Uloga defenzina u biologiji tumora, 2. dio

3. Imunološke funkcije relevantne u mikrookruženju tumora

Stjecanje uvida u mikrookruženje tumora je ključno za poboljšanje razumijevanja interakcija kancer-imunog sistema i efekata imunološke terapije nakon toga. Za početak, a-defenzini imaju hemotaktička svojstva (slika 3). A-defenzini HNP-1do 3 imaju hemotaktički efekat na CD4 plus /CD45RA plus naivne i CD8 plus T ćelije, nezrele dendritične ćelije monocita (slike) i mastocite (53-581. Hemoatrakcija T ćelije i imDC od strane HNP-a mogu biti inhibirani toksinom pertusisa, što sugerira da je to posredovano receptorom vezanim za Gxi protein (57). 3-Defenzini također kemo privlače podskupove imunih ćelija (Slika 3). hBD-1 do 3 su uspjeli privući stanice transficirane sa CC kemokinskim receptorom 6 (CCR6), što sugerira da Th ćelije, Treg, imDC i neutrofili mogu biti regrutirani pomoću hBD-1 [59-611. Fuzija imunoglobulina proteini hBD-2 i hBD-3 također stupaju u interakciju sa CC hemokinskim receptorom 2 (CCR2) i mogu privući CCR2 plus mononuklearne ćelije periferne krvi (PBMC) (621.

Zanimljivo je da su CCR2 i CCR6 važni receptori za regrutovanje ćelija koje predstavljaju antigen u upaljenom tkivu, kao što su tumori (63Sintetički i kožni hBD-2 kemoprivukao je memorijski podskup T periferne krvi čoveka (CD4 plus /CD45RO plus) ćelije i CD34 plus DC izvedeni iz progenitora [59]. Štaviše, hBD-2privukao je mastocite na način posredovan G protein-fosfolipazom C (PLC) (64. I hBD-3i 4 inducirana migracija monociti, ali ne i neutrofili ili eozinofili (65,661. Za oba peptida ovo se dešava, zanimljivo, bez mobilizacije intracelularnog Ca' plus .

Mikrookruženje tumora odnosi se na posebno i složeno okruženje koje uključuje tumorske ćelije, okolne ćelije, krvne sudove i ekstracelularni matriks. Tumorske ćelije i njihove okolne ćelije i molekuli mogu međusobno da formiraju mikrookruženje koje podržava rast i širenje tumora.

Mikrookruženje tumora igra važnu ulogu u razvoju i liječenju tumora. Posljednjih godina, studije su pokazale da u mikrookruženju tumora postoji niz imunoloških stanica, uključujući T limfocite, B limfocite, prirodne ćelije ubice i dendritske ćelije, koje učestvuju u procesu imunološkog odgovora tumora.

Međutim, tumorske ćelije i druge imunosupresivne ćelije kao što su MDSC i M2 makrofagi mogu uzrokovati imunološku toleranciju kroz mehanizme kao što su izlučivanje imunosupresivnih molekula i inhibiranje funkcije limfocita, čime se izbjegava napad imunološkog sistema. Dakle, tumorsko mikrookruženje ima veliki uticaj na uspeh imunoterapije tumora.

Trenutno je imunoterapija tumora postala važno sredstvo za liječenje tumora, kao što su CTLA-4, PD-1, PD-L i drugi inhibitori imunoloških kontrolnih tačaka koji se široko koriste u kliničkoj praksi. Inhibiranjem imunosupresivnih molekula i inhibicijskih faktora u stanicama, jačanjem funkcije imunoloških stanica i promicanjem antitumorskog imunološkog odgovora, kako bi se postigla svrha liječenja tumora. Stoga, dubinsko razumijevanje regulacije tumorskog mikrookruženja na imunološki sistem i njegovog odnosa sa razvojem tumora može dati nove ideje i smjernice za istraživanje i razvoj tumorske imunoterapije. Iz ovoga vidimo važnost poboljšanja imuniteta. Cistanche ima efekat značajnog poboljšanja imuniteta. Polisaharidi u mesu mogu regulisati imuni odgovor ljudskog imunološkog sistema, poboljšati stresnu sposobnost imunoloških ćelija i poboljšati imunitet imunih ćelija. Baktericidno dejstvo.

