaja imunološkog sistema koji stari, ističemo interakciju imunološkog pamćenja s mikrobiotom crijeva i mozgom. Pregled završavamo predstavljanjem trenutnih preventivnih i terapijskih strategija protiv starenja, pristupajući sa alternativnih stajališta epigenetske modulacije, metaboličke intervencije, rekonstitucije mikrobiote i neuroprotekcije.

Adaptivna imunološka memorija

Infekcije su bile jedna od primarnih selektivnih sila tijekom evolucije, pa se imunološko pamćenje razvilo kako bi se osiguralo preživljavanje kada je organizam izložen patogenu s kojim se ranije susreo [8]. Sve do otkrića nespecifične urođene imunološke memorije u posljednjoj deceniji, antigen-specifična memorija koju su uspostavili T i B limfociti dobivala je sve zasluge za dugoročnu zaštitu od patogena.

T ćelije: Timus-izvedene trupe imuniteta

Imunološka memorija protiv infekcija i tumora zahtijeva intervenciju T stanica. T ćelije mogu prepoznati i vlastite i ne-sebne antigene preko svojih T ćelijskih receptora (TCR) i razviti samotoleranciju ili imunološku memoriju. Različite podskupine T ćelija uključuju naivne T ćelije koje prepoznaju nove antigene i memorijske T ćelije koje se formiraju nakon prethodnog izlaganja antigenu i osiguravaju dugotrajan imunitet.

Razvoj T ćelija

T ćelije su izvedene iz hematopoetskih matičnih ćelija (HSC) u koštanoj srži, ali sazrevaju u timusu. Većina zrelih T ćelija nalazi se u limfoidnim tkivima, ali su sveprisutno prisutne u cijelom tijelu. Nakon što limfoidni progenitori migriraju iz koštane srži u timus, dolazi do preuređivanja TCR gena i stvaraju se CD4 plus CD8 plus dvostruko pozitivne ćelije koje eksprimiraju oba ko-receptora. Zatim, ove ćelije prolaze kroz pozitivnu selekciju zasnovanu na interakcijama TCR-antigena i diferenciraju se u naivne pojedinačne pozitivne CD4t pomoćne ili CD8t citotoksične T ćelije, koje se oslobađaju na periferiju [9].

Većina našeg znanja o razvoju T ćelija potiče iz studija na miševima. Međutim, postoje značajne razlike između miševa i ljudi. Na primjer, iako periferni naivni T-ćelijski bazen gotovo isključivo osigurava timus kod miševa, ljudi ga prvenstveno održavaju perifernom diobom stanica [10].

Kada naivna ćelija prepozna antigen predstavljen ćelijama koje predstavljaju antigen (APC) kao što su dendritske ćelije (DC) i makrofagi, one se razmnožavaju i razvijaju u efektorske ćelije koje mogu očistiti izvor antigena, verovatno patogen. Mali dio ovih efektorskih ćelija kasnije postaje memorijske ćelije kako bi se uspostavio dugoročni imunitet koji može trajati više decenija, dok ostali umiru apoptozom [11]. Rano u životu, prije izlaganja mnogim antigenima, naivne T stanice čine većinu skupa T stanica[12]. U međuvremenu, regulatorne T ćelije (Treg) su kritične za razvoj tolerancije na neškodljive antigene u okolini [13].

Oko 5 posto svih odraslih CD4 plus T ćelija su Tregovi koji su u stanju da potisnu imuni odgovor [12]. Tregovi se proizvode u timusu, ali mogu poticati i od perifernih naivnih T-ćelija sticanjem ekspresije Forkhead Box P3 (FOXP3) kao odgovor na okolišne znakove [13]. Nedavno se pokazalo da Tregovi dobijaju karakteristike pamćenja, uglavnom protiv sopstvenih antigena, kako bi sprečili neželjenu upalu [14].

