Imuni odgovor na COVID-19: šta je sljedeće?
Sep 12, 2023
Koronavirusna bolest 2019. (COVID-19) je globalna pandemija već više od 2 godine i još uvijek utječe na naš svakodnevni životni stil i kvalitet na neviđene načine. Hitno je potrebno bolje razumijevanje imuniteta i njegove regulacije kao odgovor na infekciju SARS-CoV-2. Na osnovu trenutne literature, ovdje razmatramo različite mutacije virusa i evoluirajuće manifestacije bolesti, zajedno sa promjenama imunoloških odgovora s posebnim fokusom na urođeni imunološki odgovor, neutrofilne ekstracelularne zamke, humoralni imunitet i ćelijski imunitet. Različite vrste vakcina su upoređene i analizirane na osnovu njihovih jedinstvenih svojstava da izazovu specifičan imunitet. Razmotrene su različite terapijske strategije kao što su antitijela, antivirusni lijekovi i kontrola upale. Predviđamo da će s dostupnim novim tehnologijama koje se stalno pojavljuju, snažnijim vakcinama i rasporedom primjene, efikasnijim lijekovima i boljim mjerama javnog zdravlja, pandemija COVID-19 uskoro biti pod kontrolom.
Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem
ČINJENICE
1. Imuni odgovori povezani sa SARS-CoV-2 infekcijom su centralni za patogenezu COVID-19.
2. Urođeni imuni sistem osjeti virusnu RNK preko TLR3, TLR7 i RIG-1 i hiperaktivira urođene imune odgovore.
3. Disregulirane ekstracelularne zamke neutrofila (NET) izazivaju imunološku trombozu i pogoršavaju upalu u plućima pacijenata sa COVID-19.
4. Limfocitopenija inducirana apoptozom i stvaranjem sincicija potiče napredovanje COVID-19. 5. SARS-CoV-2 vakcine često nisu mogle da blokiraju infekciju, ali daju imunitet za smanjenje težine bolesti.
OTVORENA PITANJA
1. Kako odrediti važnost specifičnih CD8+ T ćelija u imunitetu na SARS-CoV-2?
2. Kako će se završiti pandemija COVID-19? Hoće li COVID-19 postati endemski?
3. Kako će se Omicron varijanta razvijati? Koja će imunološka svojstva imati sljedeća varijanta?
4. Hoće li imunitet stada stvoren vakcinacijom i prirodnim infekcijama okončati prijenos virusa SARS-CoV-2?
Pandemijske zarazne bolesti izazvale su pustoš u ljudskom društvu više puta, uključujući vrijeme "Atinske kuge" (preko 100,000 smrtnih slučajeva 430. pne), Yersinia pestis (50 miliona smrtnih slučajeva 1340.) ili "španske gripe “ (50 miliona smrtnih slučajeva 1918.). To također uključuje nekoliko virusnih bolesti poput HIV-a (40 miliona smrtnih slučajeva 1980–2000), H1N1 "svinjska gripa" (300.000 smrtnih slučajeva 2009.), žute groznice, zika, ebole, SARS-a, MERS-a i aktuelnog koronavirusa bolest 2019. (COVID-19) uzrokovana teškim akutnim respiratornim sindromom CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Uprkos tome, prošlo je više od dvije godine od prve pojave COVID-a-19, a način života, ekonomske aktivnosti i društveno ponašanje u našem svijetu još uvijek su pod utjecajem ove pandemije [1]. Sa preko 500 miliona potvrđenih slučajeva COVID-19 (preko 6% svjetske populacije) i oko 6,5 miliona smrtnih slučajeva širom svijeta, virus koji izaziva, SARS-CoV-2 [2–6], pokazuje brzu ekspanziju genealogija koja sada opravdava klasifikaciju za najmanje 13 varijanti i čini se da postaje endemična, sa mutacijama na N-terminusu i regiji vezivanja receptora, uključujući p.Glu484Lys pronađene u najopasnijim varijantama [7], slika 1. Varijante Zabrinjavajući (VoC) su bili Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) i Omicron (B.1.1.529), pri čemu su Delta i Omicron najalarmantniji one [8]. Užasno, pojavila se nova varijanta sa Delta kičmom i Omicron šiljkom [9]. Veliki napredak je postignut u kontroli pandemije COVID{47}}, međutim, veliki dio napora je i dalje usmjeren na smanjenje infekcije i ozbiljnosti bolesti vakcinacijom (primijenjeno više od 11 milijardi doza vakcine) [10–12], što je povremeno uzrokovalo neki štetni efekti [13]. U međuvremenu, virus ima tendenciju da evoluira u varijante visoke transmisije i niske patogenosti [14]. Nažalost, gotovo je sigurno da će virus dobiti nove mutacije, vjerovatno veće patogenosti. Ovdje razmatramo jin i jang urođenog i prilagodljivog imuniteta akutne SARS-CoV-2 infekcije i naglašavamo otvorena otvorena pitanja.
Slika 1 Mutacijski pejzaž proteina šiljaka odabranih SARS-CoV-2 varijanti. Gornji panel prikazuje profiliranje mutacija i prevalenciju šiljastih proteina u 13 linija SARS-CoV-2 koje su dobile grčku oznaku i 7 nedavno pojavilih varijanti SARS-CoV-2 uz pažnju javnosti. Roditeljske linije novih SARS-CoV-2 varijanti su prikazane u tabeli. Donje slike prikazuju pogled sa strane i odozgo 3-dimenzionalne strukture za Omicron spike protein sa mapiranim mutacijskim amino kiselinama [170]. Napomena: Insercione mutacije nisu profilisane.
OSNOVNA ZAPALJENA STANJA I TEŽINA INFEKCIJE
Većina ljudi zaraženih SARS-CoV-2 doživljava blage do umjerene respiratorne bolesti, uključujući groznicu, kašalj, kratak dah, bolove u mišićima, glavobolju, gubitak okusa i mirisa, grlobolju, začepljenost ili curenje iz nosa; dok se neki ozbiljno razbole i zahtijevaju liječničku pomoć, posebno stariji ljudi i oni s osnovnim zdravstvenim stanjima kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes, kronične respiratorne bolesti ili rak [15]. Jasno je da su upalna stanja, kao i imunološki status pacijenata, kritični u određivanju toka progresije bolesti [12]. Preminuli među pacijentima COVID-19 pokazali su snažnu povezanost s godinama [1]. Grupa od 30 godina ili mlađa imala je manji mortalitet, dok je grupa od 65 ili više godina pokazala dramatično visok mortalitet (Data.CDC.gov). U većini zemalja uočeno je više smrti kod zaraženih muškaraca nego kod zaraženih žena [16]. Viša stopa smrtnosti od COVID-19 također je uočena kod pušača, gojaznih osoba i pacijenata koji boluju od hronične bolesti bubrega, kardiovaskularnih bolesti ili raka [17]. Najveća promjena u stopi smrtnosti povezana je s nedavnom pojavom Omicron varijante, koja je visoko prenosiva sa stopom smrtnosti nižom od ostalih VoC [18, 19]. Naravno, ova promjena u stopi smrtnosti mogla bi biti posljedica uspjeha vakcinacije. Zaista, zabilježeno je da je među necijepljenima, posebno onima starijim od 75 godina, smrtnost još uvijek vrlo značajna [20]. Kao leteći sisari, slepi miševi su super zodijački rezervoar virusa, posebno koronavirusa. Međutim, šišmiši imaju jedinstven imuni sistem koji je dobro izbalansiran između odbrane i imunološke tolerancije, što ih sprečava da razviju patološke promjene nakon virusne infekcije. Imaju pojačanu konstitutivnu ekspresiju interferona (IFN), interferonom stimuliranih gena i nekoliko proteina toplotnog šoka. S druge strane, slepi miševi imaju smanjeni stimulator gena za interferon (STING) i suprimirani pirinski domen NLR porodice koji sadrži 3 (NLRP3) inflamazom [21]. Za razliku od slepih miševa, ljudi nisu u potpunosti otporni na neku infekciju koronavirusom [21]. Zanimljivo je napomenuti da, za razliku od infekcija drugim virusima kao što su male boginje, ospice ili bjesnilo, izloženost SARS-CoV-2, posebno kod Omicron varijante, pojedinaca koji su primili vakcinu ili su se oporavili od prethodne infekcije sa drugim varijantama, može dovesti do bolesti, ali sa blažim simptomima ili bez njih [22]. Takvo izbjegavanje imunološkog sistema otežava eliminaciju virusa. Genetska varijacija virusa SARS-CoV-2 svakako je glavni faktor koji doprinosi nepotpunoj imunološkoj zaštiti. Većina dosadašnjih radova snažno je podržavala ideju da SARS-CoV-2 ne inficira leukocite u cirkulaciji krvi, budući da oni ne izražavaju SARS-CoV-2 receptor, enzim koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2). Nedavna studija [23] sugerira da do 6% monocita u krvi može biti zaraženo virusom, međutim, to zahtijeva daljnju potvrdu. Još jedan važan faktor je da mukozni SARSCoV-2 specifični IgM i IgA propadaju veoma brzo [24]. Također je moguće da se neutralizacija virusa može postići samo antitijelima specifičnim za domenu vezivanja receptora (RBD) i da je RBD skriven savijanjem proteina do neposredno prije vezivanja za ACE2 [25].
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
UROĐENI IMUNITET
Brojne studije u posljednje dvije godine su utvrdile da je urođeni imuni sistem ključni branilac protiv SARSCoV-2. U najboljim slučajevima, urođeni imunitet eliminira SARS-CoV-2 bez aktivacije adaptivnog imunološkog sistema, stvarajući tako takozvanu "nikad-COVID" kohortu. Ovu ideju snažno podržava nedavno pokrenuta studija izazova SARS-CoV-2 kod ljudi (NCT04865237), u kojoj je 36 mladih zdravstvenih dobrovoljaca intranazalno dato sa 10 TCID50 SARS-CoV-2/human/GBR/ 484861/2020 (D614G koji sadrži pre-alfa virus divljeg tipa; pristupni broj Genbank OM294022). Iznenađujuće, 16 dobrovoljaca (~44,4%) ostalo je nezaraženo nakon namjernog izlaganja SARS-CoV-2. Njihov C-reaktivni protein (CRP), SARS-CoV-2 neutralizirajuće antitijelo i spike-specifični IgG ostaju negativni, isključujući doprinose adaptivnih imunih ćelija u takvoj zaštiti [26]. Međutim, urođeni imuni zaštitnici također mogu postati štetni kada se neadekvatno aktiviraju tokom SARSCoV-2 infekcija [27].
ĆELIJSKI UROĐENI IMUNITET
Genetski dokazi pokazuju da urođeni imunitet posredovan ćelijama igra ključnu ulogu u otpornosti na COVID-19 i u patogenezi teške bolesti [28–30]. Geni koji igraju ključnu ulogu uključuju hemokine i njihove srodne receptore i članove IFN puta. Ćelijski i urođeni imunološki receptori koji prepoznaju SARS-CoV-2 pripadaju različitim klasama [31]. Genetski podaci miševa i ljudi nedvosmisleno dokazuju da GU-bogate RNA sekvence prepoznaju Toll-like receptor 7 (TLR7) u plazmacitoidnim dendritičnim ćelijama (pDC) i TLR8 u konvencionalnim DC i mijeloidnim ćelijama [32]. Ovi TLR receptori se nalaze u endosomskom odjeljku i pokreću proizvodnju IFN (pDC), prezentaciju antigena i nekontrolisanu upalu u kasnijim fazama. U skladu sa ovim in vitro i in vivo podacima o miševima, genetski nedostatak TLR7 bio je povezan sa teškom bolešću [33]. Citosolni receptori, uključujući kompleks gena-1 inducibilnog retinojskom kiselinom (RIG-1) također su sugerirani da osjete SARS-CoV-2 nukleinske kiseline [31]. Konačno, nedavni dokazi sugeriraju da površinski lektini C-tipa stupaju u interakciju s glikozidnim komponentama šiljka i igraju važnu ulogu u ulasku virusa [34-37]. Proinflamatorni makrofagi su glavni tip imunih ćelija koji eksprimiraju visoke nivoe ACE2 [38]. Nakon infekcije SARS-CoV-2, ovi makrofagi oslobađaju inflamatorne citokine i hemokine uključujući CC motiv hemokinski ligand 7 (CCL7), CCL8 i CCL13 da regrutuju i aktiviraju T ćelije. Zauzvrat, T ćelije proizvode IFN- i druge citokine da dalje aktiviraju makrofage [39]. Ova pozitivna povratna sprega pokreće elevaciju i nastavak patološke upale. Epidemiološki podaci pokazuju da su starije odrasle osobe i osobe s osnovnim zdravstvenim stanjima pokazale dramatično visoku stopu teških bolesti i smrtnosti [17]. Zajedno sa starenjem, postoji tendencija povećanja upalnih makrofaga [40]. Ovo ne samo da objašnjava zašto je pojava hronične upalne bolesti češća, već također pruža mogućnost koja objašnjava visoku incidencu teških slučajeva COVID-19 kod starijih ljudi. Uz ovaj scenario, razumno je razumjeti zašto je infekcija SARS-CoV{40}} kod osoba sa osnovnim zdravstvenim stanjima također pokazala veću prevalenciju teških bolesti i smrtnosti [12]. Jednoćelijsko sekvenciranje u kombinaciji sa citometrijom prema vremenu leta (CyTOF), Cite-Sequencing ili višebojnom srodnom citometrijom je posebno informativno u opisivanju odstupanja urođenih imunoloških ćelija kod pacijenata sa COVID{45}}. Rano je pokazano da su granulociti i monociti dramatično promijenjeni kod pacijenata s teškim tokovima bolesti, dok su umjereni i blagi tokovi bolesti pokazali prilično redovne programe aktivacije upalnih stanica s visokim nivoom humanog leukocitnog antigena-DR (HLA-DR) i ekspresije CD11c [ 27]. Kod teškog oblika COVID-19, monocite karakterizira visoka ekspresija alarmina i CD163, dok su molekuli glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) smanjeni. Unutar kompartmenta neutrofila, stanja ćelija koja podsjećaju na supresorske ćelije izvedene iz mijeloida su uočena u teškim oblicima COVID-19, a u isto vrijeme ćelijski programi neophodni za formiranje ekstracelularnih zamki neutrofila (NET) su pretjerano izraženi. Nadalje, pojava prekursora neutrofila u krvi je evidentna za hitnu mijelopoezu kod pacijenata sa teškim oblikom COVID-19. Mononuklearni fagociti su izuzetno plastični i raznoliki i prolaze kroz različite oblike aktivacije i tolerancije [41, 42]. Funkcija makrofaga ima adaptivnu komponentu koja se naziva "trening". Uvježbani urođeni imunitet je u osnovi zaštite od patogena agnostika povezane s odabranim vakcinama, infekcijama i citokinima kao što je interleukin-1 (IL-1) [43]. Postoje dokazi da obučeni urođeni imunitet može doprinijeti otpornosti na COVID-19. Na primjer, ako su majke bile indirektno izložene živoj polio vakcini zbog vakcinacije, utvrđeno je da njihove bebe imaju smanjenu simptomatsku infekciju COVID-19 [44]. Relevantnost obučenog urođenog imuniteta na COVID-19 i na vakcine u trenutnoj upotrebi ostaje da se definira. Glavni klinički problem teške bolesti COVID-19 je razvoj "sindroma akutnog respiratornog distresa" (ARDS) povezanog s produženom respiratornom insuficijencijom i visokim mortalitetom. Također, ovdje su urođene imune ćelije povezane s ovom patofiziološkom reakcijom kod teškog COVID-19 [45]. Kod pacijenata sa ARDS-om akumuliraju se makrofagi izvedeni iz monocita koji eksprimiraju CD163- koji su stekli profibrotski transkripcijski fenotip [45]. Profibrotski programi plućnih makrofaga u COVID-19 podsjećaju na ćelijsko reprogramiranje prethodno identificirano kod idiopatske plućne fibroze. Zapanjujuće je da je in vitro izloženost monocita SARS-CoV-2 dovoljno izazvala takav profibrotični fenotip [45]. Druge urođene imunološke ćelije su također promijenjene u COVID-19 [46]. Na primjer, kod pacijenata sa teškim oblikom COVID-19, ćelije ubice prirode (NK) pokazale su produženu ekspresiju gena stimuliranih IFN-om (ISG), dok su geni inducirani faktorom nekroze tumora (TNF) uočeni kod blage i umjerene bolesti. Nadalje, NK ćelije u teškom obliku COVID-19 pokazale su oslabljenu funkciju u odnosu na ćelije inficirane SARS-CoV-2 i poremećenu antifibrotičnu aktivnost [46]. Druge studije su sugerirale da neblagovremeni odgovori transformirajućih faktora rasta (TFG) ograničavaju antivirusne funkcije NK stanica u teškim oblicima bolesti [47]. Iznenađujuće, druge stanice krvnog porijekla, uključujući megakariocite i eritroidne ćelije, također su bile okarakterizirane povećanom ekspresijom ISG kod teškog, ali ne i blagog COVID-19, što dodatno podržava produženi IFN odgovor koji je direktno povezan s ozbiljnošću bolesti [48]. Nadalje, čini se da SARS-CoV-2 pokreće urođenu funkciju u podskupu T ćelija, naime visokoaktiviranih CD16+ T ćelija, koje se uglavnom javljaju kod teškog COVID-19 u CD4, CD8 i δ T ćelijski kompartmenti [49]. Pokazalo se da povećano stvaranje C3a kod teškog COVID{101}} izaziva ovaj neobičan fenotip T ćelija. Funkcionalno, CD16 je omogućio degranulaciju i citotoksičnost nezavisnu od T-ćelijskog receptora (TCR), posredovanu imunološkim kompleksom, što se do sada čini specifičnim za SARS-CoV-2.
