Patogeneza, epidemiologija i kontrola infekcije streptokokom grupe A
Oct 09, 2023
Streptococcus pyogenes(Grupa AStreptococcus; GAS) je izuzetno prilagođen ljudskom domaćinu, što rezultira asimptomatskom infekcijom, faringitisom, piodermom, šarlahom ili invazivnim bolestima, s potencijalom pokretanja imunoloških posljedica nakon infekcije. GAS koristi niz determinanti virulencije kako bi omogućio kolonizaciju, diseminaciju unutar domaćina i prijenos, narušavajući i urođeni i adaptivni imuni odgovor na infekciju. Promjenjivu globalnu epidemiologiju GAS-a karakterizira pojava novih GAS klonova, često povezanih sa sticanjem nove virulencije ili antimikrobnih determinanti koje su bolje prilagođene zaraznoj niši ili sprječavanju imuniteta domaćina. Nedavna idejantifikacija kliničkih izolata GAS-a sa smanjenom osjetljivošću na penicilin i povećanom rezistencijom na makrolide prijeti i prvoj liniji i antibiotskom liječenju kao dodatak penicilinu. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) je razvila mapu puta za istraživanje i tehnologiju GAS-a i iznijela preferirane karakteristike vakcine, podstičući obnovljeno interesovanje za razvoj sigurnih i efikasnih GAS vakcina.
Kineska biljka cistanche biljka-antitumor
Uvod
Streptococcus pyogenes (Grupa A Streptococcus; GAS) je gram-pozitivan bakterijski patogen prilagođen domaćinu koji uzrokuje benigne ljudske infekcije kao što su faringitis i impetigo, do rijetkih, ali teških invazivnih bolesti kao što su septikemija, streptokokni (toksični šok sličan STSS) sindrom i sindrom nekrotizirajući fasciitis. Ponovljene GAS infekcije mogu izazvati autoimune posljedice uključujući reumatsku groznicu koja može dovesti do reumatske bolesti srca (RHD)1. Epidemiološki, GAS se može klasifikovati u više od 220 mm tipova2 (na osnovu sekvence gena amino-terminala površinski izloženog M proteina) koji pokazuju različite obrasce regionalne i globalne distribucije3. Nedavna epidemiološka istraživanja otkrila su multiklonske epidemije šarlah u Aziji i Ujedinjenom Kraljevstvu4–7, pri čemu je epidemija u Velikoj Britaniji bila paralelna s porastom invazivnih infekcija4. Kao ljudskom patogenu prilagođenom domaćinu, preživljavanje GAS-a zahtijeva neprekinut ciklus prijenosa, pridržavanje primarnog mjesta infekcije (koža ili grlo), kolonizaciju i proliferaciju, odbranu i od urođenog i od adaptivnog imunološkog sistema, i naknadnu diseminaciju na novog domaćina. Otkrivaju se nove strategije virulencije koje koristi GAS da manipuliše odbrambenim mehanizmima domaćina. Na primjer, pokazalo se da cijepanje Gasdermina A (GSDMA) od strane GAS proteaze streptokoknog pirogenog egzotoksina B (SpeB) izaziva piroptozu ćelije domaćina8,9, dok su invarijantne T ćelije povezane sa mukozom (MAIT ćelije) nedavno identificirane kao visoko aktiviraju se kod pacijenata sa STSS, i kao primarni doprinositelj citokinskoj oluji povezanoj s ovom bolešću10. U nedostatku komercijalne GAS vakcine, medicinska intervencija protiv GAS-a se vrti oko upotrebe antibiotika za liječenje ili prevenciju infekcije. Međutim, otpornost na GAS antibiotike je u porastu i prijavljene su prve mutacije koje dovode do smanjene osjetljivosti na penicilin11–15; ipak, GAS ostaje osjetljiv na -laktamske antibiotike. Kako bi ubrzala razvoj GAS vakcine, Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) je razvila mapu puta za istraživanje i tehnologiju GAS-a i iznijela preferirane karakteristike proizvoda16. Genomika velikih razmjera primijenjena je za definiranje globalne strukture GAS populacije i predviđanje pokrivenosti antigenom vakcine17. Nove formulacije GAS vakcine usmjerene protiv M proteina i ne-M proteinskih antigena su u razvoju18. Ne-humani primatski model GAS faringitisa nedavno je korišten za procjenu efikasnosti GAS vakcine19, a razvoj modela kontrolirane ljudske infekcije (CHIM) GAS faringitisa20 pruža buduću priliku za procjenu efikasnosti vakcine kod ljudi domaćina. Protekla decenija svjedočila je velikom napretku u području istraživanja GAS-a, ali čak i uz tekući razvoj novih eksperimentalnih modela infekcije i strategija liječenja, osnaženih napora u razvoju cjepiva i aktivnog nadzora, globalni teret GAS bolesti ostaje nezadovoljan javnosti. zdravstveni izazov. Pojava i širenje sojeva otpornih na više lijekova i novih toksigenih GAS klonova naglašava hitnu potrebu za poboljšanjem javnozdravstvenih strategija za sprječavanje ili liječenje infekcija GAS-om kod ljudi. Budući da je rješavanje svih epidemioloških, kliničkih i molekularnih aspekata GAS infekcija izvan okvira ovog Pregleda, ovdje se fokusiramo na najnovija istraživanja i napredak.
Bolesti uzrokovane GAS-om
Kao patogen koji je izuzetno prilagođen ljudima, GAS može izazvati širok spektar manifestacija bolesti. Tabela 1 opisuje najčešće bolesti povezane s GAS-om, ali druge povezane bolesti uključuju upalu srednjeg uha, sinusitis, meningitis, endokarditis, pneumoniju, peritonitis i osteomijelitis1. Procjenjuje se da GAS uzrokuje pola miliona smrtnih slučajeva godišnje, pri čemu su RHD i invazivne infekcije odgovorne za većinu smrtnih slučajeva21. Nedavne procjene naglašavaju značajan zdravstveni teret uzrokovan GAS infekcijama, sugerirajući da je RHD odgovoran za više od 100 miliona godina života prilagođenih invalidnosti, a 0,1% se pripisuje GAS faringitisu kod djece22. Ove procjene nisu utvrđene za druge GAS bolesti, a epidemiološki podaci, posebno u zemljama sa niskim i srednjim dohotkom, i dalje su oskudni. Studije iz Australije i Novog Zelanda pokazuju da je celulitis odgovoran za najveći zdravstveni i ekonomski teret svih GAS bolesti u ovim okruženjima23, čak i iznad RHD. Kolektivno, globalne procjene zdravstvenog i ekonomskog tereta svih bolesti povezanih s GAS-om i dalje su slabo shvaćene, naglašavajući hitnu potrebu za boljim podacima o bolestima kako bi se razumio uticaj ovog patogena širom svijeta. Tokom protekle decenije, važan zagovarački pokret SZO podigao je svijest o RHD i njegovom doprinosu globalnom teretu bolesti, te produbljivanju društvenih nejednakosti u već ranjivim populacijama24,25. Osim toga, studije iz Sjedinjenih Država i Izraela su naglasile da je RHD još uvijek važan javnozdravstveni problem čak iu zemljama s visokim dohotkom26. Ipak, još uvijek postoje važne praznine u našem znanju o ovoj bolesti. U toku su znanstveni napori da se generiraju čvrsti dokazi koji podržavaju hipotezu o povezanosti istovremenih infekcija kože i razvoja imunoloških posljedica27,28. Šarlah, bolest koja je praktično nestala do kraja dvadesetog veka, nedavno se ponovo pojavila sa epidemijama prijavljenim u Kini, Hong Kongu, Južnoj Koreji, Singapuru i Ujedinjenom Kraljevstvu4,5,29–31. Do danas, sojevi izbijanja su pretežno multiklonski i povezani s različitim epidemiološkim markerima kao što su prijenos mobilnih genetskih elemenata koji sadrže egzotoksine i daju rezistenciju na više lijekova na tetraciklin i makrolide6, posebno u Aziji. Epidemijski klonovi slični šarlahu takođe su otkriveni u nekoliko drugih geografskih regiona32,33. I dalje je ključno imati pristup boljim lokalnim i globalnim sistemima nadzora za praćenje GAS bolesti, s obzirom na to da su studije pokazale da su ranjivi bliski kontakti pacijenata sa blagim bolestima izloženi većem riziku od invazivnih infekcija34. Pored toga, značajno povećanje incidencije invazivne GAS bolesti je dokumentovano u nekoliko zemalja, posebno u ugroženim i ranjivim populacijama4,35–37, ponovo naglašavajući važnost pažljivog praćenja GAS epidemiologije. Treba napomenuti da su poboljšani centralizirani sistemi izvještavanja o zdravstvenoj zaštiti također mogli doprinijeti otkrivenom povećanju.
Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem
GAS infekcija, faktori virulencije i mehanizmi
Proces infekcije ljudi GAS-om je složen i multifaktorski, uključujući faktore domaćina i bakterije koji doprinose patogenezi infekcije. GAS proizvodi veliki broj faktora virulencije povezanih sa ćelijskim zidom i koji imaju različite efekte na tkiva, ćelije i komponente imunog odgovora (slika 1), koji su opširno pregledani na drugim mestima1. Ovdje se fokusiramo na ključne faktore virulencije koji su važni za kolonizaciju epitelnog tkiva i napredovanje invazivne bolesti, naglašavajući najnovija dostignuća u ovoj oblasti.
Faktori virulencije vezani za površinu
M protein. GAS je klasifikovan na osnovu sekvence 5′ kraja gena koji kodira M protein (mm). Identificirano je više od 220 mm genotipova2. M protein je dimerni zavojiti fibrilarni protein koji se proteže od bakterijskog ćelijskog zida 38. Sastoji se od očuvanog karboksi-terminala koji daje kovalentno vezivanje M proteina na ćelijski zid i hipervarijabilnog površinski izloženog N terminala koji sadrži M tip 50 aminokiselina, koje pokazuju značajnu antigensku raznolikost39. Doprinos M proteina virulenciji GAS-a prvenstveno se pripisuje njihovim imunomodulatornim efektima. Oni se mogu direktno vezati i regrutirati brojne komponente domaćina, uključujući plazmin(ogen) i fibrinogen, na površinu streptokoka, čime stvaraju otpornost na urođene i adaptivne imune odgovore1. M proteini također pokreću programiranu ćelijsku smrt u makrofagima indukcijom NLRP3 inflamasomske mašinerije, što dovodi do obrade i lučenja proinflamatornih citokina interleukina-1 (IL-1) i IL-18 ( reference 40,41), iako na način specifičan za M tip. Brojne studije su pružile dokaze da M proteini takođe doprinose kolonizaciji domaćina putem adhezivne interakcije sa receptorima epitelnih ćelija, kao što su protein kofaktor membrane (MCP; takođe poznat kao CD46)42 i glikani na površini ćelije43,44, iako su razlike specifične za serotip u ove interakcije su prijavljene45.
Tabela 1|Bolesti uzrokovane GAS infekcijom
Kapsula hijaluronske kiseline.
Kapsula hijaluronske kiseline GAS-a sastoji se od ponavljajućih disaharidnih jedinica glukuronske kiseline i N-acetilglu kokaina i daje karakterističnu morfologiju vlažne sluzaste kolonije. GAS kapsula je strukturno identična ljudskoj hijaluronskoj kiselini, glavnoj komponenti ekstracelularnog matriksa koji se nalazi u mnogim tjelesnim tkivima, uključujući vezivno i epitelno tkivo. GAS kapsula stoga djeluje tako da kamuflira patogen iz imunološkog sistema domaćina. Direktnim vezivanjem za glikoprotein CD44 na površini ljudske ćelije, primarni receptor za ljudsku hijaluronsku kiselinu46, GAS kapsula posreduje prianjanje na epitelne ćelije ždrijela i kože47. CD44-zavisno vezivanje dalje dovodi do aktivacije ćelijskih signalnih puteva koji remete integritet epitelne barijere, čime se omogućava da GAS prodre dublje u osnovna tkiva47. Takođe se pokazalo da inkapsulacija GAS-a povećava virulenciju i otpornost na fagocitno ubijanje posredovano komplementom48. Međutim, prijavljen je gubitak proizvodnje kapsula i kod invazivnih i neinvazivnih sojeva iz nekoliko različitih tipova koji ili nemaju cijeli operon hasABC kapsule (emm4, emm22 i emm89)49,50 ili sadrže inaktivirajuće mutacije unutar hasAB gena ( emm28 i emm87)51,52. Selektivna prednost koju donosi gubitak kapsule u ovoj genetskoj pozadini nije u potpunosti shvaćena.
Slika 1|Faktori virulencije GAS-a i njihova uloga u staničnom prianjanju, invaziji i imunološkoj evaziji. a,
S protein.
GAS je razvio mnoge genijalne strategije za izbjegavanje imunološkog čišćenja. Nedavno je opisan novi oblik molekularne mimikrije, u kojem se pokazalo da visoko konzervirani protein povezan s površinom (S protein) selektivno veže membrane crvenih krvnih stanica53. S proteinski zavisna membranska obloga površine GAS ćelije štiti od fagocitnog ubijanja, pružajući kritičnu vezu između karakteristične hemolitičke aktivnosti ovog patogena i strategije imunološke kamuflaže koja bi mogla pomoći da se olakša preživljavanje i diseminacija krvi.
Izlučeni faktori virulencije
Razgradnja hemokina. Patogene bakterije koriste proteaze za specifično cijepanje i neutralizaciju ključnih signalnih molekula urođenog imunološkog sistema54. GAS luči dvije takve proteaze poznate kao proteinaza ćelijske ovojnice S. pyogenes (SpyCEP) i C5a peptidaza (ScpA) koje cijepaju hemokin IL-8 (također poznat kao hemokin ligand 8 motiva C–X–C (CXCL8)) i komponenta komplementa 5a (C5a), respektivno55,56. Cijepanje ovih moćnih kemoatraktanata narušava infiltraciju i aktivaciju neutrofila, ključni odbrambeni mehanizam urođenog imuniteta.
prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet
Deoksiribonukleaze.
Različiti patogeni streptokoki proizvode ekstracelularne deoksiribonukleaze (DNaze) za borbu protiv imunološke odbrane domaćina57. Svi sekvencirani GAS sojevi sadrže najmanje jednu ekstracelularnu DNazu58. Ukupno, šest gena kodiranih profagom (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 i sdn) i dva hromozomsko kodirana (spnA i spdB) Dnaza gena su identificirani u GAS57. Od njih, SpnA je jedina Dnaza usidrena na ćelijskom zidu koja sadrži potrebnu sortazu supstrata LPXTG motiv59. Čini se da su primarne funkcije streptokoknih DNaza degradacija DNK okvira neutrofilnih ekstracelularnih zamki (NET) koje olakšavaju oslobađanje zarobljenih bakterija60-62 i autodegradaciju bakterijske DNK, čime se potiskuje TLR{14}}zavisno prepoznavanje od strane imunoloških stanica63 . Rezultati nekoliko modela infekcije ukazuju na kritičnu ulogu DNaza u patogenezi GAS bolesti60-62.