Memorijske T ćelije podijeljene su u tri podtipa, a to su centralna memorija (TCM), efektorska memorija (TEM) i memorija matičnih ćelija (TSCM). U poređenju sa TEM, TCM imaju veći kapacitet proliferacije i bliži su naivnim T ćelijama u profilima ekspresije gena [15]. TEM mogu obavljati efektorske funkcije kao što je proizvodnja citokina. TSCM su manje diferencirani tip ćelija sličan matičnim ćelijama sa visokim kapacitetom samoobnavljanja i sposobnošću da se diferenciraju u efektorske T ćelije, TEM ili TCM[16]. Nakon TCR stimulacije, oni su u stanju da luče interferon-gama (IFN-y) i interleukin 2 (IL-2). Dugotrajni, multipotentni TSCM mogu pomoći u zaštiti organizma od infekcija kasnije u životu kada je proizvodnja timusa niska.

Iako 90-95 posto efektorskih T ćelija umire nakon što se infekcija povuče, populacija terminalno diferenciranih efektorskih ćelija koja povrati naivni marker T ćelija CD45RA, nazvana TEMRA ćelije, ostaje u cirkulaciji. Ove stare ćelije imaju defekte u ekspresiji i proliferaciji telomeraze; međutim, one su sposobne za proizvodnju citokina i citotoksičnost, za razliku od iscrpljenih ćelija [17].

U mnogim tkivima kao što su pluća, crijeva i slezena, TEM su dominantni tip T ćelija[18,19]. Štaviše, diskretne populacije T ćelija memorije rezidentne u tkivu (TRM) su identifikovane sa pojačanom ekspresijom markera adhezije i homing receptora, nižim proliferativnim kapacitetom i većom sposobnošću proizvodnje pro-upalnih i anti-inflamatornih citokina [20]. Oni mogu brzo reagirati na ozljedu tkiva ili infekciju, a istovremeno ograničavaju upalno oštećenje. Uspostavljanje TRM-a je obećavajući pristup koji treba razmotriti u dizajnu vakcine, jačanju i produženju zaštite posredovane vakcinom [21-24].

Efekti starenja na TCćelije

Dinamika diferencijacije loze HSC u koštanoj srži se mijenja sa godinama. Oni se naginju ka mijeloidnoj diferencijaciji, što dovodi do manjeg broja limfoidnih ćelija kod starijih [25]. HSC takođe akumuliraju oštećenja DNK tokom života i diferenciraju se u leukocite sa hroničnim odgovorom na oštećenje DNK [26].cistanche herbaOvo pokreće ćelijsko starenje, koje doprinosi kroničnoj upali indukcijom sekretornog fenotipa povezanog sa starenjem (SASP), utječući na susjedne imune i neimune tipove stanica. Drugi način na koji oštećenje DNK može doprinijeti upali je aktivacija katalitičkih podjedinica protein kinaze zavisnih od DNK (DNA-PKcs) koje mogu promovirati NFkB i aktivnost inflamasoma [27,28].

Involucija timusa je jedna od kritičnih promena imunog sistema zavisnih od starosti [29]. To je evolucijski očuvan fenomen kod svih kralježnjaka, počevši od prije puberteta, gdje se ukupna masa, volumen i ćelijski sadržaj timusa smanjuju [30]. Aktivnost timusa ne prestaje u potpunosti, barem do šeste decenije života, ali timopoeza upadljivo opada sa godinama [31,32]. Epitelne ćelije timusa postepeno gube sposobnost proizvodnje IL-7, što je ključno za podržavanje timopoeze[33,34]. Nizak volumen timusa kod starijih osoba povezan je s povećanom osjetljivošću na infekcije [35]. Kod mladih odraslih, timus obezbjeđuje oko 16 posto naivnog skupa T-ćelija, od čega ostatak potiče od periferne proliferacije[36]. ovaj broj pada ispod 1 posto, zbog čega se u potpunosti oslanjaju na proliferaciju postojećih naivnih T-ćelija.

Cistanche može protiv starenja

Smanjenje broja naivnih T ćelija i akumulacija terminalno diferenciranih ćelija dva su obeležja starenja T ćelija [36]. CD4 plus i CD8 plus skupovi naivnih ćelija, iako izraženiji za CD8 plus T ćelije, skupljaju se kod starijih osoba. Održavanje naivnih T ćelija kroz perifernu proliferaciju je uspješnije za CD4 plus T ćelije, ali CD8 plus T ćelije su uglavnom izgubljene. Zanimljivo, iako je to uglavnom slučaj kod citomegalovirusa (CMV) plus pojedinaca kod žena, to se opaža kod muškaraca bez obzira na CMV status[37]. Također, CMV plus osobe oba spola imaju veći udio kasno diferenciranih senescentnih T ćelija od CMV pojedinaca.

Hronična CMV infekcija pogađa većinu odraslih osoba, sa globalnom stopom seroprevalencije od 83 posto [38]. Iako obično ne izaziva aktivne simptome i uglavnom se ne prepoznaje, prisutnost CMV značajno oblikuje T-ćelijske odjeljke i ubrzava imunosenescenciju. Akumulacija terminalno diferenciranih tipova T ćelija kao što su TEM i TEMRA se dešava brže kod CMV plus pojedinaca tokom njihovog životnog veka [39]. Ekspanzija CD8 plus TEMRA ćelija povezana je sa poremećenom proizvodnjom antitela nakon vakcinacije protiv gripa kod starijih osoba [40].cistanche rast penisaLatentna CMV infekcija je takođe povezana sa neadekvatnim odgovorom CD4 plus T ćelija na antigene gripa [41]. Štaviše, CMV pozitivnost je povezana sa većim rizikom od smrtnosti od svih uzroka [42]. Treba napomenuti da su CMV plus mladi odrasli pokazali veći odgovor antitijela na vakcinaciju protiv gripe, u poređenju sa mladim osobama s CMV [43]. U ranim fazama infekcije, CMV bi mogao potencirati imune odgovore prije nego što akumulacija CMV-induciranih stanica starenja prođe kroz određeni prag i uzrokuje funkcionalna oštećenja.

Ne samo broj, već i raznolikost receptora naivnih T ćelija je ugrožena kod ostarjelih organizama. Naivne T ćelije mlade odrasle osobe nose oko 100 miliona različitih TCR sekvenci; međutim, ova raznolikost repertoara smanjena je i do deset puta kod starijih [44]. Štaviše, memorijske T ćelije doživljavaju sužavanje repertoara TCR [45], a proliferativni kapacitet starih T ćelija nakon angažovanja TCR je defektan [46]. Aktivirane CD8 plus ćelije starijih osoba također proizvode niže razine citotoksina kao što su granzim B i perforin [47]. S druge strane, čini se da CD4 plus naivne T ćelije starijih osoba održavaju svoju diferencijaciju i kapacitet proizvodnje citokina [48].

Konačno, diferencijacija ne-Treg ćelija u Treg-ove i proliferacija postojećih Treg-ova može održavati Treg-ove tokom života, uprkos smanjenoj produkciji timusa sa starenjem. Međutim, ravnoteža između podskupova T-ćelija je promijenjena: kao i kod drugih tipova T-ćelija, naivni podskup opada s godinama, dok se Tregovi memorije povećavaju [49].

B ćelije: Borci rođeni u koštanoj srži

B ćelije su vitalni dio adaptivne imunološke memorije. Imaju nekoliko imunoloških funkcija, uključujući proizvodnju antitijela i citokina, prezentaciju antigena i regulaciju odgovora T stanica [50]. Većina vakcina uglavnom cilja i oslanja se na aktivaciju B-ćelija indukcijom dugovječne proliferacije B-ćelija u plazmi i memoriji[51]. Međutim, starenje drastično utiče na funkcionalni kapacitet postojećih podskupina B ćelija, što je vidljivo iz podložnosti bolestima i lošim odgovorima na vakcinu [52].

B Cell Development

B ćelije kontinuirano nastaju iz hematopoetskih matičnih ćelija (HSC) i razvijaju se u koštanoj srži (BM)[53]. HSC stvaraju multipotentne progenitore koji na kraju divergiraju u zajedničke limfoidne progenitore (CLP). Određeni znakovi okoline, faktori transkripcije (TF), citokini i hemokini dovode do diferencijacije CLP-a u lozu B-ćelija. Nakon diferencijacije, ćelije prolaze kroz preuređenje u varijabilnim regionima imunoglobulinskih (Ig) gena i počinju da eksprimiraju B-ćelijske receptore (BCRs) i IL-7 receptore (IL-7R)[54]. Svaka B ćelija ima jedinstveni BCR sa različitom specifičnošću za antigene.

B ćelije koje završavaju svoj razvojni proces u koštanoj srži nazivaju se prelazne (TR)B ćelije. Oni čine 4 posto svih B limfocita kod zdravih osoba [55] i nalaze se na nekoliko mjesta, uključujući koštanu srž, perifernu krv i sekundarno limfoidno tkivo. Tranzicione B ćelije postaju ili marginalna zona (MZ) ili zrele folikularne (FO) ćelije delimično na osnovu jačine njihovog BCR signala. Ćelije sa snažnijom signalizacijom imaju tendenciju da se razviju u folikularne tipove, dok ih slabija signalizacija tjera da budu MZ ćelije [56]. FO B ćelije imaju širok repertoar imunoglobulina i nalaze se u folikulima blizu zona T ćelija [57]. Zbog toga su pogodne za dobijanje pomoći T-ćelijama i postanu kratkotrajne plazma ćelije. S druge strane, MZB ćelije se mogu lakše aktivirati nego FO B ćelije, što im brzo omogućava da proizvode imunoglobulin M(IgM) ili induciraju promjenu klasa bez pomoći T-ćelija [58].

Treći naivni podskup B ćelija su B-1 ćelije, koje se smatraju dijelom urođenog imunološkog sistema [59,60].prednosti cistanche salseOsim ostalih podskupina B ćelija razvijenih u koštanoj srži, B-1 B ćelije potječu od posebnog progenitora u fetalnoj koštanoj srži [61]. Uglavnom se nalaze u peritonealnim i pleuralnim šupljinama; međutim, mali broj se takođe može locirati u sekundarnim limfoidnim organima. Tokom infekcije djeluju tako što proizvode nespecifična antitijela koja su ključna za ranu odbranu [62, 63].

Staranje mijenja cijeli tok razvoja B ćelija, obilje različitih podskupova B ćelija i njihovu funkciju. Nadalje, podskup B ćelija koji se pojavljuje sa starenjem utiče na imunološki odgovor kod starijih osoba.

Efekti starenja na razvoj B ćelija

Razvoj B ćelija i uticaj starosti na ovaj proces su opsežno proučavani kod miševa. Prije svega, kapacitet diferencijacije dugotrajnih HSC (LT-HSC) se smanjuje s starim godinama [64]. Geni koji pokreću diferencijaciju i funkciju limfoidnih ćelija su smanjeni u LT-HSC, dok su geni koji posreduju u razvoju mijeloidnih ćelija pojačano regulisani. Broj i postotak ranih progenitora B-ćelijske loze opada sa starenjem miševa C57BL/6 [65]. Nadalje, ove populacije pokazuju smanjenu I-7 reakciju, što ukazuje na poremećenu B limfopoezu.

Nakon diferencijacije progenitora, starenje također utiče na razvoj B ćelija u koštanoj srži. U različitim grupama starih miševa uočeno je ozbiljno smanjenje sa više od 80 posto gubitka pre-B stanica i 50 posto gubitka pro-B stanica, ili umjereno smanjenje sa 20-80 posto gubitka pre-B stanica [66]. TF-ovi koji regulišu razvoj B ćelija se menjaju sa godinama, utičući na obilje B ćelija u razvoju [66-68]. Među njima, gen E2A kodira dva proteina, E47 i E12. Pokazalo se da transkripcija i kapacitet vezivanja DNK E47 opadaju kod ostarjelih miševa[66]. Kako je E47 vitalni TF u razvoju B ćelija tokom faze pro- do pre-B ćelija[69], manji broj pre- i pro-B ćelija kod starih miševa može se delimično objasniti smanjenom funkcijom i ekspresijom E47. PAX5 je još jedan TF koji reguliše rani razvoj B-ćelija koji je niži kod starijih [70]. Konačno, ekspresija i raznolikost BCR-a se mijenjaju starenjem [71, 72], iako je studija sugerirala da promjene nisu bile evidentne do 70. godine života [73].