Ove funkcije su dalje povezane s oslobađanjem neutrofila i kemoatraktanta monocita i ozljedom mikrovaskularnih endotelnih stanica, pri čemu je potonja odgovorna za heterogene i višestruke kliničke simptome koji uključuju mnoge različite organe u teškom COVID-19. Zabrinjava postojanost citotoksičnog fenotipa CD16+ T ćelijskih klonova izvan akutne bolesti koja bi također mogla biti uključena u patofiziološke mehanizme povezane s dugotrajnim COVID-om. Međutim, ovo jasno zahtijeva dalju istragu. Čini se da urođena funkcionalnost CD16+ T ćelija ne samo da igra važnu patofiziološku ulogu, već se pokazalo da je udio ovih ćelija zajedno sa nivoima proteina komplementa u plazmi uzvodno od C3a povezan sa smrtnim ishodima.
prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
HUMORALNI UROĐENI IMUNSKI ODGOVOR NA SARS-COV-2 INFEKCIJU
Urođeni imunitet se sastoji od ćelijskog i humoralnog kraka [50]. Komponente humoralnog kraka urođenog imuniteta su raznolik skup molekula, kao što su komponente komplementa, kolekcije (npr. lektin koji veže manozu, MBL), fikolini i pentraksini (npr. C reaktivni protein, CRP i PTX3) [50] , 51]. Ove molekule za prepoznavanje uzoraka tekuće faze imaju funkcije slične antitijelima (autoantitijela). Među ovim anti-antitijelima, pronađeno je da MBL veže spike prepoznajući njegove glikozidne dijelove i inhibira SARSCoV-2 [36]. MBL je prepoznao sve VoC-ove uključujući Omicron. Utvrđeno je da su MBL haplotipovi povezani sa ozbiljnošću bolesti [36]. Pentraxin 3 (PTX3), ali ne i njegov udaljeni relativni CRP, vezao je nukleoprotein SARS-CoV-2, ali ostaje da se razjasni da li njegovo prepoznavanje pojačava upalu [36]. Zaista, PTX3 se pojavio kao važan biomarker težine bolesti sa, na primjer, smrću kao krajnjom tačkom [52–56]. Rezultati su prošireni na dugi COVID [57] s PTX3 koji je dio znaka ozbiljnosti bolesti. Komplement se pojavio kao put pojačanja upale i oštećenja tkiva [58]. Put lektina može igrati ulogu u aktivaciji komplementa. Male pilot studije sugeriraju da ciljanje komplementa inhibicijom C3 konvertaze ili blokiranjem serinske proteaze povezane s manozom (MASP) i lektinskog puta može biti korisno kod COVID-19 [49, 59–63]. Da li ovi terapijski pristupi mogu utjecati i na funkcionalnost visoko aktiviranih CD16+ T ćelija s urođenom imunološkom funkcijom zahtijeva dalje istraživanje [49]. Dakle, humoralni urođeni imunitet (ante-antitijela) igra važnu ulogu u COVID-19. MBL predstavlja neredundantni put otpornosti na SARS-CoV-2 VoC. Pentraksini CRP i PTX3 daju važne prognostičke indikatore, pri čemu PTX3 integriše aktivaciju mijeloidnih i endotelnih ćelija. Bit će važno dalje istražiti vrijednost i značaj ante antitijela kao biomarkera (PTX3), kandidata za terapiju (MBL) i terapijskih ciljeva (komplementa). Makrofagi i monociti eksprimiraju različite receptore za prepoznavanje uzoraka (PRR), uključujući TLR, (NOD)-slične receptorske proteine (NLR), odsutne u melanomu 2 (AIM2) i ciklički GMP-AMP sintaza (cGAS)-STING put. Oni mogu pokrenuti urođeni imunološki odgovor na virusnu infekciju putem direktne infekcije i otkrivanja SARS-CoV-2 ili otkrivanjem molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem (DAMP) ili molekularnih obrazaca povezanih s patogenom (PAMP) koje oslobađaju inficirane stanice koje djeluju kao mehanizam koji širi sistemski inflamatorni odgovor. Sekvencioniranje jedne ćelije i druge citometrijske analize su utvrdile prisustvo SARS-CoV-2 RNK u makrofagima ljudskih pluća [30, 39] i monocitima krvi [64]. Ni makrofagi ljudskih pluća ni monociti ne eksprimiraju primarni receptor za internalizaciju SARS-CoV-2- 2 ACE2, te su kao takvi predloženi alternativni mehanizmi za internalizaciju virusa, uključujući unos posredovano Fcreceptorom [23, 65]. Mijeloidne ćelije pluća inficirane SARS-CoV-2 indukuju transkripcione programe i signalne kaskade urođenog imunološkog odgovora. SARS-CoV-2-inficirane ćelije povećavaju regulaciju hemokina, citokina, IFN puteva i gena povezanih s TNF [30, 39]. Oni djeluju tako da inhibiraju širenje virusa i regrutuju monocite i T ćelije na mjesto infekcije. Međutim, prekomjerno oslobađanje proinflamatornih citokina rano je identificirano kod teških pacijenata sa COVID-19 [66]. Detekcija virusne RNK potencijalno pokreće aktivaciju ovog transkripcionog odgovora endosomalnim TLR3 i TLR7, kao i detekciju SARS-CoV-2 E proteina na ćelijskoj membrani pomoću TLR2 [67]. Nedavni izvještaji su pokazali prisustvo oligomeriziranog proteina u obliku mrlja povezanog s apoptozom koji sadrži domen za aktiviranje i regrutaciju kaspaze (CARD) uz NLRP3 u monocitima i plućnim makrofagima kod pacijenata sa COVID-19 [68]. Monociti su pokazali istovremenu aktivaciju kaspaze-1, te cijepanje i translokaciju kompleksa pora gastrina D na plazma membranu, nizvodni događaj aktivacije inflamasoma koji olakšava oslobađanje citokina i prethodi procesu upalne smrti litičke ćelije poznatom kao piroptoza . Zaista, serumi pacijenata sa COVID-19 su obogaćeni za IL-1 , IL-18 i laktat dehidrogenazu (LDH), što ukazuje na tekuću piroptozu [68]. U plućima osoba COVID-19, aktivacija inflamasoma nije isključiva za SARS-CoV-2-inficirane ćelije, što sugerira da parakrini signali uzrokovani SARS-CoV-2 infekcijom mogu izazvati piroptozu u susjednim stanicama , potencira upalni odgovor i težinu bolesti [64]. Inhibitori koji ciljaju komponente puta inflamasoma, uključujući kaspazu-1 i NLRP3 smanjenu patologiju u humaniziranom mišjem modelu infekcije SARS-CoV-2 [65], sugerira da terapeutsko ciljanje inflamasoma NLRP3 može pružiti translacionu korist kako društvo napreduje živjeti zajedno sa SARSCoV-2. Međutim, važno je imati na umu da se većina studija na ljudskim pacijentima oslanja na postmortalna tkiva i stoga predstavljaju najteži oblik bolesti. Shodno tome, ostaje da se vidi da li inhibicija inflamasoma može dati efikasne rezultate kod blagih oblika COVID-19. Urođeni imuni odgovor na infekciju SARS-CoV-2 nije ograničen na makrofage i monocite i često je povezan s abnormalnom aktivacijom i regrutacijom neutrofila. Prijavljeno je da postoji dramatičan porast supresorskih ćelija koje potiču iz mijeloida (slične MDSC) [69], posebno kod onih u teškim stadijumima COVID{104}}, što doprinosi patogenezi SARS-CoV{ {106}} infekcija. MDSC mogu odgoditi uklanjanje virusa SARS-CoV{108}} i inhibirati proliferaciju i funkcije T ćelija. Poznato je da neutrofili oslobađaju NET, a neravnoteža između formiranja i degradacije NET igra centralnu ulogu u patofiziologiji kroz hvatanje upalnih ćelija i sprečavanje regrutacije ćelija koje obnavljaju tkivo. Strategije koje disregulišu formiranje NET-a ili uništavaju NET agensima kao što je DNase mogu predstavljati nove terapije za COVID{110}} pacijente, posebno one koji pate od teške bolesti [2], vidi dolje.
