Uloga alternativnog spajanja u regulaciji odgovora domaćina na virusnu infekciju

Abstract: Značaj regulacije transkripcije gena domaćina u urođenom imunitetu protiv virusne infekcije je široko priznat. U skorije vrijeme, post-transkripcijski regulatorni mehanizmi su stekli priznanje kao dodatni i važan sloj regulacije za fino podešavanje imunoloških odgovora domaćina. Ovdje razmatramo funkcionalni značaj alternativnog spajanja u urođenim imunološkim odgovorima na virusnu infekciju. Opisujemo kako nekoliko centralnih komponenti interferonskih puteva tipa I i III kodiraju spojene izoforme da regulišu aktivaciju i funkciju IFN-a. Dodatno, raspravlja se o funkcionalnoj ulozi faktora spajanja i modulatora u antivirusnom imunitetu. Na kraju, raspravljamo o tome kako su putevi ćelijske smrti regulirani alternativnim spajanjem, kao i o potencijalnoj ulozi ove regulacije na imunitet domaćina i virusnu infekciju. Sve u svemu, ove studije naglašavaju važnost spajanja RNK u regulaciji interakcija domaćin-virus i sugeriraju ulogu u smanjenju antivirusnog urođenog imuniteta; ovo može biti kritično za sprječavanje patološke upale.

Ključne riječi: alternativno spajanje; antivirusni odgovor; urođeni imunitet; putevi ćelijske smrti

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

1. Uvod

Odgovor domaćina na virusnu infekciju je višestruk i uključuje indukciju antivirusnog transkripcionog programa, uključujući ekspresiju interferona (IFN) i citokina, i aktivaciju puteva ćelijske smrti (apoptoza, nekroptoza i piroptoza). Među ovim putevima, mnogi koraci su strogo regulirani na nekoliko nivoa kako bi se osigurala homeostaza tkiva. U ovom pregledu raspravljamo o funkcionalnoj ulozi alternativnog spajanja i različitih spojenih izoforma u oblikovanju imuniteta domaćina protiv virusne infekcije. Pre-messenger RNA spajanje je važan korak sazrevanja RNK koji uključuje spajanje egzona i uklanjanje introna. Ogromna većina transkripata koje proizvodi RNA polimeraza II (RNAP II), uključujući većinu mRNA, sadrži introne i stoga moraju biti spojeni. Spajanje se vrši u ćelijskim jezgrama pomoću jednog od dva makromolekularna kompleksa ribonukleoproteina, poznatih kao glavni i manji spliceosomi [1]. Procjenjuje se da više od 90% eksprimiranih ljudskih gena prolazi kroz alternativno spajanje (AS) [2], što omogućava pojedinačnim genima da generiraju više različitih mRNA koje mogu kodirati različite proteine, čime se uvelike proširuje složenost proteoma. Opisani su mnogi tipovi AS događaja, a oni prvenstveno uključuju egzone kasete, međusobno isključive egzone, korištenje alternativnog 50 mjesta spajanja, korištenje alternativnog 30 mjesta spajanja i zadržavanje introna. Kako se događaji mogu regulisati na prostorno-vremenski ovisan način [1] kombinovanim djelovanjem cis-elemenata (npr. pojačivača spajanja egzona (ESE)) i trans-faktora (npr. proteina koji se vezuju za RNK) [3]. Aberantno spajanje je povezano s mnogim bolestima [4,5], dodatno naglašavajući važnost ovog visoko reguliranog procesa. Izoforme AS i mRNA igraju važnu ulogu u gotovo svim ćelijskim procesima i putevima, i stoga nije iznenađujuće da su oba kritična za efikasan antivirusni odgovor.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

2. Alternativno spajanje RNA i njegove izoforme u odgovorima na IFN tip I i ​​III

Antivirusni odgovor započinje kada receptori za prepoznavanje staničnih uzoraka (PRR) otkriju molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP). Gen I koji inducira citosolnu retinoičnu kiselinu (RIG-I) i protein 5 (MDA-5) povezan s diferencijacijom melanoma (MDA-5) osjeti dvolančanu RNK (dsRNA) (RIG-I specifično detektuje 50 -trifosfat ili {{8 }}difosfat RNA molekula) i prolaze kroz konformacijske promjene kako bi se povezali sa nizvodnim mitohondrijalnim antivirusnim signalnim proteinom (MAVS). Nakon toga, MAVS se povezuje sa TANK Binding kinazom 1 (TBK1) i I-kappa-B kinazom epsilon (IKKε), promovišući fosforilaciju regulatornog faktora interferona 3 (IRF3) i regulatornog faktora interferona 7 (IRF7). Ova dva faktora transkripcije se translociraju u jezgro i pokreću transkripciju i proizvodnju mRNA interferona tipa I i tipa III (IFN). Citosolni DNK senzor, ciklična GMP-AMP sintaza (cGAS), može otkriti DNK u citoplazmi kao PAMP, kada DNK virusi inficiraju ćelije i proizvode ciklički dinukleotid 20,30 -ciklički GMP-AMP (20,{{21 }}cGAMP) [6]. Ovaj sekundarni glasnik zauzvrat aktivira ER-rezidentni stimulator interferonskih gena (STING) i dovodi do TBK1-zavisne IRF3 fosforilacije za proizvodnju IFN tipa I i III. Važno je napomenuti da se pokazalo da cGAS reaguje i na infekciju RNA virusom, vjerovatno zbog citoplazmatskog oslobađanja mitohondrijske DNK domaćina [7]. Dodatno, membranski vezan Toll-like receptor 3 (TLR3) može prepoznati dsRNA u endosomskim odjeljenjima. Detekcija liganda pomoću TLR3 pokreće njegovu povezanost sa adapterom za interferon koji indukuje adapter (TRIF) koji sadrži TIR domen i indukuje fosforilaciju IRF3 zavisnu od TBK1/IKKε. Svi ovi procesi kulminiraju indukcijom transkripcije IFN gena tipa I i III i proizvodnjom ovih IFN (slika 1).

