Sigurnost lubiprostona kod pedijatrijskih pacijenata sa funkcionalnim zatvorom: nerandomizirano, otvoreno ispitivanjeⅠ
Dec 22, 2023
SAŽETAK
Ciljevi:
Dječja funkcionalna konstipacija (PFC) pogađa do 30% djece. Trenutni tretmani često ne održavaju simptomatsko olakšanje. Lubiproston je aktivator hloridnih kanala lokalnog djelovanja koji potiče izlučivanje tekućine u tanko crijevo bez utjecaja na koncentraciju elektrolita u serumu. Procijenili smo sigurnost/podnošljivost oralnog lubiprostona kao tretmana za PFC u 24-sedmičnom istraživanju.
Metode: Ova faza 3 otvorenog ispitivanja sigurnosti provedena je u aprilu i novembru 2016. na 13 američkih lokacija, uključujući pacijente (uzrasta od 6 do 17 godina) kojima je dijagnosticirana PFC (kriterijumi Rima III). Pacijenti<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 pacijent. TEAE su uglavnom bile blagog intenziteta, a najčešće su prijavljivani gastrointestinalni poremećaji (proljev, povraćanje). Nisu pronađeni sigurnosni problemi kod vitalnih znakova, skraćenih fizičkih pregleda i laboratorijskih testova. Analize podgrupa procijenile su uticaj kategorija starosti, spola i rase na TEAE i štetne događaje povezane s liječenjem. Prosječne procjene istraživača o efikasnosti liječenja (skala od0–4) za grupe lubiprostona 12- i 24-mcg, respektivno, bile su 2,8 i 2,9 u 12. sedmici i 2,7 i 2,2 u sedmici 24.
Zaključci: Lubiproston se dobro podnosio u pedijatrijskoj populaciji. Incidencija TEAEs bila je uporediva sa onom uočenom u prethodnim kliničkim ispitivanjima i kod odraslih.
Dječja funkcionalna konstipacija (PFC) je čest poremećaj koji pogađa između 0,7% i 29,6% djece širom svijeta i čini 95% slučajeva zatvora u djetinjstvu (1,2). Povezan je s bolnim ili tvrdim pražnjenjem crijeva, zadržavanjem stolice i fekalnom inkontinencijom (3), i ostaje izazov za pacijente, porodice i pružaoce zdravstvenih usluga, izazivajući značajan stres djetetu i imajući značajan utjecaj na troškove zdravstvene zaštite (3,4) .Kada se opstipacija nastavi u odrasloj dobi, smanjen kvalitet života dovodi do negativnih društvenih posljedica kod 20% pacijenata (5).
Sistematski pregled je pokazao da su produženi simptomi primijećeni kod otprilike 40% djece s konstipacijom nakon 6-12 mjeseci liječenja (6). Iako se laksativi obično koriste za liječenje hroničnog zatvora u djetinjstvu, postoji mali broj podataka koji se odnose na njihovu efikasnost, sigurnost i podnošljivost (7). Laksativ polietilen glikol koji se obično koristi je bio pod lupom, a prijavljeni su gastrointestinalni (GI) i neuropsihijatrijski neželjeni događaji (8,9). Uprkos hroničnoj prirodi bolesti, nijedna studija nije ispitala dugoročne koristi terapije lekovima za PFC (7).
Prukaloprid, agonist 5-hidroksitriptaminskog receptora 4 visokog afiniteta, općenito je bezbjedan i dobro se podnosi, ali se može uporediti samo s placebom po djelotvornosti (10,11). Lubiproston je analog prostona lokalnog djelovanja koji aktivira hloridne kanale. Pospješujući izlučivanje tekućine u tanko crijevo, ubrzava ukupni prolaz kroz debelo crijevo bez utjecaja na koncentraciju elektrolita u serumu (12,13). Ispitivanja lubiprostona su potvrdila njegovu sigurnost i efikasnost u liječenju opstipacije (12,14–16), uključujući jedno ispitivanje kod pacijenata sa PFC (14).