VASKULARNE OKLUZIJE KOJE SE VODE MREŽOM POGONIJU PATOLOGIJU KOD TEŠKOG COVID-a-19
Tokom rupture membrane granulocita u procesu formiranja NET formiraju se preformirani proinflamatorni citokini (npr. IL-6) i hemokini (npr. IL-8, CCL3) kao i antimikrobni peptidi (npr. baktericidni protein i histoni koji povećavaju propusnost), serinske proteaze (npr. neutrofilna elastaza i proteinaza 3), drugi enzimi (npr. mijeloperoksidaza, laktoferin, lizozim i fosfolipaza A2) i reaktivne vrste kisika (ROS) se oslobađaju u blizini od NET. Aktivnost rastvorljivih medijatora bledi kako NET formiran u visokim gustinama neutrofila teži da se agregira. Ovi agregati djeluju protuupalno jer NET-nošene proteaze proteolitički razgrađuju inflamatorne medijatore i toksične histone [70, 71]. Važno je da anti-proteaze ne antagoniziraju proteaze vezane za DNK [72]. Stoga se formiranje NET-a smatra mačem sa dvije oštrice koji u početku inicira upalu, a kasnije pomaže da se orkestrira njegovo rješavanje. Neravnoteža između formiranja i degradacije NET-a također može izazvati upalu, npr. začepljenjem krvnih žila i kanala [73]. Prvi izvještaji o ulozi NET-a kod pacijenata sa COVID-19 već su objavljeni ubrzo nakon početka pandemije koji opisuju povišene nivoe NET markera kao što su DNK bez ćelija, citrulinirani histon H3 (citH3) i mijeloperoksidaza-DNK (MPO-DNA) u serumu ovih pacijenata [74]. Sekvenciranje jednoćelijskih neutrofila iz periferne krvi podržalo je reprogramiranje podskupine neutrofila prema transkripcijskim programima vezanim za formiranje NET, posebno u teškim slučajevima COVID-19 [27]. Serum pacijenata sa COVID-19, kao i sam virus su navodno bili u stanju da izazovu formiranje NET praćeno povećanjem nivoa intracelularnog ROS-a [74–76]. Ovaj ROS-NET put zajedno sa aktivacijom neutrofila, formiranjem agregata neutrofila trombocita i intravaskularnom agregacijom NET obogaćenog komplementom i tkivnim faktorima formira okluzivne imunotromboze izvedene iz NET-a, slika 2. Ovo je posebno opasno u mikrovaskulaturi, gdje dolazi do teških oštećenja organa zbog poremećene mikrocirkulacije [72, 77–79]. Zbog svoje centralne uloge u patofiziologiji COVID-19, NET je glavna meta za terapijske intervencije. Pokazalo se da terapeutske doze heparina sprječavaju agregaciju NET-a nano- i mikročesticama, a nedavno je prikazana efikasnost ove terapije kod pacijenata sa COVID{39}} [80, 81]. Nadalje, poznato je da heparin ubrzava razgradnju NET posredovanu DNazom I, a poduzeta su prva ispitivanja sa Dornazom Alfa, rekombinantnom DNazom [82, 83]. Disulfiram je također navodno bio uspješan u smanjenju NET-a, povećanju preživljavanja i poboljšanju oksigenacije krvi kod životinjskih modela, što ga čini novim obećavajućim kandidatom za liječenje patologija povezanih s NET-om kod pacijenata sa COVID-19 [84 ]. Konačno, o inhibitorima peptidil-arginin deiminaza (PAD) se raspravlja kao o terapijama za liječenje trombotičkih komplikacija povezanih s NET-om kod pacijenata sa COVID-19, međutim, još uvijek nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje [85].
Slika 2 NEToza. Imunska fluorescencija detektuje NET komponente citrulinirani histon H3 i neutrofilnu elastazu (oboje zelene), kao i ekstranuklearnu DNK (DAPI; crvena) u žilama centralnog ljudskog pluća. Imajte na umu da intravaskularni kompleksi DNK-enzim-histon ispunjavaju cijeli lumen mnogih krvnih žila (neke od začepljenih žila su označene zvjezdicama).
CILJANJE PROIZVODNJE IFN-a TIPA I OD SARS-COV-2
Dok urođeni imunitet predstavlja prvu liniju odbrane domaćina od virusne infekcije, odgovor na IFN tipa I je jezgro koje daje antivirusno djelovanje stanicama domaćinima, koje se sastoji od dva glavna uzastopna koraka uključujući proizvodnju IFN-a i ekspresiju ISG-a [{{1 }}]. Ovdje se posebno fokusiramo na regulaciju proizvodnje IFN tipa I, što je prvi i kritični korak za efikasan urođeni imuni odgovor i stoga je prvenstveno na meti SARS-CoV-2 proteina za suzbijanje.
Kao što je prikazano na slici 3, proizvodnja interferona tipa I je inicirana prepoznavanjem dvolančane RNK (dsRNA) generisane tokom životnog ciklusa virusa od strane receptora sličnih RIG-1-u (RLR), uključujući RIG -1 i/ili gen diferencijacije melanoma 5 (MDA5) u citoplazmi, ili TLR u endosomu [87]. Nakon punjenja dsRNA, RIG-1 i MDA5 mogu stupiti u interakciju s adapterskim mitohondrijalnim antivirusnim signalnim proteinom (MAVS), što dovodi do formiranja signalnog kompleksa koji se sastoji od TANK vezujuće kinaze 1 (TBK1) i inducibilne IκB kinaze (IKKi) . Kompleks TBK1/ IKKi zatim fosforiliše interferon regulatorni faktor 3/7 (IRF3/7), promovišući njihovu translokaciju u jezgro kako bi pokrenuli ekspresiju IFN-//. U međuvremenu, TLR, kao što je TLR3, takođe mogu prepoznati PAMP u endosomu da induciraju proizvodnju citokina i hemokina, poboljšavajući urođeni imuni odgovor [87].
Tokom ovog procesa, objavljeno je da SARS-CoV-2 kodira najmanje 14 proteina, što čini oko polovinu ukupnih proteina koje kodira virus, kako bi ometao proizvodnju IFN-a [88–90]. Ovi proteini uključuju strukturnu membranu (M), proteine nukleokapsida (N), pomoćne proteine (3, 6, 8 i 9b) i nestrukturne proteine (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 i 15) generiran iz velikog otvorenog okvira čitanja (ORF) koji kodira 1ab cijepanjem posredovanim proteinazom sličnom papainu (NSP3, NLpro) i proteinazom sličnom 3C (NSP5, 3CLpro). Suzbijanje proizvodnje IFN-a od strane SARS-CoV-2 proteina prvenstveno se provodilo kroz četiri tipa mehanizama, uključujući izbjegavanje prepoznavanja virusne RNK (od strane N, ORF9b, NSP1 i NLpro), kompromitirajući RIG-1 ili TLR signaliziranje (od strane M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b i ORF9b), ciljanje kompleksa TBK1 (od strane M, N, NSP13, ORF9b,) i ometanje aktivacije IRF3 (od strane M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 i ORF8), Slika 3. U skladu sa opsežnim smetnjama u proizvodnji IFN proteina kodiranih SARS-CoV-2-, pacijenti sa COVID-19 obično pokazuju odgođeni odgovor IFN tipa I [90], tj. proizvodnja IFN-a je inhibirana u ranoj fazi SARS-CoV-2 infekcije, što omogućava virusu da postigne uspješnu replikaciju u ćelijama domaćina, potkopavajući asimptomatsku infekciju. Ispostavilo se da jačanje IFN odgovora u ovoj fazi pomaže u ograničavanju infekcije SARS-CoV-2 [91–93].
cistanche koristi za muškarce - jača imunološki sistem
Nakon latentnog odgovora na IFN, pacijenti sa COVID-19, posebno oni u teškim oblicima, pokazali su znatno pretjeran IFN odgovor koji se manifestirao nekontroliranom citokinskom olujom i upalom, što odgovara drugom kraku odgođenog tipa I IFN odgovora na kasnu fazu [90], na koju nedavne studije bacaju svjetlo. Zhao et al. izvijestili su da dvostruka uloga strukturnog N proteina zasnovana na nivou ekspresije može biti djelimično odgovorna, gdje je niska doza N proteina bila supresivna, dok je visoka doza bila promotivna, za aktivaciju IFN signalizacije. Ovo je postignuto dvostrukom regulacijom fosforilacije i nuklearne translokacije IRF3 [94]. Alternativno, Ren et al. otkrili da SARS-CoV-2 može neočekivano aktivirati IFN odgovor putem cGAS-STING signalnog puta, koji je induciran citoplazmatskim mikronukleusima proizvedenim u multinukleatnom sinciciju između ćelija koje eksprimiraju spike i ACE2 [95]. Rezultate su dalje neovisno potvrdili Zhou i saradnici, koji su pokazali da je fuzija stanica-ćelija dovoljna da inducira citoplazmatski kromatin, a citoplazmatski hromatin-cGAS-STING put, ali ne i MAVS-posredovani put sensinga virusne RNK, doprinosi interferonu. i ekspresija proinflamatornih gena nakon stanične fuzije [96]. Zanimljivo je da je nekoliko SARS-CoV-2 proteina (3CLpro, ORF3a i ORF9) također moglo ciljati STING da reguliše IFN odgovor [97], što vjerovatno ukazuje na složenu povratnu interakciju između SARSCoV-2 i urođeni imunitet i stoga je za terapiju COVID-19 potrebna dobro izbalansirana imunološka interferencija usmjerena na IFN odgovor.
Slika 3 Ciljanje proizvodnje IFN tipa I od strane SARS-CoV-2. Šematski prikaz virusnih proteina. Za one označene zvjezdicom je prijavljeno da regulišu proizvodnju IFN-a. b Signalni putevi proizvodnje IFN ciljani proteinima SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 infekcija inducira odgođeni IFN odgovor tipa I, koji je u osnovi inhibiran RIG-I/MDAS-MAVS signaliziranjem u ranoj fazi i citoplazmatskim mikronukleusima aktiviranim cGAS-STING signalizacijom u kasnoj fazi .