Streptokinaza.
Streptokinaza (SK) je moćan humani specifičan protein koji aktivira plazminogen. Za razliku od drugih aktivatora plazminogena, SK nema intrinzičnu enzimsku aktivnost. Kompleks SK-plazminogen posjeduje aktivnost sličnu plazminu i ključan je za patogenezu invazivnih GAS bolesti, pomažući širenju bakterija putem proteolize odbrambenih proteina domaćina 64-67.
Enzimi koji razgrađuju imunoglobulin.
Da bi izbjegao adaptivni imunitet, GAS luči tri enzima koji razgrađuju imunoglobulin, poznata kao IdeS/Mac-1, Mac-2 i EndoS, koji specifično ciljaju na opsonizirajuća IgG antitijela. IdeS je cisteinska proteaza koja cijepa teški lanac IgG68. Mac-2 je alelna varijanta IdeS-a sa sličnom aktivnošću IgG endopeptidaze. Oba proteina funkcionišu kao IgG endopeptidaze; međutim, oni takođe stupaju u interakciju sa Fc receptorima fagocitnih ćelija, čime ometaju Fc-posredovane odbrambene mehanizme domaćina. EndoS, nasuprot tome, ima aktivnost endoglikozidaze i specifično hidrolizuje jezgre glikana na ljudskim IgG antitijelima, neutralizirajući efektorske funkcije antitijela tokom infekcije70.
SpeB. Široka supstratna specifičnost SpeB dovodi do cijepanja širokog spektra proteina domaćina i bakterija, uključujući proteine međustanične barijere na epitelnim spojevima71, proteine ekstracelularnog matriksa domaćina72, faktore komplementa73, antimikrobni peptid izveden iz katelicidina LL-37 (ref. 74), komponente autofagije75 i hemokini76. SpeB također pokazuje proinflamatorna svojstva direktnim cijepanjem i aktiviranjem prekursora IL-1 (ref. 77) i epitelnog IL-36 (ref. 78), dva potentna pro-upalna citokina koja su kritična za odgovor odbrane domaćina na infekciju i ozljedu. Još jedan nedavno otkriven proinflamatorni mehanizam uključuje cijepanje i aktivaciju GSDMA koji stvara pore u epitelnim stanicama kože što izaziva piroptozu, litički oblik upalne stanične smrti8,9. Cepanje GSDMA nezavisno od kaspaze pomoću SpeB je visoko selektivno i zahteva da SpeB uđe u citosol inficiranih ćelija. Intrigantno, iako je SpeB potreban u ranim fazama procesa infekcije, SpeB-negativne varijante često nastaju kao rezultat imunološke selekcije tokom teških invazivnih infekcija kod M1T1 GAS79-81 i, u manjoj mjeri, kod ne-M1 GAS82. Gubitak ekspresije SpeB kao rezultat mutacije u regulatornom sistemu covR/S rezultira akumulacijom površinski vezane aktivnosti plazmina koja pokreće sistemsku diseminaciju GAS in vivo83.
Streptolizini i NAD glikohidrolaza. Gotovo svi klinički izolati GAS luče dva potentna citolitička toksina, streptolizin S (SLS) i streptolizin O (SLO), koji uzrokuju stvaranje pora u eukariotskim ćelijskim membranama. Oba citolizina su citotoksična protiv širokog spektra ćelija domaćina, uključujući epitelne i imunološke ćelije. Različite funkcije su dodijeljene SLS-u i SLO-u, u rasponu od oštećenja mekog tkiva, invazije tkiva i urođene imunološke evazije do aktivacije pro-upalnih odgovora-88. Periferni nervni sistem je još jedna specifična meta za SLS, koji aktivira senzorne neurone da proizvode bol i potiskuju regrutaciju imunih ćelija, promovišući preživljavanje bakterija tokom infekcije89. U GAS-u, aktivnost citolizina ovisnog o kolesterolu SLO je funkcionalno međuovisna sa ko-ekspresiranim toksinom NAD glikohidrolazom (NADase; također poznat kao SPN ili NGA)90, koji iscrpljuje ćelije domaćina zalihe ćelijske energije91. SLO i NADaza fizički interaguju i kostabilizuju se nakon sekrecije92. Vezivanje na membranu ovisno o NADazi potiče formiranje pora putem SLO93, što obrnuto olakšava translokaciju NADaze u ćelije domaćina94. U kombinaciji, SLO i njegov kotoksin NADaza promovišu GAS intracelularno preživljavanje i citotoksičnost u makrofagima i epitelnim stanicama95,96, narušavaju odbranu domaćina u ovim tipovima stanica kroz Golgijevu fragmentaciju97 i doprinose patogenezi in vivo98. Pojava i epidemija soja streptokoka povezani su sa događajem rekombinacije promotora visoke aktivnosti na NADase–SLO lokusu koji rezultira povećanom ekspresijom NADase i SLO toksina50,52,99,100. Ovo preuređenje genoma povezano s rekombinacijom se često opaža u kapsularnim izolatima, što sugerira da proizvodnja kapsula može biti neophodna u sojevima koji eksprimiraju visoko toksine50,52,100, ali mehanička osnova za ovaj odnos ostaje da se utvrdi.
cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem
Superantigeni. Superantigeni, koji se također obično nazivaju Spes, su moćni egzotoksini koji povezuju varijabilnu regiju lanaca receptora T stanica (TCR V) sa MHC klase II molekula ćelija koje predstavljaju antigen (APC) na način koji nije specifičan za antigen, što rezultira u širokoj aktivaciji T ćelija i nekontrolisanim odgovorima citokina101. Streptokokni superantigeni su upleteni u niz ljudskih bolesti, od kojih su najznačajniji sindrom toksičnog šoka i šarlah101. Do danas je 13 različitih superantigena identifikovano u GAS-u (kodirani hromozomima: speG, speJ, speQ, speR i smeZ; kodirani profagom: speA, speC, speH, speI, speK–M i ssa) 102. Od njih, tri superantigena (SpeA, SpeC i SSA) su povezana sa povećanom kondicijom i virulentnošću savremenih GAS sojeva koji uzrokuju šarlah i invazivnu bolest4,61,103. Značajan napredak je postignut u području biologije superantigena korištenjem transgenih miševa koji eksprimiraju molekule humanog leukocitnog antigena (HLA) MHC klase II kao modela infekcije osjetljivog na superantigen, što je pomoglo da se uspostavi važna uloga SpeA i SpeC u akutnoj infekciji nazofaringeala GAS61. ,103,104.