Pojava B ćelija povezanih sa starenjem

Godine 2011. opisana je nova podskupina B ćelija kod ostarjelih miševa [74,75]. Ova zrela populacija B ćelija naziva se B ćelije povezane sa starenjem (ABC) jer se progresivno akumulira sa starenjem. Poreklo ABC-a nije tačno poznato; međutim, smatra se da diferencirane FO, MZ i B-1 ćelije doprinose heterogenom ABC pulu[76]. Iako studije definišu ABC koristeći različite markere, slažu se da su ABC zrele B ćelije sa karakteristikama pamćenja. Za razliku od drugih podtipova B ćelija, ABC izražavaju faktor transkripcije T-bet i jedinstvenu kombinaciju površinskih markera [77]. Stoga su njihovi zahtjevi za aktivaciju, funkcije i uvjeti preživljavanja značajno različiti. Angažman BCR indukuje proliferaciju FO i MZ B ćelija, dok Toll-like receptor 9(TLR9) ili TLR7 signalizacija sa ili bez BCR ligacije pokreće proliferaciju u ABC[76]. In vitro studije su pokazale da TLR stimulacija dovodi do proizvodnje IL-10i IFNy iz ABC, a in vivo studija je objavila da oni također proizvode faktor nekroze tumora-alfa (TNF)[78].

ABC su uključeni i u zaštitne i u autoreaktivne imunološke odgovore, iako se njihova zaštitna uloga čini malom. Nadalje, oni su povezani sa autoinflamatornim i autoimunim bolestima, kao što su sistemski eritematozni lupus i reumatoidni artritis[75, 79,80], što ABC čini potencijalnim osnovnim razlogom za povećanu incidencu autoimunih bolesti kod starijih osoba.

ABC doprinose imunološkim disfunkcijama uočenim tokom procesa starenja. Na primjer, TNF koji proizvode ABC ima direktne i indirektne efekte na broj pro-B ćelija: ABC direktno induciraju apoptozu pro-B ćelija i dovode do njihovog gubitka mijenjanjem mikrookruženja koštane srži [78]. Osim toga, povećana brojnost ABC je značajno povezana s gubitkom prekursora B ćelija u koštanoj srži ostarjelih miševa.

ABC eksprimiraju značajno visok glavni kompleks histokompatibilnosti II (MHC-II), CD80 i CD86 u poređenju sa FO B ćelijama; stoga su bolji induktori aktivacije T ćelija i prezentacije antigena [81]. Međutim, ista studija povezala je ova svojstva ABC-a s autoimunim bolestima kod soja miševa sklonog autoimunim bolestima. Osim toga, s obzirom da oni čine okruženje koštane srži upalnim putem proizvodnje TNF-a i robusno proizvode IL-6 i IFNy nakon uključivanja TLR7 i TLR9 [74, 78], vjerojatno je pretpostaviti da ABC doprinose upali. Konačno, studija je objavila da humoralni odgovor više zavisi od TLR signalizacije, a manje od pomoći CD4 plus T ćelija zbog smanjenih FO B ćelija i povećanih ABC kod starijih miševa [82]. To je na kraju rezultiralo poremećenom proizvodnjom IgG i dugovječnim plazma ćelijama.

Brojnost i funkcije B ćelija kod starijih osoba

Nekoliko studija je prijavilo smanjenje podskupina zrelih B ćelija kod ljudi sa starenjem, iako opseg ovih promena varira u zavisnosti od podgrupa, eksperimentalnih pristupa i grupa ljudi [53,83,84]. Na primjer, Muggen i saradnici su izvijestili da se broj i relativna brojnost nekoliko podskupova B stanica uključujući prijelazne B ćelije, memorijske ćelije i plazmablaste smanjuju sa starenjem, posebno kod osoba starijih od 70 godina [73]. Procenti B ćelija plazme i memorije u cirkulaciji i koštanoj srži opadaju, dok naivne i nezrele B ćelije ostaju relativno stabilne kod starijih ljudi [85]. Broj B-1 ćelija, zajedno sa njihovom sposobnošću da proizvode IgM, opada sa godinama [63]. Studija je otkrila značajno nisku promjenjivu memoriju B ćelija, ali visoku razinu naivnih i dvostruko negativnih memorijskih B ćelija kod ljudi starijih od 65 godina u poređenju s mlađim odraslim osobama [86]. Autori su zaključili da dvostruko negativne ili takozvane B ćelije kasno iscrpljene memorije izražavaju markere starenja i da su povezane sa slabim imunološkim odgovorima na vakcinu protiv gripa. Treba napomenuti da B ćelije sa zamenjenom memorijom igraju ulogu u proizvodnji antitela nakon ponovne infekcije, generišući brz odgovor u poređenju sa naivnim B ćelijama[84]; stoga je manja količina promijenjenih memorijskih B ćelija još jedan dokaz oslabljenog humoralnog imunološkog odgovora kod starijih osoba.