Slika 1. Alternativno spajanje u odgovoru domaćina tipa I i tipa III IFN. AS izoforme koje pojačavaju antivirusni odgovor prikazane su zelenom bojom, a one koje smanjuju antivirusni odgovor prikazane su crvenom bojom.

Novosintetizovani IFN tipa I i III se izlučuju i aktiviraju nizvodnu signalizaciju na način koji zavisi od autokrine i parakrine. Ove dvije klase IFN-a vezuju se za različite membranske receptore. IFN tipa I vežu se za podjedinice interferona alfa i beta receptora 1 i 2 (IFNAR1 i IFNAR2), dok IFN tipa III koriste interferon lambda receptor 1 (IFNLR1) i interleukin 10 receptorsku podjedinicu beta (IL10-RB) [8 ]. Jednom kada se ovi receptori vežu za svoje ligande, konformacijske promjene regrutuju intracelularne kinaze koje naknadno fosforilišu pretvarač signala i aktivator transkripcije 1 (STAT1) i pretvarač signala i aktivator transkripcije 2 (STAT2). Fosforilirani STAT1 i STAT2 se povezuju sa faktorom regulatora interferona 9 (IRF9) kako bi formirali kompleks ISGF3 koji se translocira u jezgro i aktivira stotine IFN-stimuliranih gena (ISG) kako bi se uspostavilo ćelijsko antivirusno stanje. PRR geni kodiraju nekoliko varijanti spajanja kako bi regulirali njihove funkcije. Prijavljeno je da je spojena varijanta RIG-I bez eksona 2 eksprimirana zajedno sa izoformom pune dužine nakon tretmana IFN-om i infekcije virusom Sendai (SeV) [9]. Ova varijanta spajanja ima deleciju u svom N-terminalnom CARD domenu, i ovo brisanje sprečava ubikvitinaciju RIG-I pomoću tripartitnog motiva koji sadrži 25 (TRIM25), što je preduslov za aktivaciju RIG-I. Kao rezultat toga, pokazalo se da ova varijanta spajanja djeluje kao dominantna negativna forma RIG-I. Ektopična ekspresija ove RIG-I varijante spajanja inhibira SeV-indukovanu IFN-transkripciju. Pokazalo se da TLR3 ima nekoliko izoformi [10,11]. Izoforma kojoj nedostaje trans-membranski domen i većina originalnog intracelularnog TIR domena igra inhibitornu ulogu u IFN odgovoru [10]. Negativni regulatorni efekti ove TLR3 izoforme mogu biti uzrokovani konkurencijom za vezivanje liganda jer ova TLR3 izoforma ima dsRNA vezujuće mjesto, dok joj nedostaje citoplazmatski TIR domen potreban za transdukciju signala. Ove PRR izoforme ukazuju na postojanje negativne povratne sprege koja fino podešava antivirusni IFN odgovor. Ključni signalni efektorski proteini nizvodno do virusnih senzora u odgovorima tipa I i tipa III također izražavaju različite AS izoforme, a mnoge od njih djeluju na dominantan negativan način. Uočeno je više izoformi MAVS: MAVS 1a, 1b i 1c [12]. MAVS 1a se proizvodi preskakanjem eksona 2 i kodira skraćeni MAVS zbog preranog stop kodona. Ovaj skraćeni protein ima intaktni N-terminalni CARD domen, a njegova prekomjerna ekspresija blokira transkripciju IFN-a, vjerovatno sekvestriranjem proteina faktora 2 (TRAF2) povezanih s TNF receptorom. MAVS1b, kojem nedostaje egzon3, također kodira skraćeni protein preranim stop kodonom zbog pomaka okvira. Međutim, ovaj MAVS1b je u stanju da aktivira transkripciju IFN-a i inhibira replikaciju virusa vezikularnog stomatitisa (VSV), sugerirajući dvosmjerni mehanizam kojim se regulira aktivnost MAVS. Dodatno, STING, cGAS nizvodni efektor, ima spojenu izoformu, nazvanu MRP [13]. U poređenju sa STING-om, MRP ne sadrži ekson 7 i stoga nema C-terminalni TBK1 interakcioni domen. Pokazalo se da MRP može dimerizirati sa STING i blokirati STING-TBK1 interakciju. Ova interferencija u STING-TBK asocijaciji objašnjava zašto MRP inhibira STING-posredovanu IFN-transkripciju. U skladu s ovim nalazom, MRP knock-down smanjuje replikaciju VSV, vjerovatno de-represijom odgovora na IFN domaćina. Intrigantno, iako MRP blokira STING-posredovani IFN signalni put izazvan SeV infekcijom, MRP pojačava IFN odgovor izazvan virusom herpes simplex tipa 1 (HSV-1). Stoga se čini da MRP igra različite uloge u odgovoru na RNA i DNK virusne infekcije. TRIF je kritičan adapter za TLR{73}}iniciran signalni put. Varijanta spajanja koja nema centralni TIR domen, nazvana TRIS, uočena je u širokom spektru ćelijskih linija [14]. Prethodne studije su pokazale da je TRIF povezan sa TLR3 preko njihovih TIR domena [15]; stoga bi se očekivalo da TRIS sa nedostatkom TIR djeluje kao inhibitor TLR{78}posredovane signalizacije. Međutim, prekomjerna ekspresija TRIS-a, iako u manjem stepenu od TRIF-a, aktivira IFN-transkripciju i obara TRIS redukovanu poli (I:C)-indukovanu IFN-transkripciju. Ovi rezultati sugeriraju iznenađujuću, ali ne suvišnu ulogu TRIS-a u TLR{83}posredovanoj signalizaciji. Faktor 3 povezan sa receptorom faktora nekroze tumora (TRAF3) je pomoćni protein u RIG-I-MAVS putevima i prolazi kroz AS u T-ćelijama [16]. Ovaj događaj preskakanja egzona 8 u TRAF3 prvenstveno je posredovan CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) i heterogenim proteinima nuklearnog ribonukleoproteina C (hnRNP C) [17]. Ipak, ostaje da se utvrdi uloga ovog AS događaja u antivirusnom odgovoru domaćina.

prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet

Utvrđeno je da nove spojene izoforme TBK1 i IKKε igraju negativnu regulatornu ulogu tokom odgovora na IFN. TBK1s, varijanta TBK1 spojenog transkripta, nema egzon 3-6, koji kodira domen serin/treonin kinaze koji posreduje fosforilaciju IRF3 i IRF7. Dodatni funkcionalni i biohemijski testovi pokazuju da TBK1 inhibiraju transkripciju IFN blokirajući interakciju između RIG-I i MAVS [18]. Intrigantno je da TBK1 nisu obilno izraženi u neinficiranim ćelijama. Nakon infekcije SeV, posebno u kasnijim vremenskim tačkama, ekspresija TBK1 postaje izraženija. Ova odgođena regulacija sugerira da su stanice razvile strategiju za negativno reguliranje aktivacije IFN-a nakon što se virusna infekcija očisti. Dodatno, spojena izoforma je uočena nakon infekcije virusom gripa A (IAV), ali ostaje da se okarakteriše njegov funkcionalni značaj [19]. Što se tiče IKKε, ovaj gen izražava dvije spojene varijante, IKKε sv1 i IKKε sv2, koje se razlikuju u karboksilnim regijama, u poređenju sa IKKε pune dužine [20]. I IKKε sv1 i sv2 formiraju dimere sa IKKε pune dužine i inhibiraju IKKε-indukovanu IRF3 signalizaciju pune dužine, uključujući njegovu ulogu u promociji antivirusne aktivnosti. Zanimljivo je da je uočeno da infekcija virusom denga (DENV) pojačava ekspresiju ove dvije izoforme [21], što sugerira da je ovaj flavivirus razvio sposobnost da ometa urođeni imunitet regulacijom AS. Više izoformi IRF3 i IRF7 su okarakterisane kod sisara. IRF3a je IRF3 AS varijanta [22,23] koja koristi alternativni egzon 3a i proizvodi N-terminalni skraćeni protein zbog upotrebe drugačijeg početnog kodona. IRF3a nema funkcionalnu domenu za vezivanje DNK i stoga ne uspeva da se veže za IFN-promotor. Stoga, IRF3a inhibira transkripcionu aktivnost IRF3 [22]. Druga spojena izoforma, IRF3-CL, je transkript izveden iz alternativnog 30 mjesta spajanja, 16 nukleotida uzvodno od eksona 7 glavnog IRF3 transkripta [24]. IRF3-CL dijeli N-terminalnu regiju sa IRF3, ali se razlikuje na C-kraju. Ova izoforma negativno reguliše aktivnost IRF3 i izražena je svuda. Nasuprot tome, ekspresija IRF3-nirs3 je ograničena na specifična tkiva [25]. Čini se da je ova izoforma izražena u ćelijama humanog hepatocelularnog karcinoma, ali ne u primarnim ljudskim hepatocitima. IRF-nirs3 transkripti ne sadrže ekson 6, a ovo isključenje rezultira proteinom koji nema centralni IRF asocijacijski domen, što je ključno za njegovu homodimerizaciju ili heterodimerizaciju sa IRF3 ili drugim IRF-ovima. Kao što se očekivalo, prekomjerna ekspresija IRF3-nirs3 potisnula je IFN-transkripciju i olakšala replikaciju virusa [25]. Dodatne IRF3 spojene izoforme su identifikovane sa različitim stepenom sposobnosti u inhibiciji IRF3-posredovane IFN-transkripcione aktivacije [26]. Na kraju, pokazalo se da heterogeni nuklearni ribonukleoprotein A1(hnRNPA1) i faktor spajanja bogat serinom i argininom 1 (SRSF1) promoviraju uključivanje eksona 2 i egzona 3 IRF3 i stvaraju IRF3 pune dužine koji je potreban za IFN- transkripciona aktivacija [27]. Smanjenje hnRNPA1 ili SRSF1 uzrokuje smanjenje poli (I:C) indukovane IFN-aktivacije. Nedavno se pokazalo da je ekspresija IRF7 regulisana mehanizmom zadržavanja introna preko BUD13 proteina [28]. BUD13 potiskuje zadržavanje introna 4 u transkriptu IRF7. Kao rezultat, proizvodi se zreli IRF7 transkript, a IRF7 protein se prevodi da podrži IFN odgovor. U prilog ovom zapažanju, rušenje BUD13 povećava zadržavanje introna transkripta IRF7, za koji se čini da se degradira raspadom posredovanim besmislicom (NMD). Posljedično, nivo proteina IRF7 je smanjen kako bi se olakšala replikacija virusa [28]. Prijavljeno je nekoliko drugih varijanti transkripta IRF7, a neke mogu biti inducirane infekcijom respiratornim sincicijskim virusom (RSV) [29,30]. Većina gena za IFN tipa I su bez introna, dok geni za IFN tipa III obično imaju više introna, što ukazuje na potencijalni regulatorni mehanizam AS. Nedavno otkriveni IFNL4, tip III IFN, kodiran je genom koji se sastoji od pet egzona, a uočeno je nekoliko varijanti transkripta [31]. Funkcionalna karakterizacija pokazuje da izoforme IFNL4 pune dužine, ali ne i kraće, pokazuju antivirusnu aktivnost [32]. Iznenađujuće, genetske varijante u eksonu 1 koje negativno koreliraju sa ekspresijom funkcionalnog IFNL4 povezane su sa klirensom virusa hepatitisa C (HCV) [31,33]. Proteini IFN tipa I i III vrše svoje funkcije (npr. pokreću proizvodnju antivirusnih ISG) vezivanjem za svoje odgovarajuće receptore, koji se izražavaju kao različite izoforme. IFNAR1 i IFNAR2 formiraju receptorski kompleks za IFN tipa I, a IFNAR2 proizvodi tri varijante mRNA AS, uključujući dvije izoforme vezane za membranu (IFNAR2b i 2c) i rastvorljivu izoformu (IFNAR2a) [34]. Transfekcija humanih IFNAR1 i IFNAR2c, ali ne i IFNAR2b, rekonstituisala je antivirusni IFN odgovor [35]. Ovo je u skladu s podacima da IFNAR2b može djelovati kao dominantni, negativni regulator IFN odgovora [36]. Višestruke varijante spajanja IFNLR1, sa kojima IL-10RB formira tip III IFN receptor, opisane su u ljudskim ćelijama [37–39]. IFNLR1 vezan za membranu je funkcionalna podjedinica receptora, dok rastvorljiva spojena izoforma, kojoj nedostaje ekson 6 koji kodira transmembranski domen, služi kao dominantna negativna forma. Dodavanje rekombinantnog rastvorljivog IFNLR1 smanjilo je transkripciju ISG-a izazvanu tipom III IFN u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) i u ćelijama Huh7,5 [40]. Nakon vezivanja IFN-a tipa I i III za njihove receptore, fosforilirani STAT1 i STAT2 se na kraju translociraju u jezgro koje pokreće ekspresiju ISG. STAT1 ima dvije izoforme [41], alfa i beta, koje se razlikuju po C-terminalnom domenu transaktivacije. U početku se smatralo da je STAT1 alfa jedina funkcionalna izoforma, a STAT1 beta vjerovatno djeluje kao dominantni negativni regulator [42,43]. Ipak, nedavne studije sugeriraju da STAT1 alfa i beta aktiviraju preklapajući, ali neredundantni skup gena koji su važni u regulaciji imuniteta [44]. Pored ove dvije izoforme, SM proteini Epstein-Barr virusa (EBV) se povezuju sa faktorom spajanja domaćina SRSF3 i promoviraju upotrebu kriptičnog mjesta spajanja od 50, generirajući STAT1 alfa0 varijantu transkripta [45,46]. Uloga STAT1 alfa0 transkripta, i da li je preveden ili ne, još nije jasno. S obzirom na važnost STAT1 i STAT2 u pokretanju ekspresije ISG-a za uspostavljanje antivirusnog stanja, aberantno spajanje ovih gena je povezano sa oslabljenim imunitetom i teškim virusnim oboljenjem [47–49]. Na primjer, homozigotna mutacija koja dovodi do preskakanja eksona STAT1 3 rezultira njegovom smanjenom ekspresijom i fosforilacijom. Pacijenti homozigotni za ovu mutaciju pokazuju duboku osjetljivost na infekciju [49]. Mutacija u intronu 4 STAT2 uzrokuje aberantno spajanje i vjerovatno rezultira NMD. Ekspresija STAT2 proteina se ne može detektovati u homozigotnim ćelijama pacijenata, a egzogena ekspresija STAT2 spašava fenotip i izaziva antivirusno stanje [48]. Počinju da se pojavljuju dokazi koji pokazuju da je funkcija ISG regulirana AS. OAS1 je ključna komponenta u RNaseL 2-5antivirusnom sistemu. Nedavni izvještaj pokazuje da gen Oas1g (mišji homolog humanog OAS1) ima alternativno mjesto spajanja 50 u intronu između eksona 3 i egzona 4, a korištenje ovog alternativnog 50 spajanja dovodi do nefunkcionalne varijante mRNA koja je predodređeno za degradaciju [50]. Zanimljivo je da uklanjanje ovog alternativnog 50 mjesta spajanja povećava ekspresiju Oas1g i inhibira virusnu infekciju. MxA je još jedan dobro poznati ISG koji ograničava različite viruse. Intrigantno, virusna infekcija HSV-1 indukuje proizvodnju varMxA [51]. Ovaj transkript ima izbrisane egzone 14-16 i kodira protein koji podržava HSV{183}} replikaciju. Pojava izoforma isključivanja MxA egzona također je uočena u DENV-inficiranim ćelijama [21]. Njegova regulatorna funkcija za DENV replikaciju čeka dalju istragu. Ukratko, različite izoforme ključnih komponenti u IFN odgovorima tipa I i tipa III su izražene da regulišu urođeni imunitet u odgovoru domaćina (Slika 1). Intrigantno je da većina AS događaja smanjuje antivirusni odgovor, što sugeriše da posttranskripciona regulacija radi na balansiranju transkripcione regulacije antivirusnog stanja. To bi značilo da bi defekti u post-transkripcijskoj regulaciji antivirusnog urođenog imunološkog odgovora doveli do autoimunosti i patoloških upalnih stanja.