Click cistanche deserticola dodatak

Defenzini ne samo da mogu privući imune ćelije, već imaju i direktne efekte aktiviranja (slika 4). HNP-ovi pokreću degranulaciju mastocita, uzrokujući oslobađanje histamina, zajedno s raznim citokinama i hemokinima [67]. Veliki spektar medijatora koji se oslobađaju iz mastocita može regrutovati DC, eozinofile i neutrofile dok istovremeno povećava propusnost endotela [68,69]. Osim što privlače monocite, HNP također povećavaju interakcije monocita i endotela, olakšavajući njihovu ekstravazaciju i priliv u tkivo [70].

Oksidativni nalet monocita je također povećan kada su prisutni HNP. Tretman epitelnih ćelija disajnih puteva sa HNP-1–3 pojačao je ekspresiju i oslobađanje CXCL8 i CXCL5 [71,72], a poznato je da oba ova CXC-hemokina kemoprivlače neutrofile [73,74]. U plazmacitoidnim DC-ima (pDC), prijavljeno je da HNP-1 indukuje proinflamatorne interferone tipa I (IFN) i IL-6, zajedno sa pojačanom aktivacijom TLR9 [75,76]. IFN tipa I imaju važan zadatak u (karcinom) imunonadzoru, povećanju DC sazrijevanja, unakrsnom pražnjenju DC-CD8 plus T ćelija, citotoksičnosti T ćelija, citotoksičnosti ćelija prirodnih ubica (NK), upali makrofaga i još mnogo toga [77]. Dodatno, u makrofagima sa LPS-om, HNP-1 može promovirati piroptozu i povećati oslobađanje IL-1 kroz aktivaciju inflamasoma preko P2X7 receptora [78]. Prijavljeno je da HNP-1 povećava oksidativni stres i gene povezane s autofagijom, a uz ovu pojačanu endocitozu više antigena može biti obrađeno i predstavljeno [79]. Putem signalnog puta receptora P2Y6, HNP-1 potiskuje apoptozu neutrofila, produžavajući njihov životni vijek [80]. Jurkat T ćelije, kada su bile izložene HD-5 i HNP-1, promijenile su oblik ćelije i preuređenje aktinskog citoskeleta.

Oba peptida su također povećala ćelijsku adheziju na fibronektin, te su stoga Caco-2 ćelije tretirane HD-5 ili HNP-1 zadržale značajno više T ćelija nego netretirane ćelije [81]. Pokazalo se da kokulture koje se sastoje od ćelija karcinoma pluća ne-malih ćelija (NSCLC) i mononuklearnih ćelija periferne krvi proizvode više IFN-a kada je dodat HNP-1 [82]. Budući da je IFN- važan aktivirajući imuni medijator, njegovo povećanje u mikrookruženju tumora može igrati važnu ulogu u imunitetu protiv raka. IFN- je povezan sa migracijom T ćelija i NK ćelija, gubitkom funkcije i supresijom Treg ćelija, sazrevanjem NK ćelija i povećanjem prajminga i prezentacije antigena ćelijama koje predstavljaju antigen [83].

Može se očekivati ​​da će pojačan priliv imunih ćelija, povećanje prezentacije antigena i više oslobađanja antigena zbog umirućih tumorskih ćelija rezultirati jačim antitumorskim imunitetom. Dakle, ljudski defenzini direktno i indirektno povećavaju imunološku aktivnost tamo gdje se eksprimiraju ili oslobađaju, uključujući i mikrookruženje tumora.

Još jedna zanimljiva interakcija koja bi mogla biti relevantna u mikrookruženju tumora je interakcija između defenzina i faktora komplementa, iako su predloženi konfliktni modeli interakcije. Prvo, prijavljeno je vezivanje HNP-1 za aktivirane komplekse faktora komplementa 1 (C1) i inhibitora C1 (C1i). Potrebna je početna inaktivacija C1 od strane C1i, jer C1i vjerovatno mijenja konformaciju C1 kako bi omogućio vezivanje defenzina. Ti kompleksi C1-C1i mogu vezati i očistiti defenzine u njihovim fiziološkim koncentracijama u ljudskoj plazmi stimulirajući ćelijski unos kompleksa HNP-C1-C1i, služeći tako kao metoda recikliranja defenzina. Ovo uzimanje moglo bi spriječiti neželjene citotoksične ozljede okolnog tkiva [84].

Međutim, kasniji izvještaj opisuje da se HNP-1 specifično vezuje za stabljike C1q slične kolagenu, inhibirajući njegovu hemolitičku aktivnost. U ovom posljednjem izvještaju osporava se hipoteza preuzimanja-recikliranja i sugerira se da HNP-1 funkcionira kao inhibitor komplementa u mikrookruženju neutrofila koji oslobađaju defenzin [85]. Alternativno, kada je HNP-1 do 3 fiksiran za ploču, C1q bi se mogao vezati, pokrećući klasični put komplementa i uzrokujući da se C4b veže za ploču [86]. Dodatna istraživanja u sistemu zasnovanom na ELISA-i su tvrdila da HNP-1 u otopini vezuje i lektin koji veže manozu (MBL) i C1q. Ovi rezultati su protumačeni kao inhibicija klasičnog i lektinskog puta [87].
Stoga se čini da postoji razlika u načinu djelovanja između površinski vezanog ili HNP u tečnoj fazi-1. Površinski vezan HNP-1 može djelovati kao opsonin vezivanjem i aktiviranjem komplementa, dok tečna faza HNP-1 može biti adsorbirana serumskim proteinima, kao što su C1-C1i kompleksi, ili može djelovati kao inhibitor komplementa [84–87]. HNP-1 nije jedini defenzin koji vezuje C1q, jer je nedavno opisano da hBD-2 inhibira klasični put komplementa tako što se snažno vezuje za C1q, štiteći upaljeno tkivo od nekontrolisane aktivacije sistema komplementa [88 ]. Međutim, hBD-2 nije utjecao na alternativni put. Interakcija između defenzina i faktora komplementa zahtijeva više istraživanja. Ako bi defenzini aktivirali sistem komplementa, to bi rezultiralo većom upalom u tkivu gdje se oslobađaju, uzrokujući više oštećenja tkiva i moguće oslobađanje antigena iz tumorskih ćelija. Međutim, ako defenzini inhibiraju sistem komplementa, to može biti način zaštite tkiva, ali to implicira da bi tumorske ćelije također mogle imati koristi od ove zaštite.

-defenzini imaju širok spektar efekata i na (imune) ćelije (slika 5). Pored indukcije migracije, hBD-2 također može pokrenuti oslobađanje histamina, intracelularnu Ca2 plus mobilizaciju i proizvodnju prostaglandina D2 posredovanu ciklooksigenazom-1 mastocitima [89]. Ovi efekti bi mogli biti uklonjeni toksinom pertusisa, što sugerira da hBD-2 posreduje ove efekte na G i zavisan način [89]. U modelu tumora zasnovanom na sakupljenim makrofagama i ćelijama raka dojke od švicarskih albino miševa, hBD-2 tretman makrofaga povećao je ekspresiju upalnih citokina (IFN-, interleukina 1 (IL-1) i nekroze tumora faktor (TNF-)) i hemokini (CXCL1, CXCL5 i CCL5). U kokulturama hBD-2-stimuliranih makrofaga i tumorskih ćelija, otkriven je veći udio mrtvih tumorskih ćelija u poređenju sa kokulturama sa nestimulisanim makrofagima [90]. Kada je hBD-3 dodan ćelijama glatkih mišića disajnih puteva ljudi, izmjereno je značajno povećanje proinflamatornog hemokina CXCL8 u supernatantu kulture. Ovo nije viđeno kada je hBD-1 dodan. Nadalje, proizvodnja CXCL8 je posredovana CCR6 i preko ekstracelularnog signalom regulirane kinaze 1/2 mitogen-aktivirane protein kinaze (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-terminalne kinaze mitogen-aktivirane proteinske kinaze (JNK MAPK) i nuklearnog faktora -κB (NF-κB) signalni putevi.