ADAPTIVNI IMUNITET: HUMORALNI IMUNITET NA SARS-COV-2
Adaptivni imunitet obezbeđuje imunitet specifičan za patogene, koji iskorenjuje infekciju i obezbeđuje dugo pamćenje i pamćenje imunoloških odgovora, slika 4. Proizvodnjom antitela, B ćelije igraju ključnu ulogu u antivirusnom imunitetu. Različite klase antitijela kao što su IgM, IgA, IgG i IgE, uključene su u humoralne imune odgovore na virusne infekcije. Ove klase antitijela karakteriziraju njihova intrinzična svojstva, funkcije, distribucija tkiva i poluživot. Nakon infekcije ili vakcinacije SARS-CoV-2, IgD i IgM su prvi tipovi antitijela proizvedenih. Pozitivan test IgM antitijela ukazuje na to da virus može biti prisutan ili da se pacijent nedavno oporavio od infekcije i da je započeo specifičan imunološki odgovor virusa [98]. Tokom SARS-CoV-2 infekcije, simptomi počinju oko 5. dana i tijelo počinje proizvoditi IgM antitijela oko 7-8 dana nakon infekcije [99]. Zbog neadekvatnog sazrevanja afiniteta, IgM antitela imaju relativno nizak afinitet u poređenju sa IgG. S druge strane, zbog svoje pentamerne prirode, IgM antitijela imaju visoku avidnost za antigene i igraju ključnu ulogu u opsonizaciji.
IgG antitijela se obično pojavljuju kasnije tokom imunološkog odgovora zbog vremena potrebnog za sazrijevanje njihovog afiniteta kako bi stekli visoku avidnost i snažniji kapacitet za neutralizaciju patogena, aktiviranje puta komplementa i ubijanje inficiranih stanica putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (ADCC). IgG antitijela imaju relativno dug poluživot u serumu i povezana su s pamćenjem B stanica. IgG antitijela na SARS-CoV-2 se ne razvijaju do otprilike 14 dana nakon infekcije [100]. Pozitivan test na IgG je dobar pokazatelj da ste zaraženi ili vakcinisani. Zanimljivo je da među onima zaraženim SARS-CoV-2, IgG antitijela koja se mogu detektirati su uglavnom IgG1 i IgG3 [101]. IgA antitijela se proizvode odmah nakon IgM sa nivoima u serumu višim od IgM i glavna su klasa antitijela na površinama sluznice i sekretima. Prijavljeno je da se SARS-CoV-2- specifičan IgA može otkriti prije pojave IgM i da dominira ranim neutralizirajućim odgovorima [102]. IgA formira dimere nakon izlučivanja kako bi povećao avidnost. IgA antitijela koja se izlučuju u respiratorni trakt igraju ključnu ulogu u imunitetu sluzokože na infekciju SARSCoV{15}} tako što olakšavaju agregaciju i sprječavaju početnu infekciju ćelija domaćina. Važno je napomenuti da detektivni nivoi neutralizirajućih antitijela protiv SARS-CoV-2 počinju opadati u roku od tri mjeseca nakon blage i asimptomatske infekcije. Ovo može predvidjeti prolazni imunitet i povećan rizik od ponovne infekcije. Intrigantno je da je nekoliko grupa prijavilo jasnu povezanost između stepena imuniteta T-ćelija i humoralnog odgovora kod rekonvalescentnih pojedinaca [103–105]. Ustanovljeno je da pacijenti sa teškim oblikom COVID-19 imaju niske frekvencije mutacija u genima varijabilne regije teškog lanca u ranim sedmicama nakon infekcije, posebno u onim antitijelima protiv spike proteina [106], što ukazuje na suboptimalno sazrijevanje imunoglobulina. Nadalje, kašnjenje u pojavi antitijela, uključujući anti-SARSCoV-2 neutralizirajuća antitijela, također je zabilježeno u teškim oblicima u poređenju sa blažim oblicima COVID-19 [107, 108]. Ovo je u skladu sa činjenicom da su CD4+ T ćelije neophodne za održavanje formiranja germinalnog centra (GC) i diferencijaciju B ćelija što dovodi do promjene izotipa i sazrijevanja imunoglobulina, dvije karakteristike humoralnog odgovora ovisnog o T stanicama. Konzistentno, defektno formiranje GC je povezano sa smanjenjem CD4+ T ćelija u limfnim čvorovima teških pacijenata sa COVID-19 [109]. Ovaj defekt i kašnjenje u razvoju antitijela protiv spike proteina mogu doprinijeti širenju virusa i dužem postojanju SARS-CoV-2 kod pacijenata [110]. Štaviše, prerano iscrpljivanje T-ćelija zbog apoptoze povezano je sa nižim odgovorom B-ćelija kod osoba inficiranih filovirusom [111] ili retrovirusom [112, 113]. Stoga, u kojoj mjeri smrt CD4+ T ćelija apoptozom [114] može korelirati sa kašnjenjem u uspostavljanju efikasnog humoralnog odgovora i u razvoju posljedica zaslužuje dalje istraživanje.
cistanche biljka koja povećava imuni sistem
ADAPTIVNI IMUNITET: ĆELIJSKI IMUNITET I OTPORNOST NA SARS-COV-2
Specifični ćelijski imunitet na SARS-CoV-2 posreduju T ćelije. Ove ćelije su naivne i cirkulišu u krvotoku i perifernim limfoidnim organima sve dok ne naiđu na svoj specifični antigen peptid koji predstavlja MHC. Sam virus SARS-CoV-2 ili goli virusni peptidi nisu mogli aktivirati T ćelije. Interakcija visokog afiniteta između samo-MHC predstavljenih SARS-CoV-2 peptida i TCR inducira proliferaciju i diferencijaciju T ćelija u ćelije koje mogu doprinijeti uklanjanju ćelija inficiranih virusom ili pomoći u proizvodnji antitijela. Klasa I MHC predstavlja endogene antigenske peptide koji aktiviraju CD8+ T ćelije, dok klasa II MHC predstavlja egzogene antigen peptide koji aktiviraju CD4+ T ćelije. SARS-CoV-2 specifične T ćelije su kritične u imunitetu na infekcije, a prijavljeno je da je osjetljivost na teške bolesti u korelaciji s HLA alelima [115]. Poznato je da inflamatorni monociti i makrofagi, kao i DC ekspresiraju ACE2, što dozvoljava ulazak SARS-CoV-2 u ove profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen kako bi se aktivirale T ćelije, posebno CD8+ T ćelije. Iako je ekspresija ACE2 na makrofagima i DC samo na srednjim nivoima, ko-ekspresija CD209 (DC-SIGN) mogla bi dramatično olakšati SARS-CoV-2 ulazak u DC [116]. Treba istaći da u većini slučajeva infekcije SARS-CoV-2 ne izazivaju dramatičan inflamatorni odgovor u makrofagima i DC. IL-6 se skoro ne može detektovati, a drugi citokini kao što je IL-1 su veoma niski [117]. Ovo može ograničiti njihovu migraciju na lokalno limfoidno tkivo i sazrijevanje u stanice s ekspresijom kostimulacijskih molekula koje su vrlo učinkovite u predstavljanju antigena recirkulacijskim T stanicama, što ukazuje na to da bi robustan odgovor T stanica na SARS-CoV-2 mogao biti težak za podstiču i time ograničavaju razvoj imuniteta. Važno je napomenuti da B ćelije mogu poslužiti i kao SARS-CoV-2 ćelije koje predstavljaju antigen, posebno one sa površinskim imunoglobulinom specifičnim za SARS-CoV-2 antigene. Pacijenti sa COVID-19 u teškom stadijumu su se manifestirali smanjenjem perifernih limfocita, nazvanim limfopenija ili limfocitopenija, za koju se vjerovalo da potiče napredovanje bolesti [118]. Budući da limfociti jedva eksprimiraju ACE2, malo je vjerovatno da će biti direktna meta SARS-CoV-2 virusa [119]. Predložena su dva glavna indirektna mehanizma za gubitak limfocita. Jedna je pojačana autonomna smrt ćelija, prvenstveno apoptozom. T ćelije izolovane od pacijenata sa teškim oblikom COVID-19 pokazale su povećanu sklonost umiranju putem apoptoze, što je dokazano višim nivoom aktivacije kaspaze i izloženosti fosfatidilserinu, te visokom stopom spontane apoptoze [114]. Ovo je bilo snažno povezano sa povećanim rastvorljivim Fas ligandom u serumu, i sa povećanom ekspresijom Fas/CD95 na T ćelijama, posebno na CD4+ T ćelijama [114, 120]. Dok je otkriveno da su uključene i ekstrinzična i intrinzična apoptoza, ali ne i nekroptoza, tretman sa Q-VD, inhibitorom pan-kapaze, zaštitio je izolovane T ćelije od ćelijske smrti i poboljšao ekspresiju Th1 transkripata [114]. Konzistentno, utvrđeno je da su TNF- i IFN- izrazito povišeni u serumu pacijenata sa teškim oblikom COVID-19, što je bilo povezano s fenomenom zvanim citokinska oluja ili virusna sepsa [31]. Ovaj fenomen je barem djelomično izazvan inflamatornom ćelijskom smrću PANoptosis, skraćeno za mješovitu ćelijsku smrt od piroptoze, apoptoze i nekroptoze. Važno je da se smrtnost izazvana TNF-/IFN- -u životinjama, zajedno sa povećanim nivoom T ćelija, može spasiti kod Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ miševa, kod kojih je PANoptoza potisnuta [121]. Drugi mehanizam odgovoran za gubitak limfocita je neautonomno posredovan sincitijom, koju bi SARS-CoV-2 mogao efikasno inducirati preko njegovog fuzogenog šiljastog proteina koji diktira ugrađeni bi-argininski motiv [122]. Utvrđeno je da multinuklearni sincitij može internalizirati infiltrirane žive limfocite, prvenstveno CD8+ T ćelije, da formiraju strukture ćelija u ćeliji, što je jedinstvena