cistanche koristi za muškarce - jača imunološki sistem

3. Drugi urođeni imunološki putevi na koje utiče alternativno spajanje RNA

Promijelocitna leukemija (PML) protein, član porodice TRIM proteina, ključna je komponenta struktura poznatih kao PML nuklearna tijela koja imaju važnu ulogu u urođenoj imunološkoj signalizaciji [52,53]. PML gen se sastoji od devet egzona i prolazi kroz opsežnu AS, stvarajući nekoliko varijanti transkripta [54]. Ove izoforme dijele aminoterminalne regije, ali se razlikuju na C-kraju. Važno je da se čini da imaju različite uloge u modulaciji IFN odgovora. Prijavljeno je da izoforma PML-a IV pojačava aktivnost IRF3, čime učestvuje u proizvodnji IFN-a tokom VSV infekcije [55]. U skladu s ovim nalazom, prekomjerna ekspresija PML izoforme IV dovoljna je za suzbijanje DENV replikacije [56]. Slično, PML izoforma II promoviše IFN-aktivaciju [57] i postiže ovo poboljšanje povezivanjem sa različitim transkripcionim kompleksima. Smanjenje PML izoforme II smanjilo je regrutaciju IRF3 i STAT1 za IFN-promotor i ISRE elemente, respektivno. Nasuprot tome, za razliku od PML izoforme II, smanjenje PML izoforme V nije imalo uticaja na poli (I:C)-pokrenutu IFN-aktivaciju, što sugeriše da PML izoforma V nije potrebna za ovu regulaciju IFN odgovora [ 57]. Zanimljivo je da je infekcija virusom herpes simplex tipa 2 (HSV-2) izazvala prelazak PML izoforme II na PML izoformu IV povećanjem upotrebe introna 7a kroz virusne ICP27 proteine ​​[58]. Ovo je u skladu sa virusnom strategijom da se antagonizuje odgovor domaćina na IFN za virusnu replikaciju jer izoforma II, kao i izoforma IV, promoviše aktivaciju IFN-a. Međutim, obnavljanje PML izoforme II u PML-srušenim ćelijama olakšava replikaciju HSV2. Smanjenje PML izoforme II siRNA smanjilo je infektivnost HSV2, što sugerira da je PML izoform II pro-HSV2 faktor. Ovi rezultati ukazuju na složenu i možda paradoksalnu ulogu PML-a u interakcijama domaćin-virus. Protein cinkovog prsta (ZFR) učestvuje u nekoliko ćelijskih funkcija i moćan je modulator spajanja. ZFR kontroliše IFN signalizaciju sprečavajući aberantno spajanje i besmisleno posredovano raspadanje histonskih varijanti makroH2A1 mRNA [59]. U ćelijama koje eksprimiraju ZFR, ZFR podstiče upotrebu makroH2A1 egzona 6a, što dovodi do proizvodnje makroH2A1 pune dužine, koji potiskuje IFN-promotor i sprečava aktivaciju transkripcije. U ćelijama osiromašenim ZFR, uzajamno isključiva upotreba eksona 6b dovodi do spojenog transkripta namijenjenog NMD. Kao posljedica toga, IFN-promotor je oslobođen represije i može biti dostupan faktorima transkripcije za ekspresiju gena. Konzistentno, obaranje ZFR-a ili makroH2A1 poboljšava transkripciju IFN-a. Nadalje, smanjenje ZFR ograničava replikaciju virusa [59]. hnRNP M pripada porodici sveprisutno eksprimiranih heterogenih nuklearnih ribonukleoproteina (hnRNP) i utječe na obradu pre-mRNA i nekoliko drugih aspekata metabolizma i transporta mRNA. Nedavno se pokazalo da hnRNP M posjeduje sposobnost supresije imuniteta putem različitih mehanizama. Prvo, ovaj protein stupa u interakciju sa RIG-I kako bi narušio imunološki senzor [60]. Štaviše, hnRNP M promovira zadržavanje introna kako bi se smanjila količina IL-6 transkripta. Sve u svemu, kao posljedica toga, smanjenje hnRNP M slabi imunitet domaćina i olakšava replikaciju virusa [61].

4. Alternativno spajanje reguliše puteve smrti ćelije domaćina aktivirane tokom virusne infekcije

Opisano je nekoliko programa ćelijske smrti, a molekularni mehanizmi ovih programa se preklapaju, ali prilično divergentni [62]. Ovdje razmatramo AS regulaciju apoptoze, nekroptoze i piroptoze u kontekstu interakcija domaćin-virus (slika 2). Virusi su u ekstenzivnoj interakciji sa ćelijskim unutrašnjim i ekstrinzičnim apoptotičkim putevima [63,64], a spojene izoforme apoptotičkih faktora mogu igrati ključnu ulogu u određivanju sudbine ćelije [65,66]. Apoptoza je općenito zamišljena kao neupalni tip programirane stanične smrti, koju karakteriziraju morfološke promjene, uključujući skupljanje ćelije, nuklearnu kondenzaciju i mjehuriće plazma membrane. Intrinzična apoptoza se prvenstveno kontrolira u mitohondrijima. Poremećaj intracelularne homeostaze (npr. oštećenje DNK ili oksidativni stres) i pro-apoptotski stimulansi rezultiraju indukcijom permeabilizacije vanjske membrane mitohondrija (MOMP) od strane proteina BAX ili BAK. U odsustvu apoptotičkih stimulusa, ovi proteini se sekvestriraju u neaktivnom stanju od strane anti-apoptotičkih članova BCL2 porodice proteina. MOMP oslobađa citokrom c u citoplazmu i pokreće formiranje proteinskog kompleksa apoptozoma koji sadrži faktor aktiviranja apoptotičke proteaze 1 (APAF1) i kaspazu 9, član ćelijskih cistein-asparaginskih proteaza. Aktivirana kaspaza 9 zatim cijepa kaspaze 3 i 7, što pokreće put koji vodi do smrti stanice. Zanimljivo je da virusna infekcija aktivira netranskripcione IRF3–Bax interakcije i uzrokuje MOMP i ćelijsku smrt [67,68]. Virusna infekcija također može izazvati ekstrinzičnu apoptozu [63]. Ekstrinzički put je prvenstveno pokrenut vezivanjem liganada za različite receptore smrti, aktivirajući kaspazu 8 i dovodeći do aktivacije kaspaze 3 i apoptoze.