Štaviše, hBD-3 je istovremeno inducirao apoptozu glatkih mišićnih ćelija disajnih puteva, međusobno regulisanu mitohondrijalnim reaktivnim vrstama kiseonika [91]. Također je prijavljeno da hBD-3 djeluje na Toll-like receptore (TLR) TLR1 i TLR2 ćelija koje predstavljaju antigen, aktivirajući NF-κB put u monocitima i zrelim DC-ima, u konačnici povećavajući gensku ekspresiju medijatora upale [92 ]. U mišjim Flt-3-indukovanim dendritskim ćelijama i mononuklearnim ćelijama ljudske periferne krvi, hBD-3 bi također mogao jasno stupiti u interakciju sa TLR9 kako bi poboljšao odgovor na bakterijsku DNK [93]. U modelu sa DC-ovima sličnim ljudskim Langerhansovim ćelijama (LC-DCs), pokazano je da hBD-3 inducira sazrijevanje, povećanu ekspresiju CCR7 i funkciju iskrivljenja T pomoćnog tipa 1 (Th1) u ovim LC-DC. Nadalje, hBD3-stimulirani LC-DCs inducirali su proliferaciju i oslobađanje IFN-a od naivnih ljudskih T ćelija. Slični efekti su uočeni kod primarnih migratornih DC iz eksplantata ljudske kože, što jača hipotezu da hBD-3 doprinosi integraciji urođenog i adaptivnog imuniteta kao endogenog pomoćnog sredstva [94].

4. Dokaz imuno-stimulirajućih efekata u (životinjskim) modelima

Nekoliko studija potvrđuje da su HNP moćni imunoadjuvansi u mišjim modelima. Intranazalna isporuka ovih defenzina zajedno sa ovalbuminom (OVA) pojačala je sistemske odgovore imunoglobulina G (IgG) putem CD4 plus Th1- i Th2- citokina i promociju interakcija B i T ćelija [95]. U drugoj studiji, intraperitonealna ko-injekcija HNP-a kod miševa povećala je proizvodnju antigen-specifičnih Ig, potvrđujući da defenzini koje oslobađaju neutrofili mogu doprinijeti i urođenom i adaptivnom imunološkom odgovoru [96]. U ustanovljenim modelima raka debelog crijeva CT26 i 4T1 na miševima, intratumoralna ekspresija sekretirajućeg oblika HNP-1 izazvala je hemotaktičke i aktivacijske efekte na imDC, uparene sa značajnom inhibicijom rasta tumora, povećanom CTL infiltracijom i povećanjem specifične humoralne imunosti odgovori [97]. Primjena HNP-2 u transplantiranim keratinocitima pozitivnim na human papiloma virus (HPV plus) koji su formirali neoplastične lezije kod miševa vratila je često viđenu imunološku promjenu uočenu u razvoju raka regrutacijom intravenozno ubrizganih humanih DC u tumor [98].

Dodatno, imunizacija DNK fuzionim konstruktima koji sadrže hBD-2 mogla bi izazvati snažne humoralne imune odgovore protiv inače neimunogenog limfomskog antigena kod miševa, što rezultira uspješnim zaštitnim i terapijskim antitumorskim imunitetom [62]. Kada su HNP ili hBD istovremeno davani intranazalno sa OVA kod C57BL/6 miševa, HNP-1 i hBD-2 inducirali su značajno veći OVA-specifični IgG, niži IgM i niži IFN-, dok su HNP{{11 }} inducira nizak IgG i viši IgM, a hBD-1 inducira viši IgG, viši IgM i viši IL-10 [99]. Subkutana primjena hBD-2 kod miševa pokazala je dobru podnošljivost i hBD-2 je brzo ušao u krvotok, omogućavajući sistemske efekte ako terapija ovom metodom ikada postane opcija [100].