Reakcije domaćina na GAS infekciju
Kao patogen ograničen na ljude, životinjski modeli GAS bolesti dijele ograničenu vjernost s ljudskim bolestima, što je prepreka mehaničkim imunološkim studijama. Nedavno je razvijen CHIM za GAS faringitis, koji pruža neusporedivu priliku da se ispitaju ćelijski i humoralni faktori koji pokreću rani ljudski imuni odgovor na površinsku GAS infekciju20,105. Analiza seruma prikupljenih od CHIM volontera otkrila je da je rani sistemski odgovor karakteriziran povećanjem IFN , IL-6, CXCL10 i IL-1Ra iznad početne vrijednosti 105. Ovo je bilo povezano sa srazmjernim povećanjem IL-1Ra, IL-6, IFN i IP-10 iznad početne vrijednosti u pljuvački pacijenata koji su razvili faringitis, koji je bio manje izražen kod pacijenata koji su ostali asimptomatski. Povišenje proinflamatornih citokina povezano je sa povećanim brojem monocita i dendritskih ćelija, te smanjenjem konvencionalnih CD4+ T ćelija (T folikularne pomoćne ćelije, T pomoćne 17 ćelije (TH17 ćelije), TH1 ćelije) i B ćelijama u krvi, kao i povećanom ekspresijom markera aktivacije od strane δT ćelija. Brzo regrutovanje T folikularnih pomoćnih ćelija i B ćelija na mestu infekcije u CHIM-u je u skladu sa nalazom da je rekurentni tonzilitis bolest imunološke osetljivosti povezana sa defektnim T folikularnim pomoćnim ćelijama i funkcijom B ćelija. Ključno je da su MAIT ćelije aktivirane nakon izlaganja GAS-u, a IL-18, koji aktivira MAIT ćelije, bio je povišen u pljuvački ispitanika, što nije zabilježeno u studijama koje su koristile mišje modele nazofaringealne infekcije.
MAIT ćelije
Podvlačeći potrebu za pažljivim tumačenjem mehaničkih uvida stečenih na mišjim modelima GAS infekcija, MAIT ćelije nisu bile u fokusu u kontekstu GAS bolesti. Nadalje, inicijalno je prijavljeno da se mišje MAIT ćelije ne aktiviraju GAS107, dok se ljudske MAIT ćelije aktiviraju GAS-om preko dva različita mehanizma10,108,109. Nedavno se pokazalo da su MAIT ćelije visoko aktivirane kod pacijenata sa STSS i identificirane su kao primarni doprinositelji povezanosti citokinske oluje s ovom bolešću10. Iako predstavljaju samo 1-10% populacije T ćelija periferne krvi, tokom ex vivo stimulacije mononuklearnih ćelija periferne krvi pacijenata sa STSS sa GAS-om, MAIT ćelije su predstavljale 41% IFN-proizvode i 15% TNF koje proizvode T-ćelije, respektivno. . Kod nekih pacijenata, MAIT ćelije su predstavljale skoro 60% T-ćelija koje proizvode IFN10, a iscrpljivanje MAIT ćelija iz mononuklearnih ćelija periferne krvi prije stimulacije GAS-om smanjilo je proizvodnju IFN, IL-1, IL{{15 }}, i TNF, koji pokreću imunopatologiju tokom STSS citokinske oluje110. Slično, MAIT ćelije su visoko povišene u krvi pacijenata sa aktivnom akutnom reumatskom groznicom (ARF) i onih koji su nedavno pušteni iz bolnice zbog ARF, u poređenju sa zdravim osobama111. Pored toga, MAIT ćelije pacijenata sa ARF pokazuju veću konstitutivnu proizvodnju IFN i TNF od onih dobijenih od zdravih osoba, što verovatno doprinosi imunopatologiji112,113. Ova zapažanja su u skladu s novonastalom paradigmom koja sugerira da MAIT stanice zauzimaju središnju patološku ulogu u drugim autoimunim bolestima, uključujući dijabetes tipa 1114, ankilozantni spondilotitis115 i upalne bolesti crijeva116. Uzeti zajedno, ovi nalazi impliciraju MAIT ćelije u patogenezi faringitisa, invazivnog GAS-a i ARF-a (slika 2), i iako ostaje hipotetički, primamljivo je nagađati da bi terapije koje selektivno narušavaju aktivnost MAIT stanica mogle imati široku primjenu kao tretman za GAS bolesti, posebno za STSS gdje je smrtnost i dalje neprihvatljivo visoka117. Iako MAIT ćelijske imunoterapije tek treba da uđu na tržište, intervencije protiv MAIT ćelija kao tretmani za druge upalne bolesti su u razvoju118. Međutim, naše razumijevanje MAIT ćelijske biologije još uvijek je nezrelo, a tačan doprinos pojedinačnih MAIT podtipova stanica GAS bolestima će se morati precizno razjasniti.
Imunološki uvid u patogenezu ARF i RHD
Životinjski modeli ARF i RHD ne uspijevaju rekapitulirati mnoge kardinalne karakteristike patofiziologije bolesti, ograničavajući njihovu korisnost za ispitivanje imunopatogeneze ovih bolesti. Međutim, nedavne studije su pružile mehaničke uvide u imunološke procese koji pokreću patogenezu ovih bolesti, naime postojanje IL-1 –GM–CSF ose koja bi mogla objasniti selektivni promet TH1 ćelija u mitralne zaliske srce119. Ove ćelije su glavni izvor GM-CSF kod ljudi među CD4+ T ćelijama120 i nezavisno su uključene u patogenezu miokarditisa121,122. Nadalje, ligandi za CXCR3 olakšavaju regrutaciju T-ćelija u lezije valvularnog tkiva povezane s progresijom ARF do RHD123. Postojanost oslobađanja IL-1 u mononuklearnim ćelijama periferne krvi pacijenata sa ARF ili RHD sugerira da neregulirani mehanizmi inhibicije povratnih informacija mogu biti faktor rizika za nastanak obje bolesti, pored drugih GAS bolesti kao što je nekrotizirajući fasciitis u čija je patološka uloga za prekomjernu proizvodnju IL-1 dobro utvrđena124.