Slika 2. Alternativno spajanje reguliše puteve smrti ćelije domaćina koji se aktiviraju tokom virusne infekcije.

Nekroptoza je upalni tip stanične smrti, karakteriziran oticanjem stanica, gubitkom permeabilnosti plazma membrane i oslobađanjem citosolnog sadržaja u ekstracelularni prostor [77]. Neke virusne infekcije pokreću nekroptozu preko receptora vezanih za membranu (npr. TLR3 [78,79]) ili citosolnih senzora (npr. ZBP1 [80–82]), a kulminiraju aktivacijom i fosforilacijom proteina nalik domeni kinaze miješane loze (MLKL). ), koji formira homotrimerni kompleks koji se prenosi do plazma membrane, gdje formira pore i inducira ćelijsku lizu [83,84]. MLKL ima dvije izoforme, MLKL1 i MLKL2 [85]; MLKL2 je snažniji induktor nekroptoze od MLKL1 [86]. Ovo povećanje aktivnosti može se pripisati promijenjenoj strukturi domena MLKL2. MLKL2 nema egzone 4-8 i, stoga, MLKL2 nema većinu C-terminalnog pseudokinaznog domena za koji se vjeruje da služi kao funkcija supresije. Dodatne ključne komponente u putu nekroptoze uključuju serin/treonin-protein kinazu 1 (RIPK1) u interakciji s receptorom i serin/treonin-protein kinazu 3 (RIPK3), a oba gena kodiraju varijante transkripta. CRISPR skrining cijelog genoma identificirao je PTBP1 kao novi regulator spajanja RIPK1 u nekroptozi [87]. PTBP1 potiskuje alternativno uključivanje egzona između kanonskih egzona 4 i 5 i promoviše ekspresiju proteina RIPK1 pune dužine za indukciju ćelijske smrti. U skladu sa PTBP1-posredovanim preskakanjem egzona, identifikovan je trakt bogat CU u intronu pored mjesta spajanja 30 [87]. Konačno, RIPK3 ima dvije varijante spajanja, RIPK3 beta i RIPK3 gama, od kojih se čini da obje potiskuju smrt stanica [88]. Piroptoza, koja je također upalni oblik ćelijske smrti, inducirana je aktivacijom inflamasoma i kritična je za antivirusni odgovor [89,90]. Ovaj put smrti inicira se detekcijom PAMP-a ili molekularnih obrazaca povezanih s opasnošću (DAMP) od strane inflamasomskih proteina, od kojih su većina članovi porodice Nod-like receptora (NLR) [91]. Nakon toga, regrutovanje proteina sličnog tačkicama povezanog s apoptozom adaptera koji sadrži CARD (ASC) i kaspazu 1 formira kompleks proteina inflamasoma. Aktivirana kaspaza 1 bi cepila gasni dermin D (GSDMD), oslobađajući GSDMD-N domen. GSDMD-N domen se translocira u plazma membranu i oligomerizira kako bi stvorio pore na membrani. Ovo formiranje pora narušava osmotski potencijal, što rezultira oticanjem stanica i konačnom lizom. Osim toga, aktivna kaspaza{56}} obrađuje pro-IL-1 i pro-IL-18 u bioaktivne forme, potičući upalu. Među mnogim NLR, domen pirina porodice NLR koji sadrži 3 (NLRP3) je važan u antivirusnom odgovoru [89], a nedavno se pokazalo da je reguliran na nivou spajanja. Nova NLRP3 spojena varijanta kojoj nedostaje ekson 5 kodira dio LRR domena [92]. Brisanjem ovog regiona ukida se njegova interakcija sa NIMA-srodnom kinazom 7 (NEK7) proteinom, čije je vezivanje preduslov za aktivaciju NLRP3, i na taj način čini NLRP3 ∆exon5 neaktivnim. Još jedna kritična komponenta u inflamazomu je adapter ASC, sastavljen od N-terminalnog PYD domena za povezivanje sa NLR proteinima, linker regiona i C-terminalnog CARD domena za interakciju sa proteinima kaspaze. Spajanoj varijanti ASC-b nedostaje ekson 2, koji kodira linker, i sposobna je da aktivira NLRP3 inflamazom [93]. U skladu s tim, pacijent koji ima ovu deleciju eksona 2 ASC pokazuje viši nivo IL-1 proteina u serumu [94]. Druga spojena izoforma ASC-c ima deleciju u PYD domeni. Djeluje kao dominantni negativni regulator i smanjuje aktivaciju NLRP3 [93].

prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Zaključci

Virusna infekcija izaziva bezbroj ćelijskih događaja u domaćinu. Većina ranijih studija fokusirala se na ulogu transkripcije u uspostavljanju ćelijskog antivirusnog odgovora. U ovom pregledu razmatramo nedovoljno istraženu ulogu AS u regulaciji odgovora domaćina tokom virusne infekcije. Čini se da većina do sada otkrivenih regulatornih događaja za AS negativno modulira antivirusni odgovor. To bi značilo da bi defekti u post-transkripcijskoj regulaciji antivirusnog urođenog imunološkog odgovora doveli do autoimunosti i patoloških upalnih stanja. Sa pojavom sekvenciranja sljedeće generacije, napravljena su nova otkrića kako bi se ocrtalo kako se mehanizacija za spajanje domaćina modulira tokom virusne infekcije [95,96]. Očigledno je da AS igra kritičnu ulogu u regulaciji produktivnog urođenog imunološkog odgovora; međutim, funkcionalni značaj mnogih novih AS izoformi i regulatorni mehanizmi pomoću kojih se stvaraju ove spojene varijante ostaju nepotpuno shvaćeni. Dalja istraživanja bi trebala istražiti AS kao važan sloj regulacije interakcija virus-domaćin i potencijalno identificirati nove mete za terapijski razvoj za liječenje zaraznih bolesti.