Ovi imunoaktivirajući ili antitumorski efekti defenzina nisu uočeni samo kod miševa. Kod Drosophile, na primjer, kada je defensin gen (def) obrisan iz oba alela pomoću CRISPR/Cas9, rast tumora pasa više nije bio obuzdavan i uočeno je manje smrti tumorskih ćelija. Ovaj defenzin voćne mušice se normalno eksprimira u imunološkim tkivima, i činilo se da razlikuje zdrave i tumorske ćelije aberantnom ekspresijom fosfatidilserina u tumorskim ćelijama, potvrđujući teoriju koja je prije spomenuta. Za ovo izlaganje fosfatidilserinu na tumorske ćelije bio je potreban homolog TNF faktora Eiger, što je omogućilo prepoznavanje od strane defenzina [101]. Yang et al. spekulisalo se da se defenzini možda vežu za antigenske mikrobne membrane nakon ubijanja mikroba, formirajući komplekse defenzin-antigen. Kompleksi poput ovog mogu se zatim internalizirati od strane imDC-a, vjerovatno na način posredovan defenzinskim receptorom, poboljšavajući prezentaciju antigena ovih stanica. S obzirom na to, takvi kompleksi bi se mogli stvoriti i sa drugim (tumorskim) antigenima, sa pozitivnim efektom na ukupnu imunogenost tumora [102]. Štaviše, prijavljeno je i da -defenzini inhibiraju angiogenezu, na primjer u patološkoj neovaskularizaciji retine i različitim testovima angiogeneze kao što su test formiranja klica i test kokošje horioalantois membrane (CAM) [103,104].

5. Ekspresija defenzina kod raka

Kada se globalno posmatra ekspresija defenzina kod raka, čini se da postoji razlika između normalnog i tumorskog tkiva i za - i za -defenzine. Integrativne analize profila sa brojem kopija više od 10 000 pacijenata za 31 tip raka iz Atlasa genoma raka potvrđuju vezu između aktivnosti interferona (IFN), gena za defenzin i otpornosti na imunoterapiju. Tip-I IFN i - i -defensin geni su homozigotno izbrisani u skoro 20 tipova karcinoma sa visokim frekvencijama, a homozigotna delecija IFN-a je povezana sa značajno skraćenim ukupnim i bezbolestivim preživljavanjem u određenim tipovima raka. Posebno je interesantan bio omjer homozigotne delecije IFN-a (HDI) i defenzina (HDD), budući da je kod najčešćih tipova raka omjer HDI/HDD bio značajno veći u odnosu na rijetke tipove raka, što sugerira da je HDI/HDD molekularni mehanizam uključen u kancerogenezu ovih karcinoma. Ovaj omjer HDI/HDD bio je najveći kod glioma nižeg stepena mozga, glioblastoma, adenokarcinoma pankreasa i mezotelioma.

Nasuprot tome, karcinomi s visokim HDD/HDI omjerom su adenokarcinom prostate, adenokarcinom debelog crijeva, adenokarcinom rektuma, hepatocelularni karcinom jetre i karcinosarkom urina. Između ove dvije grupe su karcinomi sa jednakijom količinom HDI i HDD, a to su urotelni karcinom mokraćne bešike, adenokarcinom pluća, plućni karcinom skvamoznih ćelija, invazivni karcinom dojke, serozni cistadenokarcinom jajnika, skvamozni karcinom kože glave i vrata, karcinom skvamoznih ćelija kože. , karcinom jednjaka, sarkom i adenokarcinom želuca [105]. Analize genske ekspresije pokazale su znakove aktivacije onkogenih puteva i puteva staničnog ciklusa i represije gena uključenih u puteve imunološkog odgovora kada je došlo do homozigotne delecije gena IFN i defenzina, što ukazuje na određeni efekat supresije tumora defenzina koji se eliminiraju kada dođe do delecije. [105]. Ovaj imunostimulirajući efekat varira između porodica defenzina ( i ), ali razlike se vide i unutar porodica.