pojava koja prevladava u tumorskim tkivima [123] i igra važnu ulogu u klonskoj selekciji i imunološkoj homeostazi i slično [124–126]. Prema zadanim postavkama, kako se dešava u ćelijama raka, formiranje strukture ćelija u ćeliji prvenstveno je rezultiralo smrću internalizovanih limfocita unutar sincicija, što je dovelo do brze eliminacije, koja bi se mogla spasiti ili blokiranjem formiranja sincicija ili smrt posredovana u ćelijama, čime se pruža nova meta za COVID-19 terapiju [127–130]. Zanimljivo je da izgleda da ova dva mehanizma limfopenije pokazuju sklonost ciljanim limfocitima, pri čemu je autonomni za CD4+ T ćelije, dok je neautonomni za CD8+ T ćelije [114, 122], da li se preferencija odnosi i na druge vrste limfocita i njihova biološka svojstva i potencijalne implikacije zahtijevaju daljnje istraživanje. Osim što direktno reguliše celularnost limfocita, nedavno se pokazalo da sincitija može aktivirati cGAS-STING signalizaciju induciranjem golih citoplazmatskih mikronukleusa [95, 96] i inicirati inflamatornu ćelijsku smrt [131], od kojih oba, iako može pomoći u podizanju imuniteta protiv infekcija, na kraju bi podstaklo upalu i oštećenja tkiva što bi dovelo do ozbiljnijih kliničkih stanja. Slučajno, manje patogena Omicron varijanta SARS-CoV-2 pokazala je ugroženu sposobnost induciranja formiranja sincicija u ćelijama koje eksprimiraju humani ACE2 [132–134]. Zajedno, sincicija i različite vrste ćelijske smrti mogu poslužiti kao važno središte za patogenezu izazvanu infekcijom SARS-CoV-2. Iako je općenito poznato da imunitet T-ćelija igra centralnu ulogu u kontroli SARS-CoV{102}}, njegova važnost je još uvijek podcijenjena i mehanički nejasna. Odgovarajući odgovor T-ćelija je važan za ograničavanje infekcije. Za razliku od antitijela, koja su manje održiva i samo ona specifična za RBD mogu neutralizirati, T stanice reagiraju na najmanje 30 epitopa virusnih proteina i pokazuju trajno pamćenje. To što su CD{105}} T ćelije sklonije apoptozi, također može doprinijeti razvoju "bespomoćnih" CD{106}} T ćelija, koje su iscrpljene i kratkovječne stanice [135, 136], što dovodi do defektna toksičnost T ćelija [137] i smrt CD8+ T ćelija [114] kod pacijenata sa teškim oblikom COVID-19. Osim toga, gore spomenute visoko aktivirane CD{114}} T ćelije također doprinose patofiziologiji COVID-19 [49]. Stoga, sprečavanje limfopenije, smrti T ćelija i neodgovarajuće funkcionalnosti CD{117}} T ćelija može biti od interesa za ograničavanje patogenosti i vjerovatno dugoročnih posljedica. Konzistentno, upotreba inhibitora kaspaze u ranoj fazi infekcije pružila je zaštitu majmunima koji razvijaju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) [138]. Stoga bi slične strategije mogle biti od interesa za infekciju SARS-CoV{121}}. U međuvremenu, iako je COVID{122}} kod djece rijetko teški, podskup pacijenata je razvio multisistemski inflamatorni sindrom kod djece sa robusnim interferonskim odgovorima tipa II i NF-kB, što se manifestira prolaznom ekspanzijom TRBV11-2 T stanica klonotipovi i znaci inflamatorne aktivacije T ćelija [139]. Povezanost sa alelima HLA A*02, B*35 i C*04 ukazuje na genetsku predispoziciju, koju tek treba potvrditi u većim kohortama [139]. Dok fizički i mentalni stres, bilo akutni ili hronični, imaju dramatičan uticaj na imunološki sistem, mogu biti pogođene i urođene i adaptivne komponente imuniteta. Ljudi i životinje podvrgnuti stresnim uslovima pokazali su značajno smanjenje limfocita [140], povećanje proizvodnje IL-6 [141], smanjenje IFN-a [142], povećanje regulatornih T ćelija [142] i promjena u mikrobioti crijeva [143]. Indukcija ekspresije Fas na limfocitima kroničnim stresom [144] mogla bi barem djelomično objasniti razvoj limfopenije kod pacijenata sa COVID{138}} gore spomenutim. Imperativ je naglasiti da se prevalencija stresa povezanog sa anksioznošću, depresijom, strahom i neadekvatnom društvenom podrškom tokom pandemije COVID{139}} ne smije zanemariti. Postoji snažna potreba da se razumije utjecaj stresa na COVID{140}} iskustva i upravljanje stresom treba biti uključeno u brigu o pacijentima, posebno onima koji pate od mentalnih i psihičkih poremećaja.
Slika 5 Slika prikazuje SARS-CoV-2 domen vezujućih receptora za šiljasti protein (RBD) vezan za neutralizirajuća antitijela klase 1/2 (plava), klasa 3 (narandžasta) i klasa 4 (zelena). Potentnost i širina neutralizacije u varijantama SARS-CoV-2 označeni su za svaku klasu antitijela [171–173].
TERAPIJSKO ANTITELO PROTIV SARS-COV-2
Monoklonalni, bilo životinjskog ili ljudskog porijekla, korišteni su za razvoj većine dijagnostičkih testova zasnovanih na nepolimerazni lančanoj reakciji (PCR){0}}. Obično ciljaju na nukleokapsid, koji je najzastupljeniji protein virusa. Tokom pandemije korišćeni su u stotinama miliona brzih testova. Ovdje ćemo našu pažnju usmjeriti na upotrebu ljudskih monoklonskih antitijela (hobs). Prije pandemije SARS-CoV-2, hmAbs su se naširoko koristili za liječenje raka i upalnih i autoimunih bolesti [145]. Sa izuzetkom antitijela protiv respiratornog sincicijalnog virusa odobrenog za kliničku upotrebu 1998. [146], hmAbs nisu korišteni za infektivne bolesti jer zahtijevaju velike količine da se unesu intravenozno i bili su preskupi u poređenju sa standardom liječenja zaraznih bolesti. Igra se počela mijenjati s pionirskim radom Antonio Lanzavecchia tokom izbijanja SARS-CoV-1 2002–2003. [147]. Po prvi put, njegova laboratorija je uspjela da klonira od rekonvalescentnog pacijenta antitijelo koje proizvodi B ćelije koje neutralizira virus. Od tada su mnoge druge tehnologije postale dostupne za izolaciju hmAbs počevši od B ćelija rekonvalescentnih ili vakcinisanih donora. Mnoga antitijela su razvijena i testirana u klinici za HIV, a poboljšana tehnologija omogućila je izolaciju antitijela koja su bila više od 1000-puta snažnija od onih inicijalno izoliranih protiv ovog patogena [148]. U ovom okruženju, Wellcome Trust je 2019. objavio izvještaj u kojem se navodi da je vrijeme za razvoj hmAbs za zarazne bolesti sazrelo (Wellcome Trust. „Proširivanje pristupa proizvodima zasnovanim na monoklonalnim antitijelima.“ (2020.)).
Čim je počela pandemija SARS-CoV{1}}, više akademskih i industrijskih laboratorija izolovalo je B ćelije od rekonvalescentnih ljudi i objavilo brojne publikacije u prestižnim časopisima koje pokazuju identifikaciju hmAb-a sposobnih da neutraliziraju virus in vitro, kao i da štite i liječenje miševa, hrčaka i neljudskih primata in vivo od virusnog izazivanja [149]. Neutralizirajuća antitijela se obično dijele u četiri klase koje vežu različite regije šiljka, slika 5. Pored pretkliničkih dokaza, nekoliko kliničkih studija je pokazalo da, kada se koriste rano nakon infekcije, hmAbs imaju vrlo visoku efikasnost u prevenciji teške bolesti [ 150]. S obzirom na njihovu efikasnost, a budući da su to bili prvi terapijski molekuli razvijeni tokom pandemije, brojni hmAb su dobili hitnu upotrebu u SAD-u i Evropi: REGN COV2 (Casirivimab i Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR30dhelm) ili Evusheld. (tixagevimab i cilgavimab) i Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Više od godinu dana, hmAbs su ostali jedini pravi terapeutski alat koji smo imali protiv SARS-CoV-2. Nažalost, hmAbs nisu djelovali u terapijskom okruženju tokom uznapredovale teške bolesti kod hospitaliziranih pacijenata i mnogi od njih su pali s pojavom SARSCoV-2 varijanti koje nose različite mutacije na spike proteinu, glavnoj meti za neutralizaciju hmAbs. Zapravo, pojavom SARS-CoV-2 Omicron varijante, 85% domova odobrenih za kliničku upotrebu izgubilo je svoju moć protiv ovog virusa [151]. Danas još uvijek imamo tri odobrena hmAbs koja prilično dobro djeluju protiv Omicron-a, a novi moćni monoklonalni lijekovi protiv ove varijante opisani su u literaturi [151]. U zaključku, pandemija COVID{21}} je sugerirala prevenciju i terapeutski potencijal hmAbs za zarazne bolesti i koji se mogu razviti brže od bilo kojeg drugog lijeka. Osim toga, sada je moguće razviti izuzetno moćne biljke koje se mogu primijeniti intramuskularno, a ne intravenozno, što olakšava njihovu primjenu izvan bolnice. Stoga se ljudi mogu smatrati predvodnicima medicinskih intervencija u području zaraznih bolesti jer ih njihove karakteristike čine osnovnim alatima za borbu protiv novih patogena i pandemija.
VAKCINACIJA SARS-COV{1}}
Izloženost atenuiranim patogenima ili dijelovima patogena radi izazivanja specifičnog imuniteta protiv patogena započelo je varijacijom velikih boginja u Kini prije više od 1,000 godine [152]. Edward Jenner koristio je kravlje boginje da zaštiti ljude od malih boginja 800 godina kasnije. Pošto je na latinskom reč Vacca za kravu, termin vakcinacija je kasnije prilagodio Dženerov prijatelj Richard Dunning 1800. U poslednjih 200 godina razvijeni su različiti pristupi za zaštitu ljudskih bića od različitih infekcija putem vakcinacije. Jedan od najimpresivnijih rezultata moderne medicine je razvoj visoko efikasnih vakcina protiv SARS-CoV-2 za manje od godinu dana od početka pandemije, sl. 6. Od pojave SARSCoV{{9} }, naučnici su isprobali različite načine da razviju vakcine, a najznačajniji uključuju modifikovanu mRNA koja kodira S-protein (Moderna i BioNTech), virusni vektor defektan u replikaciji koji sadrži sekvencu S-proteina (Ad5-nCov-CanSino , AZD1222-A-AstraZeneca na bazi ChAdOx1, GRAD-COV2-Reithera), inaktivirani patogeni SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) i rekombinantni proteini virusne podjedinice (cijeli S-protein ili RBD), Tabela 1. Među isporučenih 10 milijardi doza, do sada mRNA vakcine iz BioNTech-a i Moderne kao i vakcina bazirana na virusnim vektorima iz AstraZeneca i inaktivirane vakcine iz Sinovaca i Sinopharma zauzimaju više od 95% tržišta.
Zbog vanredne situacije pandemije COVID-19, naučnici su imali minimalno dovoljno vremena da procijene efikasnost razvijenih vakcina i postoji veliki prostor za poboljšanje. Na primjer, čini se da je interval između doza (21 dan za Pfifizer; 28 dana za Modernu) prekratak, a razumijevanje kratkotrajnog odgovora antitijela (6 mjeseci) je još uvijek neuhvatljivo. Unakrsna reaktivnost sa SARS-om i MERS-om mogla bi sugerirati mogućnost univerzalne pan-korona virusne vakcine. Štoviše, kao i kod drugih vakcinacija, postoji mogućnost da specifična komenzalna mikrobiota, helminti, nutrijenti (žučne kiseline, butirati) ili antibiotici, da ne spominjemo imunosupresivni status, mogu oslabiti imunološki odgovor. Do sada postoje dve najpopularnije metode, nivo antitela i zaštita od infekcije u stvarnom svetu, za procenu efikasnosti vakcine. Jasno je da je antitijelo dobar prediktor i postoje epidemiološki podaci koji podržavaju dobru korelaciju između nivoa antitijela i podložnosti bolesti [153], posebno s obzirom na složenost klasa antitijela i njihovu kinetiku. Budući da vakcine mogu samo smanjiti ozbiljnost, ne postoji dobar model i specifičnosti za kvantitativno analiziranje i precizno određivanje zaštite.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% odraslih je ranije bilo izloženo virusima prehlade. Još uvijek je pitanje da li ćelijski imunitet na druge korona viruse kao što je SARS-CoV-1 traje, iako je pokazano da se odgovori T-ćelija mogu izazvati nakon 17 godina [155]. Trajni odgovori T-ćelija su uočeni kod nekih pacijenata inficiranih MERS-om, ali ostaje da se potvrdi longitudinalnim studijama na više pacijenata. S obzirom na široku rasprostranjenost potkovača u jugoistočnoj Aziji i nisku stopu infekcije SARS-CoV-2 na tom području (3,1% u jugoistočnoj Aziji, 14,9% u Americi i 22,5% u Evropi prema podacima SZO COVID-19 kontrolna tabla od februara 2022. godine), sugerira da neki korona virus(i) slepih miševa mogu pružiti prirodni imunitet domaćim stanovnicima. Kao što je Edward Jenner učinio s virusom kravljih boginja kako bi zaštitio ljude od malih boginja, možemo pokušati identificirati koronavirus šišmiša kako bismo zaštitili ljude od SARS-CoV-2. Uspješna vakcina se oslanja na različite faktore kao što su identifikacija djelotvornih epitopa ili virusnih komponenti, vektori isporuke, odgovarajući adjuvans, putevi primjene, te fizička i medicinska stanja primatelja [156]. Čak i ako imamo efikasne vakcine, stopa vakcinacije u datom vremenu, društvena prihvatljivost/otpornost i neadekvatna socijalna distanca mogu omogućiti virusu da bude prisutan u populaciji dovoljno dugo da mutira [157]. Kako trenutno stoji, čini se da nijedna od dostupnih formulacija cjepiva nije sposobna u potpunosti spriječiti infekciju virusom, barem kada su u pitanju visoko infektivne varijante kao što je varijanta Omicron. Ono što treba uzeti u obzir u ovim okolnostima sa često samo djelomičnim imunološkim zaštitnim uvjetima je da je virus podvrgnut nepovoljnoj situaciji koja može natjerati virus da mutira.
Slika 6. Heterološke strategije pojačanja sa inaktiviranom vakcinom (1.) i mRNA vakcinom (2.) pružaju snažnu zaštitu od SARS-CoV-2. Inaktivirana SARS-CoV-2 vakcina zadržava sve virusne proteine za imunološko prepoznavanje. Jednom imunizirani, ovi antigeni bi mogli izazvati skup T pomoćnika koji široko cilja na SARS-CoV-2 proteine. mRNA vakcina, s druge strane, izaziva jake humoralne i ćelijske imune odgovore protiv SARS-CoV-2 varijanti kod osoba koje su prethodno primile inaktiviranu vakcinu. Pretpostavili smo da bi se T helper pool pripremljen inaktiviranom vakcinom mogao aktivirati nakon vakcinacije mRNA, što olakšava izgradnju jačeg imunološkog odgovora i pamćenja.
ŠTA ĆE POSLJEDITI OMICRON
Među svim varijantama SARS-CoV-2, Omicron donosi najviše briga, konfuzije i očekivanja. Brza brzina prijenosa varijante Omicron izazvala je ozbiljnu zabrinutost među epidemiolozima, političarima i stručnjacima za kontrolu bolesti otkako je prvi put objavljena iz Južne Afrike 24. novembra 2021. [158]. Mnogi faktori doprinose brzom širenju. Moguće je da se virus počne širiti ubrzo nakon početne infekcije i mnogo prije pojave simptoma. Omicron je otprilike 10 puta zarazniji od divljeg tipa SARS-CoV-2 ili 2,8 puta zarazniji od Delte. Novonastali Omicron BA.2 je još zarazniji [159]. Analiza mutacija Omicron-a i njegovih BA.2 varijanti pokazuje da njihovi šiljasti proteini nose velike količine mutacija daleko više od prethodnog VoC, slika 1. Od mutacija, D614G je dobro poznata mutacija koja daje povećanu infektivnost višestrukim mehanizmima uključujući bimodularni utjecaj na stabilnost šiljastog trimera [160, 161]; Vjerovalo se da mutacije u K417 i E484 RBD regije mijenjaju afinitet šiljaka prema ACE2 [162]; pokazalo se da mutacija N501Y mijenja tropizam virusa omogućavajući prijenos među vrstama na miševe [163], stvarajući tako potencijalnog srednjeg domaćina koji pomaže širenju virusa [164]. Zaista, najnovije studije identificirale su infekciju Omikronom kod pacova i miševa [165–167], podržavajući zoonotsku transmisiju nove zabrinjavajuće varijante SARS-CoV{30}}. Očekuje se da su mutacije u Omicron RBD zajedno promijenile afinitet prema ACE2, međutim strukturna analiza proteina nije pronašla veći afinitet [168]. Faktori koji doprinose visokoj zaraznoj prirodi ostaju misterija. Ipak, visoka sposobnost širenja i naizgled manja patogenost zapalili su nadu u imunitet stada i prestanak pandemije. Pitanje je da li je Omicron sada zaista manje patogen, ali može dobiti povećanu patogenost daljim mutacijama.
Nema garancije da će sledeća varijanta biti blaža. Najviše zabrinjava pojava Deltacrona, koji ima okosnicu Delta varijante i vrh Omikrona. Hitno su potrebne informacije o brzini prenosa i patogenosti Deltacrona. Postoji mnogo debata o efikasnosti postojećih vakcina protiv Omikrona. Gotovo sav imunitet izazvan vakcinom mogao bi biti napadnut varijantom Omicron. Zbog njihove manje sposobnosti da indukuju antitela, veruje se da inaktivirane vakcine nisu toliko efikasne u pružanju zaštite od infekcije. Naučnici čekaju najnovije informacije o težini bolesti pacijenata zaraženih Omikronom iz kontinentalne Kine, gdje je gotovo 90% primilo inaktivirane vakcine, i iz Hong Konga, gdje je većina ljudi imunizirana RNK vakcinama. Treba napomenuti da je multinacionalna studija pokazala da su primaoci imunizirani prvo inaktiviranom vakcinom, a zatim RNA vakcinom pokazali najviše RBD-specifičnih antitijela i T ćelija specifičnih za Omicron u poređenju sa dvije imunizacije jednom vrstom vakcine. Inaktivirana vakcina indukuje više T pomoćnih ćelija zbog toga što je predstavljena od strane MHC klase II, slika 6. Prijavljeno je da heterologna imunizacija inaktiviranom vakcinom praćena mRNA pojačivačem izaziva snažne humoralne i ćelijske imune odgovore protiv SARS-CoV{ {6}} Omicron varijanta [169]. Konačno, kako će se završiti pandemija COVID{8}}? Hoće li Omicron biti posljednja varijanta? Ako ne, koja svojstva će imati sljedeća varijanta? Najveće pitanje je hoće li COVID-19 postati endemski. Nadamo se samo da, s imunitetom izgrađenim vakcinacijom i infekcijom u populaciji, endem nije tako smrtonosan. Jasno je da moramo naučiti nove rutine SARS-CoV-2.
REFERENCE
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19 infekcija: perspektive Kine i Italije. Cell Death Dis. 2020;11:438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Pacijenti sa COVID-19: u mračnim mrežama neutrofila. Cell Death Differ. 2021;28:3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Produženo izlučivanje SARS-CoV-2 RNA virusa i limfopenija su obilježja COVID-19 kod pacijenata sa karcinomom sa lošom prognozom. Cell Death Differ. 2021;28:3297–315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Aberantni STAT put je centralni za COVID-19. Cell Death Differ. 2020;27:3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Nedostatak glutamina povezan sa komorbiditetom je predispozicija za teški COVID-19. Cell Death Differ. 2021;28:3199–213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Može li pandemija COVID-19 potaknuti epidemiju neurodegenerativnih bolesti? Biol Direct. 2020;15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Potencijalna budućnost pandemije COVID-19: Hoće li SARSCoV-2 postati rekurentna sezonska infekcija? JAMA. 2021;325:1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Novi obrazac konsenzusa u Spike CoV-2: Potencijalne implikacije u procesu koagulacije i fuziji ćelija-ćelija. Cell Death Disco. 2020;6:134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Kultura i identifikacija "Deltamicron" SARS-CoV-2 u grupi od tri slučaja u južnoj Francuskoj. J Med Virol. 2022. Online prije štampanja.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Komisija Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID{2}} vakcine: gdje stojimo i izazovi koji su pred nama. Cell Death Differ. 2021;28:626–39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Terapijski ciljevi novog SARS-CoV-2: kompleks za lektoriranje RNK i virusno starenje. Cell Death Differ. 2022;29:263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19 infekcija: perspektive imunološkog odgovora. Cell Death Differ. 2020;27:1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Tromboembolija nakon vakcine protiv COVID-19 kod pacijenata sa već postojećom trombocitopenijom. Cell Death Dis. 2021;12:762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Nakon pandemije: perspektive buduće putanje COVID-19. Priroda. 2021;596:495–504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Simptomi COVID-19 kod starijih osoba: sistematski pregled biomedicinske literature. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.
16. Dehingia N, Raj A. Spolne razlike u smrtnosti slučajeva COVID-19: znamo li dovoljno? Lancet. Glob Health. 2021;9:e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 kod odraslih pacijenata s već postojećim hroničnim srčanim, respiratornim i metaboličkim bolestima: kritični pregled literature s kliničkim preporukama. Trop Dis Travel Med Vaccines. 2020;6:16.
18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 varijanta: novo poglavlje u pandemiji COVID-19. Lancet. 2021;398:2126–8.
19. Kozlov M. Slab napad Omikrona na pluća mogao bi ga učiniti manje opasnim. Priroda. 2022;601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Rana procjena kliničke težine SARS-CoV-2 omikronske varijante u Južnoj Africi: studija povezivanja podataka. Lancet. 2022;399:437–46.
21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lekcije iz odbrane domaćina slepih miševa, jedinstvenog viralnog rezervoara. Priroda. 2021;589:363–70.
22. Burki TK. Omicron varijanta i booster vakcine protiv COVID-19. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR posredovana SARS-CoV-2 infekcija monocita aktivira upalu. Priroda. 2022. Online prije štampanja.
24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. Seroprevalencija SARSCoV-2 i kinetika antitijela među zdravstvenim radnicima u španskoj bolnici nakon 3 mjeseca praćenja. J Infect Dis. 2021;223:62–71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Interakcija ACE2/ADAM17/TMPRSS2 može biti glavni faktor rizika za COVID-19. Front Immunol. 2020;11:576745.
26. Callaway E. Naučnici su namjerno dali ljudima COVID - evo šta su naučili. Priroda. 2022;602:191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Teški COVID-19 je obilježen nereguliranim odjeljenjem mijeloidnih ćelija. Cell. 2020;182:1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Urođene greške tipa I imuniteta na IFN kod pacijenata sa po život opasnim COVID-19. Nauka. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Genomska studija povezanosti teške bolesti COVID-19 s respiratornom insuficijencijom. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. Atlasi tkiva COVID-19 otkrivaju SARS-CoV-2 patologiju i ćelijske mete. Priroda. 2021;595:107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 i ljudski urođeni imuni sistem. Cell. 2021;184:1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SRSCoV-2-povezane ssRNA aktiviraju upalu i imunitet putem TLR7/8. JCI Insight. 2021;6:e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Prisustvo genetskih varijanti među mladićima sa teškim oblikom COVID-19. JAMA. 2020;324:663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 pogoršava proinflamatorne odgovore u mijeloidnim ćelijama putem lektinskih receptora C-tipa i člana porodice Tweety 2. Imunitet. 2021;54:1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lektini pojačavaju infekciju SARS-CoV-2 i utiču na neutralizirajuća antitijela. Priroda. 2021;598:342–7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Prepoznavanje i inhibicija SARS-CoV-2 od strane humoralnih molekula za prepoznavanje obrazaca urođenog imuniteta. Nat Immunol. 2022;23:275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Novo ACE2-nezavisno vezivanje ugljikohidrata SARS-CoV-2 proteina spike za domaćine lektina i mikrobiote pluća. Preprint na https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Jednoćelijska meta-analiza ulaznih gena SARS-CoV-2 u tkivima i demografiji. Nat Med. 2021;27:546–59.
39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Krugovi između inficiranih makrofaga i T ćelija u SARS-CoV-2 pneumoniji. Priroda. 2021;590:635–41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metaboličke promjene u starenju makrofaga: sastojci za upalu? Trends Immunol. 2019;40:113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diverzitet, mehanizmi i značaj plastičnosti makrofaga. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Mrežna analiza zasnovana na transkriptomima otkriva model spektra aktivacije ljudskih makrofaga. Imunitet. 2014;40:274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Obučeni urođeni imunitet, epigenetika i Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. COVID-19 infekcija među ženama u Iranu koje su bile izložene u odnosu na neizložene djece koja su primila atenuirani poliovirus koji se koristi u oralnoj polio vakcini. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. SARS-CoV-2 infekcija izaziva profibrotične reakcije makrofaga i fibrozu pluća. Cell. 2021;184:6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Rani IFN-alfa potpisi i trajna disfunkcija su prepoznatljive karakteristike NK ćelija kod teškog COVID-19. Imunitet. 2021;54:2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Neblagovremeni odgovori TGFbeta u COVID-19 ograničavaju antivirusne funkcije NK ćelija. Priroda. 2021;600:295–301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Longitudinalne multi-omske analize identificiraju odgovore megakariocita, eritroidnih ćelija i plazmablasta kao obilježja teškog COVID-19. Imunitet. 2020;53:1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Aktivacija komplementa inducira prekomjernu citotoksičnost T ćelija kod teškog COVID-19. Cell. 2022;185:493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Integrisani pogled na humoralni urođeni imunitet: pentraksini kao paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, humoralni molekul za prepoznavanje obrazaca, u urođenom imunitetu, obnavljanju tkiva i raku. Physiol Rev. 2018;98:623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Ekspresija makrofaga i prognostički značaj dugog pentraksina PTX3 u COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab smanjuje regulaciju interleukina-8 i pentraksina-3 radi poboljšanja respiratornog statusa i preživljavanja kod teškog COVID-19. Leukemija. 2021;35:2710–4.
54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofilatos K, et al. SARS-CoV-2 RNAemija i proteomske putanje služe za prognozu kod pacijenata sa COVID-19 primljenim na intenzivnu njegu. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Diferencijalna internalizacija odbrambenih peptida domaćina izvedenih iz trombina u monocite i makrofage. J Inate Immun. 2021:1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Potencijalna prognostička uloga kod pacijenata sa SARS-CoV-2 primljenim u hitnu pomoć. J Infect. 2021;82:84–123.