Reference

1. Wilkinson, ME; Charenton, C.; Nagai, K. RNA spajanje pomoću spliceosoma. Annu. Rev. Biochem. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Wang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Khrebtukova, I.; Zhang, L.; Mayr, C.; Kingsmore, SF; Schroth, GP; Burge, CB Alternativna regulacija izoforme u transkriptomima ljudskog tkiva. Nature 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. Kontekst-zavisna kontrola alternativnog spajanja proteina koji vezuju RNA. Nat. Rev. Genet. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregory, SG; Garcia-Blanco, MA Alternativno spajanje kod multiple skleroze i drugih autoimunih bolesti. RNA Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J.; Bakkour, N.; Stamm, S. Alternativno spajanje i bolest. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Hopfner, KP; Hornung, V. Molekularni mehanizmi i ćelijske funkcije cGAS-STING signalizacije. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Sun, B.; Sundstrom, KB; Chew, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chawla, T.; Tang, CK; Ooi, EE virus Denga denge aktivira cGAS oslobađanjem mitohondrijalne DNK. Sci. Rep. 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamond, MS zajedničke i različite funkcije interferona tipa I i tipa III. Imunitet 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gack, MU; Kirchhofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C.; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Hopfner, KP; Jung, JU Uloge RIG-I N-terminalne tandem CARD i varijante spajanja u TRIM25-posredovanoj antivirusnoj transdukciji signala. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. Seo, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH Inhibicijska alternativna izoforma spajanja Toll-like receptora 3 inducira se interferonima tipa I u ljudskim ćelijskim linijama astrocita. BMB Rep. 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E.; Shin, JS; Kim, H.; Park, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH Kloniranje TLR3 izoforme. Yonsei Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Lad, SP; Yang, G.; Scott, DA; Chao, TH; Correia Jda, S.; de la Torre, JC; Li, E. Identifikacija MAVS varijanti spajanja koje ometaju signalizaciju RIGI/MAVS puta. Mol. Immunol. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, H.; Pei, R.; Zhu, W.; Zeng, R.; Wang, Y.; Wang, Y.; Lu, M.; Chen, X. Alternativna izoforma spajanja MITA antagonizira MITA posredovanu indukciju IFN-a tipa I. J. Immunol. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Han, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB Analiza varijante TRIF-a spajanja bez TIR-a otkriva neočekivani mehanizam TLR3- posredovane signalizacije. J. Biol. Chem. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiumi, H.; Matsumoto, M.; Funami, K.; Akazawa, T.; Seya, T. TICAM-1, molekul adaptera koji učestvuje u indukciji interferona-beta posredovanog receptorom nalik Tollu 3-. Nat. Immunol. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Michel, M.; Wilhelmi, I.; Schultz, AS; Preussner, M.; Heyd, F. Alternativno spajanje faktora 3 (Traf3) povezanog s faktorom nekroze tumora izazvano aktivacijom, kontrolira nekanonski nuklearni faktor kapa B put i ekspresiju hemokina u ljudskim T stanicama. J. Biol. Chem. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Schultz, AS; Preussner, M.; Bunse, M.; Karni, R.; Heyd, F. TRAF3 Exon 8 Alternativno spajanje ovisno o aktivaciji je kontrolirano vezivanjem CELF2 i hnRNP C za uzvodni intronički element. Mol. Cell Biol. 2017, 37, e{7}}. [CrossRef]

18. Deng, W.; Shi, M.; Han, M.; Zhong, J.; Li, Z.; Li, W.; Hu, Y.; Yan, L.; Wang, J.; On, Y.; et al. Negativna regulacija IFN-beta signalnog puta izazvanog virusom alternativnim spajanjem TBK1. J. Biol. Chem. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G.; Oler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenney, H.; Gucek, M.; Zhu, J.; Rabin, RL; et al. Dual RNA sekvencioniranje specifičnih lanaca epitelnih ćelija bronhija inficiranih virusima gripe A/H3N2 otkriva spajanje genskog segmenta 6 i nove interakcije između virusa i domaćina. J. Virol. 2018, 92, e{8}}. [CrossRef]