Budući da je HNP-1 na 3 povećan u velikom broju tipova tumora (pluća, oralne skvamozne ćelije, veliki deo epidermoida, kancer mokraćne bešike, bubrega kolorektalnog karcinoma, dojke, glave i vrata) [106], zanimljivo je otkriti njihove imunološke funkcije u ovim sredinama. U biopsijama tumora prije tretmana pacijenata s karcinomom pluća nemalih stanica, snimanje masenom spektrometrijom otkrilo je da HNP-1 do 3 može imati ulogu kao dodatni prospektivni biomarkeri za anti-PD-(L)1 imunoterapijski odgovor, kao dodatak ovi biomarkeri su predvidjeli terapijski odgovor bolje nego samo ekspresija PD-L1 [82].

Međutim, drugi -defenzini su također relevantni za rak. Nivo ekspresije -defenzina 5 (DEFA5) je drastično smanjen kod karcinoma želuca kod ljudi. Kada se ponovo prekomjerno ekspresira DEFA5 u ćelijskim linijama raka želuca, to je snažno smanjilo proliferaciju stanica i sposobnost formiranja kolonija. Ova supresija rasta tumora mogla bi se potvrditi u in vivo modelu tumora sa golim miševima. Mehanički, DEFA5 je direktno vezao BMI1, smanjujući njegovo vezivanje na lokusu CDKN2a, a zatim povećavajući ekspresiju p16 i p19, dva inhibitora kinaze zavisne od ciklina [107]. Nasuprot tome, ekspresija DEFA5 i DEFA6 je značajno povećana kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa zdravim tkivima. Štaviše, DEFA5 može biti povezan sa boljom prognozom kolorektalnog karcinoma, dok DEFA6 može biti povezan sa lošijom prognozom. Čini se da je ekspresija DEFA6 također značajno povećana kod adenoma u poređenju sa normalnom sluznicom i blago povećana kod karcinoma. Potrebno je više podataka, ali čini se da DEFA5 i DEFA6 imaju obećavajući stepen specifičnosti i osjetljivosti za predviđanje prognoze kolorektalnog karcinoma [108].
Što se tiče -defenzina, općenito se čini da je hBD-1 smanjen u većini tumorskih tkiva, što sugerira da ima neki oblik antitumorske aktivnosti. Skupovi podataka iz kohorti pacijenata pokazuju da je transkripcija hBD-1 smanjena kod kolorektalnog karcinoma [109]. U ljudskim ćelijskim linijama raka debelog crijeva i organoidima normalnih ljudskih primarnih stanica debelog crijeva, inhibiranje receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) povećalo je ekspresiju hBD-1, dok je aktiviralo EGFR preko MAPK kinaze 1/2 (MEKK1/2)- ERK1/2 put je imao suprotan efekat [109]. Slično, kada su skupovi podataka o karcinomu jetre ispitivani za ekspresiju -defenzina, hBD-1 je bio značajno smanjen, s E-kadherinom kao vrhunskim pozitivno koreliranim genom i supstratom tirozin kinaze reguliranim faktorom rasta hepatocita kao najvišim negativno koreliranim genom, što sugerira zaštitnu ulogu ovog peptida u razvoju raka jetre [110]. Nivoi hBD-1 takođe su bili niži u poređenju sa zdravim tkivima kod karcinoma bazalnih ćelija, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma bubrežnih ćelija (koji promoviše apoptozu), raka debelog creva i karcinoma prostate [111–117].

Ovo je dovelo do spekulacije da je hBD-1 gen supresor tumora, a indukcija njegove ekspresije u ćelijskim linijama raka prostate je zaista rezultirala smanjenim rastom ćelija [118]. Kod oralnog skvamoznog karcinoma, hBD-1 može potisnuti migraciju i invaziju tumora i može djelovati kao potencijalni prognostički biomarker [119]. Smanjenje ekspresije DEFB1 gena u oralnom skvamoznom karcinomu korelira s lošijom prognozom, a prema analizi obogaćivanja genskog skupa, njegova antitumorska aktivnost je povezana s putevima koji utiču na remodeliranje ekstracelularnog matriksa, receptor tirozin kinaze (RTK)/fosfoinozitid {{6} }kinaza (PI3K)/Akt/mehanički cilj signalizacije rapamicina (mTOR), keratinizacije i signalizacije citokina [120]. Zanimljivo je da se takva antitumorska svojstva ne mogu pripisati hBD-3, jer je njegova ekspresija pojačana kod karcinoma grlića materice, a čini se da čak i hBD-3 potiče rast ćelija raka grlića materice putem NF-κB signalizacije [121]. hBD-3 je također povezan sa podsticanjem okruženja koje potiče tumor kod karcinoma glave i vrata povezanog s humanim papiloma virusom [122].