Lubiproston je odobren za liječenje kronične idiopatske opstipacije kod odraslih 2006. godine u Sjedinjenim Državama (17). Ovo ispitivanje je ispitivalo sigurnost lubiprostona kao tretmana za djecu i adolescente sa PFC; međutim, treba napomenuti da lubiproston nije odobren za upotrebu u ovoj populaciji. Ova studija je provedena da obezbijedi 24-podatke o nedjeljnoj izloženosti i da dopuni podatke o sigurnosti iz odvojenog randomiziranog kontroliranog ispitivanja faze 3 s otvorenim produženjem (SAG/0211PFC-1131 i SAG/0211PFC-11 S1) u ovoj populaciji.
METODE
Dizajn studija
Ovo je bila faza 3, multicentrično, otvoreno ispitivanje sigurnosti koje je sprovedeno od 12. aprila 2016. do 4. novembra 2016. na 13 lokacija u Sjedinjenim Državama kako bi se procijenila sigurnost i podnošljivost kapsula orallubiprostona u dozi od 12 ili 24 mcg dva puta dnevno (BID) primijenjen 24 sedmice kod pacijenata sa PFC. Ispitivanje je uključivalo 1-dnevni period skrininga, 24-sedmični period tretmana i 1-nedeljni period praćenja.
Studijska populacija
Pacijenti su regrutovani iz mješavine praksi primarne zdravstvene zaštite i specijaliziranih gastroenteroloških ordinacija. Kriterijumi podobnosti su uključivali sljedeće: starost od 6 godina do<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
Institucionalni odbor za reviziju svakog studijskog centra pregledao je i odobrio protokol studije i druge materijale prije upotrebe. Svi aspekti studije sprovedeni su prema USCode of Federal Regulations (CFR) koji regulišu zaštitu ljudskih pacijenata (21 CFR 50), institucionalni odbori za pregled (21 CFR56) i obaveze kliničkih istraživača (21 CFR 312). Studija je registrovana na officialtrials.gov (NCT02766777). Nezavisni odbor za podatke i nadzor sigurnosti je redovno pregledavao sigurnosne podatke tokom studije, a slijedile su se smjernice dobre prakse objavljivanja.
Study Assessments
Studijske posjete su uključivale: skrining, privremenu telefonsku posjetu, privremeni klinički pregled, posjetu na kraju liječenja i naknadnu posjetu 1. dana i 1., 12., 24. i 25. sedmice. AE su prijavili pacijent i/ili roditelj/zakonski staratelj od trenutka davanja informiranog pristanka do kraja perioda praćenja. Pojavu bilo kakvih neželjenih efekata je usmeno dao pacijent ili roditelj/negovatelj tokom posjeta lokaciji kao odgovor na otvorena pitanja osoblja na lokaciji. Za neželjene reakcije koje su bile u toku u bilo kom trenutku tokom studije, osoblje lokacije je uvek tražilo ažuriranje o ishodu tokom narednih poseta ili telefonskih poziva. Neželjeni neželjeni efekti su praćeni sve dok se ne povuku, stabilizuju ili do 30 dana nakon završetka izlaganja tretmanu. Pogledajte Protokol studije, Dodatni tekst digitalnog sadržaja za dodatne detalje o procedurama studiranja.
Doziranje
Pacijenti su primali lubiproston u dozi zasnovanoj na težini u vrijeme upisa: 12 mcg BID za<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Sigurnosne krajnje tačke
Bezbednosne krajnje tačke bile su incidencije neželjenih efekata grupisane prema Medicinskom rečniku regulatornih aktivnosti (MedDRA) verzija 19.1, klasu organa sistema i preferirani termin; promjene kliničkih laboratorijskih parametara (hematologija, hemija seruma, andurinaliza); promjene u odnosu na početno stanje u skraćenom fizičkom pregledu; i promjene u odnosu na početnu vrijednost u mjerenjima vitalnih znakova, uključujući visinu i težinu.
Istraživački
Procjenu efikasnosti tretmana EndpointInvestigator-e prikupili su istraživači u sedmicama 12 i 24 (posjete 3 i 4) koristeći5-skalu ocjenjivanja u bodovima: 0 ¼ nimalo efikasno; 1 ¼ malo djelotvorno; 2 ¼ umjereno učinkovito; 3 ¼ prilično efektivno; 4 ¼izuzetno efikasan.