20. Koop, A.; Lepenies, I.; Braum, O.; Davarnia, P.; Scherer, G.; Fickenscher, H.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. Nove varijante spajanja ljudskog IKKepsilona negativno regulišu IKKepsilon-indukovanu IRF3 i NF-kB aktivaciju. EUR. J. Immunol. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Maio, FA; Risso, G.; Iglesias, NG; Shah, P.; Pozzi, B.; Gebhard, LG; Mammi, P.; Mancini, E.; Yanovsky, MJ; Andino, R.; et al. Protein NS5 virusa Denga virusa upada u ćelijski spoj i modulira spajanje. PLoS Patog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, AY; Ronco, LV; Howley, PM Funkcionalna karakterizacija interferonskog regulatornog faktora 3a (IRF-3a), alternativne izoforme spoja IRF-3. Mol. Cell Biol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, AY; Howley, PM; Ronco, LV Dvostruko korištenje mjesta spajanja akceptor/donator upravlja alternativnim spajanjem gena IRF-3. Genes Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C.; Ma, L.; Chen, X. Regulatorni faktor interferona 3-CL, izoforma IRF3, antagonizira aktivnost IRF3. Cell Mol. Immunol. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J.; Stadler, F.; Thasler, WE; Schmid, RM; Ebert, O. Inhibicija IFN-beta odgovora u hepatocelularnom karcinomu alternativno spojenom izoformom regulatornog faktora IFN-3. Mol. Ther. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y.; Hu, X.; Song, Y.; Lu, Z.; Ning, T.; Cai, H.; Ke, Y. Identifikacija novih alternativnih varijanti spajanja interferonskog regulatornog faktora 3. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R.; Li, Y.; Ning, J.; Sun, D.; Lin, L.; Liu, X. HnRNP A1/A2 i SF2/ASF regulišu alternativno spajanje regulatornog faktora interferona-3 i utiču na imunomodulatorne funkcije u ljudskim ćelijama raka pluća ne-malih ćelija. PLOS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiw, L.; Majumdar, D.; Burns, C.; Vlah, L.; Moradian, A.; Sweredoski, MJ; Baltimore, D. BUD13 promoviše odgovor na interferon tipa I suprotstavljanjem zadržavanju introna u Irf7. Mol. Cell 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X.; Mann, M.; Qiao, D.; Brasier, AR Alternativna obrada mRNA urođenih puteva odgovora u infekciji respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Virusi 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Zhang, L.; Pagano, JS Struktura i funkcija IRF-7. J. Interferon Cytokine Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. Varijanta uzvodno od IFNL3 (IL28B) koja stvara novi interferonski gen IFNL4 povezana je sa poremećenim klirensom virusa hepatitisa C. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Hong, M.; Schwerk, J.; Lim, C.; Kell, A.; Jarret, A.; Pangallo, J.; Loo, YM; Liu, S.; Hagedorn, CH; Gale, M., Jr.; et al. Domaćin potiskuje ekspresiju interferona lambda 4 tokom virusne infekcije. J. Exp. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jackson, SS; O'Brien, TR IFNL4: Značajne varijante i povezani fenotipovi. Gene 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lutfalla, G.; Holland, SJ; Cinato, E.; Monneron, D.; Reboul, J.; Rogers, NC; Smith, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; et al. Mutantne U5A ćelije su dopunjene podjedinicom interferon-alfa beta receptora generisanom alternativnom obradom novog člana klastera gena receptora citokina. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Ligandom izazvana asocijacija komponenti receptora interferona tipa I. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C.; Cordani, N.; Carta, S.; De Lorenzo, E.; Colombatti, A.; Perris, R. Relativni nivoi endogene ekspresije IFNAR2 izoformi utiču na citostatski i pro-apoptotički efekat IFNalpha na ćelije pleomorfnog sarkoma. Int. J. Oncol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P.; Kindsvogel, W.; Xu, W.; Henderson, K.; Schlutsmeyer, S.; Whitmore, TE; Kuestner, R.; Garrigues, U.; Birks, C.; Roraback, J.; et al. IL-28, IL-29 i njihov receptor citokina klase II IL-28R. Nat. Immunol. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumoutier, L.; Lejeune, D.; Hor, S.; Fickenscher, H.; Renauld, JC Kloniranje novog transduktora signala koji aktivira receptor citokina tipa II i aktivatora transkripcije (STAT)1, STAT2 i STAT3. Biochem. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Witte, K.; Gruetz, G.; Volk, HD; Looman, AC; Asadullah, K.; Sterry, W.; Sabat, R.; Wolk, K. Uprkos ekspresiji IFN-lambda receptora, ćelije imunog sistema krvi, ali ne i keratinociti ili melanociti, imaju oslabljen odgovor na interferone tipa III: Implikacije za terapijsku primjenu ovih citokina. Genes Immun. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Minty, GES; Golec, DP; Lu, J.; May, J.; Namdar, A.; Shah, J.; Elahi, S.; Proud, D.; Joyce, M.; et al. Diferencijalna ekspresija varijanti spajanja interferon-lambda receptora 1 određuje veličinu antivirusnog odgovora izazvanog interferonom-lambda 3 u ljudskim imunološkim ćelijama. PLoS Patog. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteini faktora transkripcije ISGF-3: Jedan gen kodira 91-i 84-kDa ISGF-3 proteine ​​koji se aktiviraju interferonom alfa. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuillard, J.; Najjar, I.; Le Clorennec, C.; Bechet, JM; Dusanter-Fourt, I.; Bornkamm, GW; Raphael, M.; Fagard, R. Diferencijalne uloge STAT1alfa i STAT1beta u zaustavljanju ćelijskog ciklusa izazvanom fludarabinom i apoptozi u ljudskim B ćelijama. Blood 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Walter, MJ; Pogledaj, DC; Tidwell, RM; Roswit, WT; Holtzman, MJ Ciljana inhibicija interferon-gama zavisne intercelularne adhezivne molekule-1 (ICAM-1) ekspresije koristeći dominantno negativan Stat1. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Semper, C.; Leitner, NR; Lassnig, C.; Parrini, M.; Mahlakoiv, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Muller, S.; Kolbe, T.; et al. STAT1beta nije dominantno negativan i može doprinijeti urođenom imunitetu ovisnom o gama interferonu. Mol. Cell Biol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D.; Swaminathan, S. Epstein-Barr virus SM protein funkcionira kao alternativni faktor spajanja. J. Virol. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D.; Bais, S.; Gaillard, M.; Swaminathan, S. Epstein-Barr virus SM protein koristi ćelijski faktor spajanja SRp20 da posreduje u alternativnom spajanju. J. Virol. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z.; Fan, M.; Kim, JG; Eckerle, D.; Lothstein, L.; Wei, L.; Pfeffer, LM Interferon rezistentna Daudi stanična linija sa Stat2 defektom otporna je na apoptozu izazvanu hemoterapijskim agensima. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Hambleton, S.; Goodbourn, S.; Young, DF; Dickinson, P.; Mohamad, SM; Valappil, M.; McGovern, N.; Cant, AJ; Hackett, SJ; Ghazal, P.; et al. Nedostatak STAT2 i podložnost virusnim bolestima kod ljudi. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vairo, D.; Tassone, L.; Tabellini, G.; Tamassia, N.; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Notarangelo, LD; Parolini, S.; et al. Teško oštećenje IFN-gama i IFN-alfa odgovora u ćelijama pacijenta sa novom STAT1 mutacijom spajanja. Krv 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]