Za hBD{{0}}, istražen je njegov kapacitet da predvidi prisustvo adenokarcinoma prostate u morfološki normalnim žlijezdama prostate, u pokušaju da se smanji broj lažno negativnih slučajeva biopsije. U 95,6 posto i 90,0 posto slučajeva adenokarcinoma prostate s Gleasonovim uzorcima 3 i 4, uočen je gubitak ekspresije hBD-1. U lažno negativnoj grupi, gubitak ekspresije hBD-1 u bazalnim ćelijama bio je dobar biomarker za identifikaciju visokorizičnih pacijenata sa inicijalno negativnom biopsijom [123]. Ekspresiju hBD-1 do 4 mijenjaju i citostatici. Općenito, kada se dodaju različitim ćelijskim linijama raka, testirani citostatici značajno su potisnuli ekspresiju his, osim vinkristina koji je izazvao značajnu regulaciju hBD-1 i hBD-4 u ćelijskoj liniji raka dojke (MCF7) i doksorubicin koji je značajno povećao ekspresiju hBD-3 i hBD-4 u ćelijskoj liniji epidermoidnog karcinoma (A431) [124].

Konačno, kada su preparati oba /-defenzina davani kod pacijenata sa karcinomom usne šupljine i orofaringealnog karcinoma koji su primali terapiju zračenjem ili hemoterapiju, defenzini su imali pomoćno dejstvo, sa izraženijim dejstvom na radioterapiju. Istraživači tvrde da im upotreba defenzina kao imunog agensa omogućava postizanje povoljnijeg profila podnošljivosti ovih standardnih antitumorskih terapija [125]. Što se tiče imunoterapije, poznato je da je fizička vježba korisna za vaše opće zdravlje i imunološki sistem, a preliminarni dokazi podržavaju hipotezu da bi vježbanje poboljšalo imunološku sposobnost pacijenata koji primaju imunoterapeutske režime [126]. Uzimajući ovo u obzir, zanimljivo je napomenuti da se kod elitnih košarkaša HNP-1 i HBD-1 progresivno povećavaju sa intenziviranjem treninga, dok ovo povećanje vježbanja ne mijenja nivoe imunoloških ćelija [127 ].

6. Zaključci

Zaključno, defenzini su mnogo više od samo antimikrobnih peptida. Oni mogu imati važnu ulogu u mikrookruženju tumora na dva različita načina. Prvo, imaju direktan citotoksični učinak na tumorske stanice, što je praćeno oslobađanjem tumorskih antigena. Drugo, ne treba zanemariti njihovu ulogu kao imunih medijatora, jer oni kemoavlače više tipova imunoloških stanica, uzrokuju oslobađanje hemokina i citokina u mikrookruženju tumora i moguće posreduju u raznim antitumorskim imunološkim procesima kroz proizvodnju IFN-a, formirajući most. između urođenog i adaptivnog imuniteta.

Doprinosi autora:

Pisanje—priprema originalnog nacrta, pregled i uređivanje, LA; konceptualizacija i nadzor, SS i PP Svi autori su pročitali i složili se sa objavljenom verzijom rukopisa.

finansiranje:

Ovo istraživanje je podržano sredstvima C1 (Grant C16/17/010) iz KU Leuven. Pored toga, LA je podržan od strane SB Ph.D. stipendija FWO-Vlaanderen (Grant br. 1S40823N).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:

Nije prihvatljivo.

Izjava o informiranom pristanku:

Nije prihvatljivo.

Izjava o dostupnosti podataka:

U ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka se ne odnosi na ovaj članak.