Statistička analiza
Statističke analize su obavljene za sigurnosnu populaciju, koju su činili svi uključeni pacijenti koji su uzeli 1 dozu ispitivanog lijeka. Izračunato je da veličina uzorka ima najmanje 100pacijenti završe cijeli 24-sedmični period liječenja (na osnovu očekivanog gubitka). Demografski podaci pacijenata i procjene stvarne izloženosti u studiji su sumirani deskriptivnom statistikom. Originalni termini koje su istraživači koristili za identifikaciju AE kodirani su u klasu organa sistema MedDRA kao preferirani termini i sažeti prema incidenci.
Rezultati kliničkih laboratorijskih parametara sumirani su sa srednjim promjenama od posjeta prije tretmana do posjeta nakon tretmana koristeći deskriptivnu statistiku; unakrsne tabelarne analize su također obavljene za laboratorijske parametre koristeći date normalne referentne opsege. Date su deskriptivne statistike kako bi se procijenile promjene vitalnih znakova, uključujući visinu i težinu, u odnosu na početnu vrijednost, tokom studije.
Prirodni biljni lijek za ublažavanje zatvora-Cistanche
Cistanche je rod parazitskih biljaka koji pripada porodici Orobanchaceae. Ove biljke su poznate po svojim lekovitim svojstvima i vekovima se koriste u tradicionalnoj kineskoj medicini (TCM). Cistanche vrste se pretežno nalaze u sušnim i pustinjskim regijama Kine, Mongolije i drugih dijelova Centralne Azije. Biljke cistanche karakteriziraju mesnate, žućkaste stabljike i visoko su cijenjene zbog svojih potencijalnih zdravstvenih koristi. U TKM-u se vjeruje da Cistanche ima tonik i da se obično koristi za ishranu bubrega, povećanje vitalnosti i podršku seksualne funkcije. Također se koristi za rješavanje problema vezanih za starenje, umor i cjelokupno blagostanje. Iako Cistanche ima dugu istoriju upotrebe u tradicionalnoj medicini, naučna istraživanja o njegovoj efikasnosti i bezbednosti su u toku i ograničena. Međutim, poznato je da sadrži različite bioaktivne spojeve kao što su feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani i polisaharidi, koji mogu doprinijeti njegovim ljekovitim učincima.
Wecistanche'scistanche prah, cistanche tablete, cistanche kapsule, a drugi proizvodi se razvijaju koristećipustinjacistanchekao sirovine, a sve to ima dobar učinak na ublažavanje opstipacije. Specifičan mehanizam je sljedeći: Vjeruje se da Cistanche ima potencijalne prednosti za ublažavanje opstipacije na osnovu njegove tradicionalne upotrebe i određenih spojeva koje sadrži. Iako su naučna istraživanja posebno o djelovanju Cistanchea na zatvor ograničena, smatra se da ima više mehanizama koji mogu doprinijeti njegovom potencijalu za ublažavanje opstipacije. Laksativan efekat:Cistanchese dugo koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini kao lijek za zatvor. Vjeruje se da ima blagi laksativni učinak, koji može pomoći u poticanju pražnjenja crijeva i izazvati zatvor. Ovaj efekat se može pripisati različitim jedinjenjima koja se nalaze u Cistancheu, kao što su feniletanoidni glikozidi i polisaharidi. Vlaženje crijeva: Na osnovu tradicionalne upotrebe, smatra se da Cistanche ima hidratantna svojstva, posebno usmjerena na crijeva. Promoviranje hidratacije i podmazivanja crijeva može pomoći u omekšavanju alata i olakšati lakši prolaz, čime se ublažava zatvor. Protuupalni učinak: Zatvor ponekad može biti povezan s upalom u probavnom traktu. Cistanche sadrži određene spojeve, uključujući feniletanoidne glikozide i lignane, za koje se vjeruje da imaju protuupalna svojstva. Smanjenjem upale u crijevima, može pomoći u poboljšanju pravilnosti pražnjenja crijeva i ublažavanju zatvora.