Starenjem se smanjuje ne samo broj, već i funkcije B ćelija. Slabi odgovori antitijela kod starijih osoba nakon vakcinacije protiv gripa su posljedica niskog kapaciteta vezivanja i neutralizacije antitijela, smanjene rekombinacije promjene klase, hipermutacija varijabilnih regija antitijela i većeg broja inflamatornih B ćelija [87,88]. Osim toga, proizvodnja antigen-specifičnih antitijela opada s godinama, dok samoreaktivna antitijela postaju sve brojnija, čineći stare osobe podložnijima razvoju autoimunih bolesti [89]. Svi ovi defekti humoralnog imunološkog odgovora dovode do povećane osjetljivosti na bolesti i smanjene efikasnosti vakcina [90].

Obučeni imunitet: de facto urođena imunološka memorija

Iako se imunološka memorija dugo vremena pripisivala samo adaptivnom imunološkom sistemu, sve veći dokazi dosljedno pokazuju postojanje karakteristika sličnih memoriji u urođenim imunološkim ćelijama [91-94]. Određene infekcije, vakcinacije ili molekuli mogu reprogramirati tipove urođenih imunoloških ćelija da pokažu povećanu reakciju na sekundarni inzult. Ovaj fenomen se naziva obučeni imunitet i posredovan je kroz opsežne epigenetske i metaboličke promjene.

U posljednjih nekoliko godina, urođene imune ćelije, uključujući monocite [95], prirodne ćelije ubice (NK) [96], urođene limfoidne ćelije (ILC) [97], DC[98] i neutrofile [99], su bile prijavljeno da pokazuje obučeni imunološki odgovor. Kako urođene imunološke stanice mogu prepoznati mikrobne obrasce samo preko svojih receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR), njihov odgovor sličan pamćenju nije specifičan za patogene, ali može djelovati protiv širokog spektra antigena. Do sada, vakcine, kao što je vakcina protiv tuberkuloze Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], boginja [101] i oralna poliomijelitis vakcina [102]; mikrobi/mikrobni obrasci, npr. -glukan [91], Candida albicans; oksidirani lipoprotein niske gustine (oxLDL)[103]; a prijavljeno je da metaboliti kao što je fumarat [104] indukuju heterolognu zaštitu kroz obučeni imunitet.

Epidemiološke studije koje su izvještavale o smanjenju smrtnosti od svih uzroka nakon određenih vakcinacija sugerirale su postojanje urođene imunološke memorije [105]. Postojanje treniranog imuniteta je prvi put prikazano u monocitima sa in vitro modelom i in vivo kod miševa, gdje su C.albicans i -glucan inducirali pojačanu proizvodnju citokina nakon druge mikrobne stimulacije [91]. Paralelno, prijavljeno je da BCG vakcinacija izaziva veću proizvodnju TNF i IL-1 protiv nepovezanih patogena, čak i 3 mjeseca nakon vakcinacije [100]. Dalja istraživanja su pokazala da obučeni imunitet može trajati do 1 godine, a možda i duže [106]. Uzimajući u obzir da monociti imaju poluživot od oko 1-2 dana u cirkulaciji [107], programiranje progenitornih ćelija moglo bi biti uključeno u održavanje fenotipa sličnog memoriji. Zaista, primjena -glukana dovodi do ekspanzije progenitora mijeloidne loze u koštanoj srži miševa [108]. Povećana mijelopoeza je povezana sa pojačanom regulacijom IL-1 i signalizacijom faktora stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), osim promjena u metabolizmu glukoze i holesterola. Druga studija na miševima pokazala je povećanu mijelopoezu nakon BCG vakcinacije, što je povezano sa poboljšanom zaštitom od infekcije M.tuberculosis [109]. Ovi nalazi su u skladu sa nedavnom studijom na ljudima, koja pokazuje da BCG vakcinacija dovodi do regulacije gena mijeloidne i granulocitne linije u HSC [110].

Obučeni imunitet kod starijih osoba

Kronična upala niskog stupnja koja se javlja kod starijih osoba povezana je sa lošim urođenim i adaptivnim imunološkim odgovorima [111]. Koken i saradnici su nedavno objavili da BCG vakcinacija smanjuje sistemsku upalu, a manja količina cirkulirajućih inflamatornih proteina na početku je u korelaciji sa obučenim imunološkim odgovorom 3 mjeseca nakon vakcinacije kod muškaraca[12]. Stoga bi BCG vakcinacija mogla ublažiti upalu, istovremeno pružajući nespecifičnu zaštitu putem obučene indukcije imuniteta kod starijih osoba. S druge strane, budući da se kapacitet diferencijacije stanica HSC-a u koštanoj srži mijenja i naginje ka mijelopoezi sa starenjem, induciranje treniranog imuniteta može dovesti do nepovoljnih ishoda daljnjim širenjem proizvodnje mijeloidnih stanica kod starijih ljudi.

Ipak, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje pokazalo je da se obučeni imunitet kod starijih može bezbedno inducirati BCG vakcinacijom, što je vidljivo iz povećane proizvodnje citokina u poređenju sa učesnicima koji su primali placebo [113]. Zanimljivo je da je ispitivanje pokazalo da BCG produžava vrijeme do infekcije i smanjuje rizik od svih novih infekcija i respiratornih infekcija za 45 posto, odnosno 79 posto u odnosu na placebo grupu. U skladu s tim, druge studije su prijavile smanjenje akutnih infekcija gornjih respiratornih puteva i pneumonije kod starijih osoba vakcinisanih BCG-om [114,115]. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se istražila snaga i dugovječnost treniranog imunološkog odgovora kod starijih osoba u usporedbi s odraslima. Sposobnost BCG-a da pruži zaštitu od heterolognih infekcija privukla je veliku pažnju tokom pandemije COVID-19, koja nesrazmjerno pogađa starije osobe. BCG se testira u više od 20 randomiziranih kontrolnih ispitivanja kako bi se ispitalo ima li zaštitni učinak protiv infekcije SARS-CoV-2[116]. Obećavajuće je da je nedavno objavljena studija iz Grčke izvijestila o smanjenju rizika od COVID-196od 68 posto mjeseci nakon BCG vakcinacije[117]. Druga studija je otkrila da je čak i rana historija BCG vakcinacije povezana sa smanjenom učestalošću i simptomima COVID-19 među zdravstvenim radnicima [118]. Stoga se indukcija obučenog imuniteta BCG vakcinacijom može koristiti kao preventivna mjera protiv COVID-19, posebno kod vulnerabilne starije grupe.

Starenje kao multisistemska bolest

Starenje ne ostavlja nijedan dio tijela neoštećenim. Osim tkivno-specifičnih oštećenja koja se javljaju u poodmakloj dobi, imuni sistem koji starenje utiče na mnoge druge sisteme i procese. Čak se i za organe za koje se nekada smatralo da nemaju imune ćelije, kao što je mozak, sada poznato da sadrže imunološke ćelije koje su rezidentne u tkivima i da su u ekstenzivnoj interakciji sa perifernim imunološkim sistemom. Poslednjih nekoliko decenija takođe smo bili svjedoci procvata istraživanja mikrobiote, kolekcije od do 100 triliona mikroorganizama koji žive u ljudskim tijelima, uglavnom u crijevima [119]. Mikrobiota ima bliske interakcije sa imunološkim sistemom domaćina i takođe je sklona poremećajima vezanim za starenje.

U narednim poglavljima ćemo raspravljati o interakciji mikrobiote i mozga sa imunološkim sistemom koji stari, uglavnom se fokusirajući na imunološku memoriju. Posebno pristupamo ovom skupu istraživanja iz metaboličke perspektive, opisujući različite ćelijske metaboličke programe i njihov utjecaj na imunološku memoriju kod starenja i bolesti povezanih sa starenjem. Dodatno, ukazujemo na ulogu epigenetske regulacije koja leži u osnovi svih tema o kojima se raspravlja. Pružajući tako sveobuhvatan pogled, vizualiziran na Sl.1, želimo ojačati pojam starenja kao multisistemskog problema i shodno tome informirati o kontraaktivnim naporima.

Ovaj članak je Klinički pregledi u alergiji i imunologiji https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x