Slika 2|Pregled patogenih mehanizama aktivacije MAIT ćelija tokom GAS infekcije
Epidemiologija i evolucija GAS-a
Primarni epidemiološki marker GAS-a zasniva se na imunodominantnom M proteinu koji je bio centralni u definisanju GAS sojeva tokom prošlog veka. Prvobitno razvijena kao serološka metoda125, shema M-tipizacije postala je bazirana na genima 1990 nakon što su molekularne metode identifikovale da hipervarijabilna N-terminalna regija emm gena prenosi sero-specifičnost M proteina126,127. Globalna epidemiologija GAS-a na osnovu tipa emm-a sažeta je 2009. godine kada je prijavljena dominacija dominantnih tipova GAS-a emm-a u okruženjima s visokim dohotkom, što je u suprotnosti sa sredinama s niskim prihodima (kao što su Afrika i Pacifik) gdje je ovi tipovi GAS-a se rijetko primjećuju i postoji opći nedostatak dominantnih GAS emm tipova u opticaju3. Nedavno su korišćeni pristupi zasnovani na celom genomu za definisanje odnosa između GAS populacija na osnovu varijacija u ukupnom sadržaju gena i povezanim varijacijama sekvence17,128. Korelacija između epidemioloških markera kao što su emm-tip i klasteri sekvenci cijelog genoma razlikuje se unutar globalnog konteksta, ali metode zasnovane na genima, kao što je mm-tipizacija, pokazale su se efikasnim za lokalna, kratkotrajna istraživanja. Nedavni pregledni članci pružaju sveobuhvatnu pozadinu ukrštanja genomike i GAS epidemiologije129–131, a ovdje se fokusiramo na najnovija dostignuća u biologiji GAS populacije. Kontinuirano napredovanje znanja u ovim oblastima pruža nove paradigme u patogenezi, bolje okvire za praćenje patogena, dinamiku transmisije i napredak vakcine, što će se zauzvrat koristiti za poboljšanje kliničke i javnozdravstvene kontrole GAS infekcija. Populacione genomske studije su pokazale da je ukupna veličina GAS genoma relativno stabilna na 1,7-2,0 Mbp, kodirajući između 1500 i 2,000 gena. Otprilike 1300 'core' gena je konzervirano u svim tipovima GAS-a, sa akumuliranim 'dodatnim' ili varijabilnim sadržajem gena približno 5 puta većim od jezgra genoma17,129. Centralni narativ globalne GAS populacijske genomike vrti se oko toga da je genetski raznolik patogen sa stotinama 'klastera' ili 'loza' genoma koji se koevoluiraju, s relativnim obiljem i fluktuacijom ovih klastera koji se značajno razlikuju kako u geografiji tako iu vremenu. Iako su ove loze genetski različite, njihove evolucijske putanje su pod jakim utjecajem homolognih i nehomolognih događaja rekombinacije koji igraju glavnu ulogu u evolucijskom uspjehu globalnih GAS linija. Kontrastna struktura populacije GAS-a između različitih geografskih okruženja prikazana je na Slici 3, gdje naizmjenični sivi okviri predstavljaju ~300 evolucijskih različitih GAS linija kao što je prethodno definirano17, a geografski region u kojem je ta loza prijavljena je označena bojama. Linije koje povezuju ova dva aspekta (geografija i genomska loza) ukazuju na to da iako su mnoge loze globalno raspršene, pacifičke i afričke geografske regije sadrže GAS loze koje se rijetko primjećuju na drugim lokacijama. Kontrastna struktura stanovništva GAS-a između različitih geografskih okruženja prikazana je u preliminarnim nalazima iz Gambije132, Kenije133 i udaljene Australije17,134 gdje su cirkulirajuće GAS loze u velikoj mjeri evolucijski različite od onih koje potiču iz okruženja s visokim prihodima. Jedno tumačenje ovih podataka je da se učestalost GAS linija razlikuje na globalnom nivou, pri čemu postoji održavanje većeg broja GAS genotipova iz geografskih regija u kojima je opterećenje bolesti najveće. Iako su pokretačke snage za održavanje ovih vremensko-prostornih razlika u strukturi populacije i dalje nejasne, ova dinamika je vjerovatno složena interakcija različitih puteva prijenosa, društveno-ekonomskih faktora i događaja selekcije patogena/domaćina. Genomska epidemiologija je bila ključna u identifikaciji i praćenju sojeva GAS-a unutar čvorova za nadzor javnog zdravlja, posebno u jurisdikcijama s visokim prihodima gdje je sekvenciranje genoma za odabrane patogene koje je potrebno prijaviti centralizirano i opremljeno resursima. U okviru ovih postavki identifikovan je nedavno nastali GAS emm1 klon (nazvan M1UK) koji se razlikovao od progenitorske M1 populacije po prisustvu 27 jednonukleotidnih polimorfizama u jezgru (~1,7 Mbp) genoma4. 'Brzo' širenje ove varijante zabrinutosti primijećeno je u drugim nadzornim čvorovima s visokim prihodima135-137, naglašavajući pandemijsku prirodu ovog klona. Molekularni događaji koji dovode do selektivne zamjene GAS klonova također uključuju stjecanje mobilnih genetskih elemenata koji nose markere antimikrobne rezistencije i streptokokne superantigene, događaje homologne rekombinacije povezane s ključnim lokusima virulencije (posebno NADase-slo lokus) i varijacije u regulatornim mrežama,129,52. Iako se temeljni faktori koji utječu na evolucijsku putanju populacije GAS-a još uvijek rješavaju, ono što je jasno je da je evolucija dinamičan i stalan proces, pod snažnim utjecajem vremenskih i prostornih faktora, što predstavlja izazov za globalni GAS nadzor i dizajn. terapijskih intervencija. Uprkos ovoj prepreci, populacijski genomski okviri su nedavno korišteni za podršku globalnom razvoju GAS vakcine kroz identifikaciju predloženih antigena GAS vakcine koji pokazuju visoku pokrivenost globalne sekvence17. Nedavni uvidi su ilustrirali kako rezolucija koju pruža sekvenciranje cijelog genoma može baciti novo svjetlo na puteve prijenosa koji se ne bi lako uočili upotrebom tradicionalnih epidemioloških alata. Studija koja je ispitivala klastere izbijanja invazivnih bolesti u nekoliko nadzornih čvorova u Sjedinjenim Državama otkrila je povezanost između klastera prijenosa prvenstveno unutar populacija u socijalnom nepovoljnom položaju138. Važno proširenje ove studije bilo je zapažanje da genomski klasteri faringitisa i invazivne bolesti vjerovatno dijele istu mrežu prijenosa. Iako je doprinos prijenosa okoliša i fomita manje dobro okarakterisan, nedavne invazivne epidemije GAS-a u subakutnim zdravstvenim ustanovama140,141 i izbijanja šarlaha u školskim ustanovama za nadzor142 ukazuju na to da prijenos posredovan fomitom, aerosol i domaćinstvo doprinose širenju bolest, što rezultira GAS klonovima koji u nekim okruženjima mogu opstati i postati dominantni141. Ovi nalazi ukazuju na to da izbijanje GAS bolesti obično nije jednokratno, naglašavajući potrebu za intervencijskim strategijama koje imaju za cilj smanjiti opterećenje GAS-om na primarnim mjestima infekcije (grlo i koža) uz inicijative primordijalne prevencije usmjerene na povećanje zdravstvenog obrazovanja. , poboljšanje higijenskih praksi i poboljšanje uslova stanovanja, posebno u socijalno ugroženim okruženjima143.
Porast rezistencije na antibiotike
Terapija antibioticima ostaje ključna točka u liječenju i neinvazivnih i invazivnih GAS infekcija144. Iako GAS ostaje univerzalno osjetljiv na -laktamske antibiotike, mehanizmi koji stvaraju rezistenciju na prve dopunske i penicilinske alternativne režime liječenja (tj. makrolidne i linkozamidne antibiotike) često rezultiraju ponovnim infekcijama, neuspjehom liječenja i lošim ishodom pacijenata145–147 (Sl. 4). Dodatno, pojava subkliničke rezistencije na laktam kod GAS-a ostaje stalna zabrinutost11–13.
Rezistencija na makrolide i linkozamide
Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95% u odabranim geografskim regijama), smanjujući kliničku korisnost klindamicina154. Integrativni i konjugativni element ICEemm12 identifikovan je kao primarni pokretač rezistencije na makrolide u izolatima izbijanja šarlaha emm12 iz ovog regiona6. Nedavna multicentrična sjevernoevropska studija je utvrdila da se rezistencija na eritromicin i klindamicin kreće od 1% do 2% kod pacijenata koji imaju GAS nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva158. I globalne i nacionalne varijacije u stopama rezistencije na eritromicin i klindamicin često se mogu pripisati razlikama u geografskom procentu ekspresije mefA u odnosu na izolate koji eksprimiraju erm koji daju više razine rezistencije na klindamicin154. Klonalna i subklonalna ekspanzija odabranih rezistentnih sojeva, kao i vremenske varijacije mefA-kodiranih i erm-kodiranih fenotipova preko i unutar emm tipova koji kruže u određenim geografskim regijama, svi su faktori koji pokreću učestalost rezistencije na makrolide i linkozamide u GAS6. ,152,159,160.
Slika 3|Globalna genetska raznolikost GAS-a.
Slika 4|Mehanizmi GAS otpornosti na antibiotike. a,
Rezistencija na tetraciklin
U GAS-u, rezistenciju na tetraciklin pružaju geni za zaštitu ribozoma tetM i tetO i geni sistema efluksne pumpe tetK ili tetL161. Stečeni horizontalnim transferom gena, tet geni su tipično predstavljeni na širokom spektru mobilnih genetskih elemenata, često zajedno sa erm i mef genima6. U retrospektivnoj studiji sprovedenoj od 2000. do 2019. na Tajvanu, otkriveno je da 12,3%, 99,2% i 13,1% GAS-a otpornog na makrolide sadrži tetO, tetM i tetK gene, respektivno162. Uz GAS klonsku ekspanziju, upotreba antibiotika klase tetraciklina je također sugerirana za pokretanje rezistencije na makrolide i obrnuto1. Kao takvo, sticanje determinanti rezistencije na tetraciklin zaslužuje posebnu pažnju tokom tekućih i budućih epidemioloških studija nadzora nad GAS-om.
Rezistencija na fluorokinolone
Iako se fluorokinoloni (FQ) ne smatraju usmjerenim tretmanom za liječenje GAS infekcije, fenotipovi rezistencije na FQ na niskom i visokom nivou kod GAS-a javljaju se s različitom učestalošću163. Velike, ažurne informacije o globalnim stopama otpornosti na GAS FQ i dalje su oskudne. Dvije nedavne nezavisne studije su utvrdile da se stope neosjetljivosti na FQ u Japanu kreću od 11,1% (između 2011. i 2013.) do 14,3% (između 2012. i 2018.), uglavnom zbog širenja emm6 i emm11 GAS164,165. Između 2011. i 2016. godine, učestalost neosjetljivosti na GAS FQ u Šangaju, Kina, prijavljena je na 1,3%, pri čemu 80% neosjetljivih izolata na FQ sadrži i ermB i tetM determinante otpornosti. U Šangaju, Kina, neosjetljivost na FQ pripisana je širenju emm1, emm6, emm11 i emm12 GAS166. Zanimljivo je da su mutacije topoizomeraze IV ParC-S79A koje daju nisku otpornost na FQ često povezane sa emm6 GAS kompleksom13. Izuzetno visoke stope potrošnje FQ zabilježene su širom svijeta. Kao mogući pokretač FQ rezistencije u GAS-u, potrošnja FQ antibiotika u kombinaciji s pojavom FQ multirezistentnih klonova na lijekove naglašava potrebu za globalnim poboljšanjima u praksi upravljanja FQ.
Rezistencija na sulfametoksazol
Kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima (koji formira kotrimoksazol) nedavno je korištena za liječenje GAS infekcije kože u endemskim sredinama168. Kroz ciljanje na ciklus GAS folata, kotrimoksazol inhibira i de novo sintezu folata i ciklus folata. Otpornost na GAS na sulfametoksazol i trimetoprim pripisuje se mutaciji ciljnih enzima FolP i Dyr, odnosno sticanju varijanti Dyr otpornih na trimetoprim (DfrF i DrfG)169,170. Dalje, nedavni rad je identifikovao da gen S komponente transportera faktora spajanja energije (thfT) omogućava GAS-u da dobije ekstracelularne redukovane komponente folata direktno od domaćina, zaobilazeći inhibiciju biosinteze folata od strane sulfametoksazola171. ThtF zahtijeva metabolite domaćina za aktivnost; kao takvo, standardno testiranje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) nije adekvatno za otkrivanje rezistencije na sulfametoksazol posredovane ThtF. Iako su trenutno rijetki među globalnim izolatima GAS-a, sada je imperativ pratiti pojavu i širenje thfT-pozitivnog GAS-a kako bi se vodio odgovarajući tretman pacijenata.
-Osetljivost na laktame
mutacijama u proteinima koji vežu penicilin (PBP), ciljnom mjestu za -laktamske antibiotike. Iako rezistencija na penicilin iznad kliničkih pragova u GAS tek treba biti dokumentirana, izbijanje GAS-a u zajednici u Sijetlu (Vašington, SAD) dovelo je do identifikacije dva srodna klinička izolata emm43.4 GAS-a sa osmostruko smanjenom osjetljivošću na ampicilin i amoksicilin. U skladu sa prvim korakom u razvoju -laktamske rezistencije, misens mutacije (supstitucija T553K) su identifikovane u PBP2x (ref. 14). U tri naredne nezavisne studije, autori su ispitivali sekvence genoma 7,025, 9,667 i 13,727 GAS izolata, respektivno. U prvoj studiji, identifikovano je 137 od 7.025 GAS sojeva koji sadrže nesinonimne mutacije u 36 kodona pbp2x (ref. 11). U drugoj studiji, 84 od 9.667 sojeva imale su varijacije aminokiselina PBP2x povezane s tolerancijom na subkliničke MIC-ove penicilina12. U trećoj studiji, koja je ispitivala invazivne GAS izolate u Sjedinjenim Državama od 2015. do 2021., 388 PBP2x varijanti je pokazalo povišene -laktamske MIC, pri čemu je emm4/PBP2x-M593T/ermT dominantna linija; prethodno opisana varijanta emm43.3/PBP2x-T553K bila je prisutna u dva izolata i pokazala je najviši subklinički MIC15 ampicilina. U skladu sa početnim nalazima, samo potonja studija je identifikovala prisustvo T553K supstitucije u PBP2x u emm43.4 GAS-u, što ukazuje na pojavu nedavnog događaja selekcije antimikrobnih lekova. Povećana subklinička rezistencija na -laktamske antibiotike u varijantama emm43.3/PBP2x-T553K pripisuje se nekoliko ne-PBP mutacija prisutnih u ovom izuzetno rijetkom fenotipu15. Iako se nekada smatralo da mutacije koje uzrokuju PBP niskog afiniteta izazivaju trošak fitnesa u GAS172, zamjena T553K u PBP2x koji eksprimira GAS nije utjecala na rast bakterija in vitro14. Nadalje, izogeni mutantni GAS izolati sa PBP2x mutacijama (P601L) koji daju smanjenu osjetljivost na -laktam ne pokazuju promjenu virulencije in vivo, ali pokazuju pojačan rast in vitro173. Ovi izvještaji podupiru budnost koja je potrebna pri praćenju fenotipova rezistencije na laktam u GAS-u.
Razvoj GAS vakcine
Složenost razvoja sigurne i globalno efikasne GAS vakcine je dobro poznata18. Uprkos više od jednog veka istraživanja, GAS vakcina nije stigla u komercijalnu upotrebu. Dizajn i razvoj GAS cjepiva moraju zaobići probleme velike genetske raznolikosti, potencijalnih autoimunih epitopa i izazove korištenja životinjskih modela za procjenu zaštitne efikasnosti protiv patogena koji je isključivo prilagođen ljudima odgovoran za raznoliku lepezu manifestacija bolesti18. Ove naučne prepreke su dodatno otežane istorijskim regulatornim i komercijalnim preprekama za razvoj GAS vakcine. Nesumnjivo najznačajnija od ovih prepreka bila je 25-godišnja zabrana američke Federalne uprave za lijekove (FDA) za davanje GAS-a i njegovih proizvoda ljudima, izdana kao odgovor na strahove oko autoimunog potencijala GAS antigena174. Iako je presuda povučena 2005. godine, samo četiri kandidata za vakcinu su od tada napredovala u ranoj fazi ispitivanja na ljudima (Tabela 2).
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Kandidati za vakcinu M-protein
To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90%)179, nedavna analiza ukazuje da bi obuhvat i dalje bio nedovoljan među populacijama Sjeverne Australije gdje je RHD endemičan180. Ciljanje na visoko konzervirane epitope unutar C-repeat regiona M proteina stoga ima značajnu prednost davanja globalne zaštite bez obzira na trenutne ili buduće epidemiološke trendove. Kliničko ispitivanje faze I vakcine MJ8VAX, koja sadrži epitop B ćelije C-repeat regiona J8, pokazalo je povećanje titara J8-specifičnih antitela kod vakcinisanih dobrovoljaca nakon jedne intramuskularne injekcije181. MJ8VAX je od tada preformulisan u MJ8CombiVax, sa dodatnim modifikovanim epitopom iz SpyCEP koji daje zaštitu od hipervirulentnih covR/S mutanata u mišjem modelu infekcije kože GAS-om182. Vakcine StreptInCor i P*17, koje su također bazirane na C-repeat regiji, stimulišu zaštitne odgovore kod modela GAS izazova miševa183,184. Opsežno sigurnosno profilisanje MJ8CombiVax-a i StreptInCor-a je poduzeto na modelima pacova i mini-svinja, u pripremi za ispitivanje faze I. Nisu uočeni dokazi autoimunosti ili toksičnosti povezane s vakcinom ni kod jednog kandidata.
Tabela 2|Klinička ispitivanja kandidata za GAS vakcinu (poslije 2004.)
Kandidati za vakcinu bez M proteina
Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95% svih poznatih tee serotipova) kao i tri nevakcinska podtipa193.
Izgledi za istraživanje i razvoj GAS vakcine
Posljednjih godina su revitalizirani napori ključnih dionika da koordiniraju i usmjeravaju istraživanje GAS vakcine. Istraživanje i razvoj GAS vakcine proglašen je prioritetom globalne rezolucije SZO iz 2018. o ARF i RHD194, a SZO ga navodi kao ključnu intervenciju protiv rastućih trendova invazivnih GAS infekcija i prekomerne upotrebe antibiotika16. SZO je sada objavila Mapu puta za razvoj tehnologije GAS vakcine u kojoj se detaljno navode preferirane karakteristike proizvoda i prioritetne istraživačke aktivnosti kako bi se riješile naučne praznine, podržala klinička evaluacija i usmjerila donošenje odluka16. Istraživanje i razvoj GAS vakcine je patio od nedostatka finansijskih ulaganja u prošlosti, ali nedavna zdravstveno-ekonomska analiza procjenjuje da bi vakcina koja ispunjava preferirane karakteristike proizvoda SZO spriječila do 1 milijarde dolara troškova povezanih s GAS-om svake godine u Sjedinjene Američke Države195. Očekuje se da će napredak u formulaciji i isporuci vakcine poboljšati strategije vakcinacije protiv GAS-a. Svi kandidati za GAS vakcine testirani u kliničkim ispitivanjima do sada su formulisani sa stipsom i stoga favorizuju odgovore tipa TH2 (antitijela), iako nedavne pretkliničke studije s eksperimentalnim adjuvansom CAF® 01 i emulzijama koje sadrže saponin QS21 ukazuju na važnost induciranja i ćelijski (TH1 ćelije) i odgovori antitela u GAS imunitetu184,190. Dostava vakcine mikromrežom nudi prednosti potencijalne poštede doze uz poboljšanu imunogenost, duži vijek trajanja i jednostavnost upotrebe u usporedbi s intramuskularnom vakcinacijom. Kandidat za J8-DT vakcinu je nedavno procijenjen za efikasnost korištenjem dostave mikromreža visoke gustine, demonstrirajući indukciju TH1 ćelija/TH2 ćelija i superiornu zaštitu u odnosu na intramuskularnu vakcinaciju protiv GAS infekcije kože kod miševa196. Iako nisu savršeni prikazi ljudske GAS bolesti, uspostavljeni su i standardizirani vrijedni životinjski modeli za proučavanje kandidata za GAS vakcinu, uključujući model humaniziranog miša za procjenu invazivne GAS infekcije197, model infekcije kože miša198 i model GAS faringitisa koji nije kod primata19. . Nadalje, očekuje se da će model izazova za ljudski GAS koji su nedavno uspostavili istraživači u Australiji otkriti korelate imunološke zaštite i ubrzati kliničku procjenu trenutnih i budućih vakcina20.
Zaključci i buduće perspektive
Epidemije GAS-a nastavljaju da se pojavljuju širom svijeta, uzrokujući značajnu učestalost bolesti i zahtijevaju budno praćenje uz stalne napore koji integriraju i istraživačke i javnozdravstvene laboratorije koji su ključni za definiranje evolucijskih putanja patogenih GAS populacija. Iako se epidemiologija GAS infekcije značajno promijenila u nekim razvijenim zemljama tokom prošlog stoljeća u skladu sa promjenjivim socioekonomskim faktorima, koordinirani napori za izgradnju kapaciteta i nadzornih čvorova u okruženjima s niskim resursima su od suštinskog značaja kako za definiranje lanaca prijenosa GAS-a tako i za obezbjeđivanje okvira za proceniti uticaj budućih preventivnih mera. Iako postoji značajan dio radova koji opisuju mehanizme virulencije GAS-a, nove interakcije domaćin-patogen se dokumentuju, kao što je cijepanje proinflamatornog mehanizma GSDMA pomoću GAS cistein proteaze SpeB, što izaziva piroptozu. Direktno proučavanje ljudi zaraženih GAS-om pružilo je nove perspektive, kao što je uloga MAIT ćelija kod pacijenata sa STSS. Dalji rad na materijalu ljudskih pacijenata je jasno opravdan i pružit će vrijedne uvide za razvoj budućih terapija i profilakse. Identifikacija PBP2x mutacija prvog koraka u GAS-u koje su dovele do neosjetljivosti na penicilin kod drugih vrsta streptokoka je od velike zabrinutosti. SZO, proizvođači vakcina i drugi ključni akteri sada jasno prepoznaju kao prioritet razvoj sigurne i efikasne GAS vakcine za smanjenje tereta GAS bolesti. Komercijalizacija, distribucija i široka primjena takve vakcine bi mnogo doprinijeli smanjenju tereta GAS bolesti, čiji je zbir glavni uzrok smrti od zaraznih bolesti širom svijeta.
Reference
1. Walker, MJ et al. Manifestacije bolesti i patogeni mehanizmi streptokoka grupe A. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).
2. McMillan, DJ et al. Ažurirani model proteina grupe A Streptococcus M zasnovan na sveobuhvatnoj svjetskoj studiji. Clin. Microbiol. Zaraziti. 19, E222–E229 (2013).
3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Globalna distribucija emm tipa streptokoka grupe A: sistematski pregled i implikacije na razvoj vakcine. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).
4. Lynskey, NN et al. Pojava dominantnog toksigenog klona M1T1 Streptococcus pyogenes tokom povećane aktivnosti šarlaha u Engleskoj: molekularna epidemiološka studija zasnovana na populaciji. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Ovaj rad izvještava o dominantnoj novoj liniji emm1 GAS (M1UK) koju karakterizira povećana proizvodnja SpeA, što može doprinijeti porastu šarlaha i invazivnih infekcija u Engleskoj.
5. Tse, H. et al. Molekularna karakterizacija izbijanja šarlaha u Hong Kongu 2011. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).
6. Davies, MR et al. Pojava klonova šarlaha Streptococcus pyogenes emm12 u Hong Kongu povezana je sa akvizicijom toksina i rezistencijom na više lijekova. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).
7. Turner, CE et al. Porast šarlaha u Engleskoj i molekularno-genetička analiza u sjeverozapadnom Londonu, 2014. Emerge. Zaraziti. Dis. 22, 1075–1078 (2016).
8. Deng, W. et al. Streptokokni pirogeni egzotoksin B cijepa GSDMA i pokreće piroptozu. Nature 602, 496–502 (2022). Ovaj rad pokazuje da SpeB pokreće piroptozu keratinocita cijepanjem GSDMA, obezbjeđujući mehanizam za stimulaciju upalnog odgovora na sloju epitelnih ćelija.
9. LaRock, DL et al. Streptococcus grupe A indukuje piroptozu zavisnu od GSDMA u keratinocitima. Nature 605, 527–531 (2022). Ovaj rad pokazuje ulogu SpeB u kaspazi 1-nezavisnoj aktivaciji GSDMA u ćelijama kože.
10. Emgård, J. et al. MAIT ćelije su glavni doprinositelji citokinskog odgovora kod sindroma toksičnog toksičnog šoka streptokoka grupe A. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).
11. Musser, JM et al. Smanjena in vitro osjetljivost Streptococcus pyogenes na -laktamske antibiotike povezana s mutacijama gena pbp2x je geografski široko rasprostranjena. J. Clin. Microbiol. 58, e{4}} (2020).
12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Ograničena varijacija sekvence u proteinima koji vezuju penicilin Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Karakterizacija invazivnih streptokoka Grupe A na osnovu sekvenci populacije i cijelog genoma oporavljenih u Sjedinjenim Državama 2015. mBio 8, e01422-17 (2017). Ovaj rad predstavlja detaljnu populacijsku genomsku karakterizaciju invazivnih GAS izolata u Sjedinjenim Državama.
14. Vannice, KS et al. Streptococcus pyogenes pbp2x mutacija daje smanjenu osjetljivost na -laktamske antibiotike. Clin. Zaraziti. Dis. 71, 201–204 (2020).
15. Chochua, S. et al. Invazivne grupe A streptokoknog proteina koji vezuje penicilin 2x varijante povezane sa smanjenom osjetljivošću na -laktamske antibiotike u Sjedinjenim Državama, 2015–2021. Antimicrob. Agents Chemother. 66, e0080222 (2022).
16. Vekemans, GR & Kim Put do vakcina protiv streptokoka grupe A: mapa puta za tehnologiju istraživanja i razvoja SZO i željene karakteristike proizvoda. Clin. Zaraziti. Dis. 69, 877–883 (2019).
17. Davies, MR et al. Atlas kandidata za vakcinu protiv streptokoka grupe A sastavljen korišćenjem komparativne genomike velikih razmera. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Ova studija koristi globalne GAS genomske skupove podataka za razvoj platforme za
18. Dizajn vakcine zasnovan na genomici. Dale, JB & Walker, MJ Novosti o razvoju vakcine protiv streptokoka grupe A. Curr. Opin. Zaraziti. Dis. 33, 244–250 (2020).
19. Rivera-Hernandez, T. et al. Eksperimentalna vakcina protiv streptokoka grupe A koja smanjuje faringitis i tonzilitis na neljudskom modelu primata. mBio 10, e00693-19 (2019).
20. Osowicki, J. et al. Model kontrolirane ljudske infekcije faringitisom Streptococcus pyogenes (CHIVAS-M75): opservacijska studija za utvrđivanje doze. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Ovaj značajan rad izvještava o prvom kontrolisanom GAS modelu ljudske infekcije faringitisa.
21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Streptococcus grupe A. u Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (ur. Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).
22. Miller, KM i dr. Globalni teret upale grla i streptokoknog faringitisa grupe A: sistematski pregled i meta-analiza. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).
23. Cannon, JW et al. Ekonomski i zdravstveni teret bolesti uzrokovanih streptokokom grupe A na Novom Zelandu. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).
24. Ordunez, P. et al. Opterećenje reumatskim srčanim bolestima, trendovi i nejednakosti u Americi, 1990–2017: studija zasnovana na populaciji. Lancet Glob. Zdravlje 7, e1388–e1397 (2019).
25. Lv, M. et al. Globalni teret reumatskih bolesti srca i njegova povezanost sa socio-ekonomskim razvojnim statusom, 1990–2019. EUR. J. Prev. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).
26. de Loizaga, SR et al. Reumatska bolest srca u Sjedinjenim Državama: zaboravljena, ali ne i nestala: rezultati 10-godišnje multicentrične analize. J. Am. Heart doc. 10, e020992 (2021).
27. Oliver, J. et al. Prethodne infekcije kože i grla Streptococcus grupe A su pojedinačno povezane s akutnom reumatskom groznicom: dokazi sa Novog Zelanda. BMJ Glob. Zdravlje 6, e007038 (2021).
28. Barth, DD et al. Protokol studije koji nedostaje: prospektivni nadzor radi utvrđivanja epidemiologije streptokoknog faringitisa grupe A i impetiga u udaljenoj zapadnoj Australiji. BMJ Open 12, e057296 (2022).
29. Park, DW et al. Incidencija i karakteristike šarlaha, Južna Koreja, 2008–2015. Emerg. Zaraziti. Dis. 23, 658–661 (2017).
30. Yung, CF & Thoon, KC 12-godina izbijanja šarlaha u Singapuru. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).
31. Lamagni, T. et al. Ponovna pojava šarlaha u Engleskoj, 2014–16: populacijska nadzorna studija. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).
32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA i Flores, AR Identifikacija sojeva streptokoka grupe A epidemije šarlaha u pedijatrijskoj populaciji u Houstonu, TX, SAD. Pristup. Microbiol. 3, 000274 (2021).
33. Walker, MJ et al. Otkrivanje epidemije šarlaha Streptococcus grupe A u Australiji. Clin. Zaraziti. Dis. 69, 1232–1234 (2019).
34. Watts, V. et al. Povećan rizik od invazivne streptokoke grupe A za kontakte u domaćinstvu sa oboljelima od šarlaha, Engleska, 2011–2016. Emerg. Zaraziti. Dis. 25, 529–537 (2019).
35. Ron, M. et al. Invazivni emm93 otporan na više lijekova.0 Streptococcus pyogenes soj koji nosi novo genomsko ostrvo, Izrael, 2017–2019. Emerg. Zaraziti. Dis. 28, 118–126 (2022).
36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Povećana incidencija invazivne bolesti grupe A Streptococcus u populaciji prvih nacija, Alberta, Kanada, 2003–2017. Emerg. Zaraziti. Dis. 27, 443–451 (2021).
37. Valenciano, SJ et al. Invazivne streptokokne infekcije grupe A među ljudima koji injektiraju droge i ljudima koji su bili beskućnici u Sjedinjenim Državama, 2010-2017. Clin. Zaraziti. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).
38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M protein: - spiralna spiralna struktura i raspored na površini ćelije. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689–4693 (1981).
39. Li, Z. et al. Niz podtipova gena M proteina u 1064 nedavna invazivna izolata streptokoka Grupe A pronađena su nakon aktivnog nadzora bakterijskog jezgra. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).
40. