SARS-CoV-2 varijante otporne na monoklonska antitijela kod imunokompromitovanih pacijenata predstavljaju zabrinutost za javno zdravlje

COVID-19 kod imunokompromitovanih domaćina se pojavio kao težak problem terapijskog upravljanja. Imunokompromitovani domaćini slabo reaguju na SARS-CoV-2 i manifestiraju ishode infekcije u rasponu od teške bolesti do trajne infekcije. Oslabljen imuni sistem znači veće virusno opterećenje i povećane mogućnosti za evoluciju virusa. Gupta, Konnova i dr. prijaviti pojavu rezistentnih SARS-CoV-2 varijanti kod imunokompromitovanih pacijenata nakon terapije monoklonskim antitijelima (mAb). mAbs ciljaju samo jednu determinantu u virusnom Spike proteinu, što je slabost takve terapije kada se liječi mutageni i varijabilni virus. Stoga se pojava rezistencije mAb mogla očekivati, ali je dokumentacija važna jer ima velike implikacije na javno zdravlje, budući da takve rezistentne varijante imaju potencijal da se šire i pobjegnu imunitetu na vakcinu. Za imunokompromitovane pacijente, ovi nalazi upućuju na potrebu kombinirane terapije s antivirusnim lijekovima i primjenom preparata poliklonskih antitijela kao što je rekonvalescentna plazma.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Varijante otporne na tretman

U ovom broju časopisaJCI, Gupta et al. (1) prijaviti sistematsko pojavljivanje SARSCoV-2 varijanti koje izražavaju Spike mutacije kod imunokompromitovanih pacijenata liječenih različitim anti-Spike monoklonskim antitijelima (mAbs) u različitim talasima pandemije. Antivirusne terapije zasnovane na antitijelima uglavnom djeluju tako što neutraliziraju virione. Otpornost na neutralizaciju može biti bazalna ili se razviti nakon tretmana. Gupta et al. (1) pokazuju da je većina takvih mutacija bila specifična za liječenje i da je donijela specifičnu otpornost na tretman. Ovi nalazi su usko paralelni i potvrđuju prethodne izvještaje o slučajevima i male serije slučajeva koji izvještavaju da se terapija mAb, kao što je sotrovimab (2), može odabrati za varijante otporne na liječenje kod imunosupresivnih pacijenata. Iako je neposredna klinička važnost nalaza Gupte et al. (1) je otupio povlačenjem svih anti-Spike mAb terapija zbog pojave rezistentnih Omicron podloza, njihovo iskustvo ima vrijedne implikacije za druge i buduće antivirusne mAb. Liječenje mAb–rezistencija kod imunokompromitovanih pacijenata mogla se predvidjeti s obzirom na ono što znamo iz povijesti terapija zasnovanih na antitijelima, mehanizam djelovanja mAb i prirodu SARS-CoV-2 sklonu mutacijama. Dokazi da se ova rezistencija pojavila sa značajnom učestalošću imaju ogromne implikacije za buduću terapiju i javnozdravstvene politike kao odgovor na pandemiju. Budući da mnoge virusne infekcije, uključujući SARS-CoV-2, stvaraju roj kvazi vrsta in vivo zbog replikacije virusa sklone greškama, uvijek postoji zabrinutost da će terapije odabrati varijante bijega. Svako mAb prepoznaje jedan epitop na virusnim površinskim antigenskim determinantama, a imunokompromitovani pacijenti obično imaju veće početno virusno opterećenje i odgođeni virusni klirens (kao što autori pokazuju za SARSCoV-2). Takva zagonetka stvara idealan krajolik za otpornost na liječenje (Slika 1). Relativno je lako odabrati in vitro varijante za bijeg antitijela inkubacijom specifičnih mAbs s replicirajućim virusom, a ovaj proces je proveden za virus Chikungunya (3), respiratorni sincicijski virus (RSV) (4) i SARS-CoV (5 ). Varijante bijega mogu se pojaviti tokom terapije mAb eksperimentalne infekcije RSV-om kod pamučnih pacova (6), ili kroz profilaktičko prethodno izlaganje mAb kod ljudi (7). Dakle, nalazi Gupte i sar. (1) nisu iznenađujuće, ali su od velike važnosti s obzirom na implikacije na imunokompromitovane pacijente sa COVID-19 i na potencijalne smjerove pandemije.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Izazovi kod imunokompromitovanih pacijenata

Kako ulazimo u četvrtu godinu pandemije COVID-19, problemi povezani sa infekcijom SARS-CoV-2 kod imunosuprimiranih domaćina pojavljuju se kao možda najhitniji terapijski problem i najveći izazov za kontrolu virus. COVID-19 kod imunokompromitovanih pacijenata predstavlja tri glavna izazova: (a) ovi pacijenti ne reaguju dobro na vakcinaciju, smanjujući mogućnosti za prevenciju teške bolesti; (b) bolest može biti teška i infekcija često postaje trajna, što može ometati ispunjavanje uslova za daljnje terapije osnovnih stanja kao što je rak; i (c) kako navode Gupta et al. (1), imunokompromitovani pacijenti imaju veće osnovno virusno opterećenje koje može olakšati pojavu rezistencije mAb. Izazov COVID-19 kod imunokompromitovanih pacijenata stavlja ljekare pred tešku terapijsku opciju, posebno kada infekcija postane trajna. Ovim osobama može biti potrebno više krugova terapije. Za razliku od imunokompetentnih pacijenata koji imaju jake i efikasne odgovore na vakcinaciju, ovi pojedinci imaju slab imunološki odgovor i, posljedično, terapije kao što su antivirusni lijekovi s malim molekulima nemaju koristi od istodobnog imuniteta. Međutim, sve monoterapije, bez obzira da li uključuju mAbs ili male molekule antivirusnih lijekova, rizikuju odabir rezistentnih virusnih varijanti koje će poništiti njihovu učinkovitost.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pojava varijanti rezistentnih na mAb kod imunokompromitovanih pacijenata također je potencijalna prijetnja javnom zdravlju jer bi ove varijante mogle biti dovoljno prikladne da se prenesu na članove porodice (8) i zdravstvene radnike. Takve varijante otporne na mAb također bi teoretski mogle manifestirati povećanu otpornost na imunitet izazvan vakcinom zbog velikih promjena u Spike proteinu. U stvari, postoji zabrinutost da je Omicron varijanta možda nastala kao posljedica kronične infekcije kod imunosupresivnog pacijenta (9).

Slika 1. Odabir mAb terapije za varijante bijega kod infekcije SARS-CoV-2. (A) SARS-CoV-2 infekcija osjetljivim virusnim sojevima (plavi kvadrati i rombovi) ima nekoliko potencijalnih ishoda nakon terapije mAb, uključujući pojavu sojeva otpornih na antitijela (narandžasti krugovi). (B) Infekcija virusom otpornim na mAb (narandžasti krugovi) može dodatno diverzificirati sojeve virusa (narandžasti kvadrati i rombovi), dajući sojeve s potencijalom izbjegavanja imuniteta na vakcinu i iniciranje dodatnih talasa infekcije unutar populacije.

Korist za pacijente uz minimiziranje rizika po javno zdravlje

U vrijeme pisanja ovog teksta, sve ranije dostupne mAb terapije nisu uspjele zbog pojave varijanti otpornih na antitijela. Trenutno se ulažu napori da se razviju dodatni terapijski mAb, ali i oni bi se mogli pokazati osjetljivim na nove varijante osim ako se razvoj rezistencije ne ublaži. Jedna od mogućnosti za smanjenje vjerovatnoće da jedna varijanta izražava mutacije koje omogućavaju bijeg od dostupnih mAb je korištenje koktela mAb koji ciljaju virus na različite epitope. Dokaz principa za ovu strategiju u efikasnom smanjenju pojavljivanja mutanata koji su pobjegli prikazan je virusom gripe H5N1 kod miševa koji su primali kombinacije mAbs (10). Međutim, pojava rezistentnih virusa iz koktela sastavljenih od dvije terapije već je dokazana (11-14), a otpornije varijante vjerovatno će se pojaviti kada je jedna od komponenti koktela neefikasna na početku (15, 16). Možda bi kokteli od tri, kako su razvijeni, na primjer, za Ebolavirus (17), mogli biti uspješniji, ali cijena ostaje očigledan problem.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Gubitak mAbs za prevenciju i terapiju COVID-19 je tragičan s obzirom na to da su ovi tretmani bili korisni za imunokompromitovane pacijente i njihovo odsustvo ostavlja ljekarima manje mogućnosti kada se suoče sa infekcijama SARS-CoV-2. U stvari, mnogi slabi pacijenti imaju početne kontraindikacije za Paxlovid, a kratki rasporedi odobreni i za Paxlovid i za remdesivir možda neće biti adekvatni za uklanjanje virusa. Srećom, imamo alternativu koja je odmah dostupna u obliku rekonvalescentne plazme COVID-19 (CCP), koja je pokazala koristi od mortaliteta kod imunokompromitovane populacije u eri prije Omikrona (18–20). Važno je da CCP prikupljen iz vakcina čuva in vitro efikasnost protiv svih nedavnih Omicron podloza (21, 22). A, s obzirom na visoku prevalenciju infekcije u vakcinisanoj populaciji, takva CCP je trenutno u izobilju. Za razliku od mAbs, CCP je poliklonalni proizvod koji uključuje antitijela različitih specifičnosti i efektorskih funkcija i stoga je manja vjerovatnoća da će odabrati varijante otporne na antitijela. Zapravo, CCP se koristio u terapiji spašavanja imunokompromitovanih pacijenata koji su razvili varijante otporne na antitela tokom terapije mAb (23, 24). Jedno važno upozorenje kada se razmatraju terapije antitijelima za COVID-19 kod imunokompromitovanih pojedinaca je da je ova grupa pacijenata heterogena i da moramo bolje razumjeti koji pacijenti imaju veće šanse da imaju koristi (npr. seronegativni). Pandemija COVID{14}} pokazala je da terapije antitijelima mogu biti efikasne, a istovremeno nas podsjeća da su one složenije od antivirusnih lijekova malih molekula. Ubuduće, potrebne su nam dodatne visokokvalitetne studije kako bismo naučili kako optimalno koristiti terapije zasnovane na antitijelima tako da možemo koristiti pojedinačnim pacijentima, a minimiziramo rizike po javno zdravlje po društvo od pojave varijanti SARSCoV-2 koje izbjegavaju imunitet.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Reference

1. Gupta A, et al. Imunološki odgovori domaćina olakšavaju razvoj SARS-CoV-2 mutacija kod pacijenata koji primaju tretmane monoklonskim antitijelima.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et al. Brza selekcija varijanti izbjeći sotrovimab kod pacijenata sa imunokompromitovanim virusom zaraženih SARS-CoV-2 Omikronom. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et al. Antigene za neutralizaciju virusa Chikungunya i direktan prijenos sa stanice na ćeliju otkrivaju mutanti koji pobjegnu od ljudskih antitijela.PLoS Patog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, et al. Respiratorni sincicijski virus escape mutant izveden in vitro otporan je na profilaksu palivizumaba kod pamučnih pacova.Virology. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et al. Bijeg od neutralizacije ljudskih monoklonskih antitijela utječe na in vitro i in vivo sposobnost teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. In vivo selekcija respiratornih sincicijskih virusa otpornih na palivizumab.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et al. Analiza pretkliničkih i kliničkih varijanti respiratornog sincicijalnog virusa otpornih na neutralizaciju monoklonskim antitijelima palivizumab i/ili motavizumab.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et al. Pojava i dalje prenošenje varijante SARS-CoV-2 E484K među kontaktima u domaćinstvu pacijenta koji je liječen bamlanivimabom.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Odakle je došao 'čudan' Omicron?Nauka. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et al. Kombinirana terapija korištenjem himernih monoklonskih antitijela štiti miševe od smrtonosne infekcije H5N1 i sprječava stvaranje mutanata koji pobjegnu.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vellas C, et al. Mutacije rezistencije u varijanti omikrona SARSCoV-2 nakon liječenja tixagevimab-cilgavimabom.J Infect. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et al. Perzistentnost i evolucija SARSCoV-2 kod imunokompromitovanog domaćina.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et al. Evolucija SARS-CoV-2 kod imunokompromitovanog domaćina otkriva zajedničke mehanizme za izbjegavanje neutralizacije.Cell. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et al. Prvo otkrivanje nove rezistencije na nove terapeutske agense za SARS-CoV-2 na osnovu genoma [preprint]. Objavljeno na bioRxiv 15. jula 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Prepisivanje anti-spike monoklonskih antitijela kod pacijenata sa COVID-19 sa rezistentnim SARS-CoV-2 varijantama u Italiji.Patogeni. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et al. Primjena anti-SARSCoV-2 monoklonskih antitijela nakon ponovnog odobrenja američke Uprave za hranu i lijekove.JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et al. Nasumično, kontrolirano ispitivanje terapeutika za bolest virusa ebole.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et al. Povezanost terapije rekonvalescentnom plazmom sa preživljavanjem kod pacijenata sa hematološkim karcinomom i COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et al. Plazma koja sadrži anti-SARS-CoV-2 antitijela poboljšava ishod kod pacijenata sa hematološkim ili solidnim karcinomom i teškim oblikom COVID-19: randomizirano kliničko ispitivanje.Nat Cancer.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et al. COVID-19 rekonvalescentna plazma za liječenje imunokompromitovanih pacijenata: sistematski pregled i meta-analiza.JAMA Netw Open. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ, et al. Analiza titara anti-Omicron neutralizirajućih antitijela u različitim izvorima rekonvalescentne plazme.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ, et al. Plazma nakon oba SARS-CoV-2 pojačane vakcinacije i COVID-19 snažno neutralizira BQ1.1 i XBB [preprint]. Objavljeno na bioRxiv 16. decembra 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et al. Terapija bamlanivimabom + etesevimab inducira SARS-CoV-2 imunološke mutacije i sekundarno kliničko pogoršanje kod COVID-19 pacijenata s malignim tumorima B-ćelija.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et al. Bamlanivimab kao monoterapija kod dva imunokompromitovana pacijenta sa COVID-19.Lancet Microbe. 2021;2(9):e424.