Sukobi interesa:

Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Pazgier, M.; Li, X.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human Defensins: Synthesis and Structural Properties. Curr. Pharm. Des. 2007, 13, 3096–3118. [CrossRef] [PubMed]

2. Selsted, ME; Ouellette, AJ Defenzini sisara u antimikrobnom imunološkom odgovoru. Nat. Immunol. 2005, 6, 551–557. [CrossRef] [PubMed]

3. Selsted, ME; Szklarek, D.; Lehrer, RI Pročišćavanje i antibakterijska aktivnost antimikrobnih peptida granulocita kunića. Zaraziti. Immun. 1984, 45, 150–154. [CrossRef]

4. Ganz, T.; Selsted, ME; Szklarek, D.; Hartwig, SS; Daher, K.; Bainton, DF; Lehrer, RI Defensins. Prirodni peptidni antibiotici ljudskih neutrofila. J. Clin. Invest. 1985, 76, 1427–1435. [CrossRef] [PubMed]

5. Wilde, CG; Griffith, JE; Marra, MN; Snable, JL; Scott, RW Prečišćavanje i karakterizacija humanog neutrofilnog peptida 4, novog člana porodice Defensin. J. Biol. Chem. 1989, 264, 11200–11203. [CrossRef]

6. Harwig, S.; Park, A.; Lehrer, R. Karakterizacija prekursora defenzina u zrelim ljudskim neutrofilima. Blood 1992, 79, 1532–1537. [CrossRef]

7. Eisenhauer, PB; Lehrer, RI mišjim neutrofilima nedostaju defenzini. Zaraziti. Immun. 1992, 60, 3446–3447. [CrossRef] [PubMed]

8. Selsted, ME; Miller, SI; Henschen, AH; Ouellette, AJ Enterični defenzini: Antibiotske peptidne komponente odbrane crijeva domaćina. J. Cell Biol. 1992, 118, 929–936. [CrossRef]

9. Huttner, KM; Selsted, ME; Ouellette, AJ Struktura i raznolikost familije gena mišjih kriptidina. Genomics 1994, 19, 448–453. [CrossRef]

10. Mastroianni, JR; Ouellette, AJ -Defenzini u crijevnom urođenom imunitetu. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27848–27856. [CrossRef]

11. Jones, DE; Bevins, CL Paneth ćelije ljudskog tankog crijeva eksprimiraju antimikrobni peptidni gen. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23216–23225. [CrossRef]

12. Jones, DE; Bevins, CL Defensin-6 mRNA u ljudskim Paneth ćelijama: Implikacije za antimikrobne peptide u odbrani domaćina ljudskog crijeva. FEBS Lett. 1993, 315, 187–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Lehrer, RI; Lu, W. -Defenzini u ljudskom urođenom imunitetu. Immunol. Rev. 2012, 245, 84–112. [CrossRef]

14. Liu, L.; Zhao, C.; Heng, sjedište; Ganz, T. Ljudski -defensin-1 i -defensin kodirani su susjednim genima: dvije porodice peptida s različitom disulfidnom topologijom dijele zajedničko porijeklo. Genomics 1997, 43, 316–320. [CrossRef] [PubMed]

15. Schutte, BC; Mitros, JP; Bartlett, JA; Walters, JD; Jia, HP; Welsh, MJ; Casavant, TL; McCray, PB, Jr. Otkriće pet konzerviranih beta-defenzin genskih klastera korištenjem računske strategije pretraživanja. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2002, 99, 2129–2133. [CrossRef]

16. Pazgier, M.; Hoover, DM; Yang, D.; Lu, W.; Lubkowski, J. Human-defensins. Cell Mol. Life Sci. 2006, 63, 1294–1313. [CrossRef] [PubMed]

17. Diamond, G.; Zaslov, M.; Eck, H.; Brasseur, M.; Maloy, WL; Bevins, CL Trahealni antimikrobni peptid, peptid bogat cisteinom iz trahealne sluznice sisara: izolacija peptida i kloniranje cDNK. Proc. Natl. Akad. Sci. 1991, 88, 3952–3956. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com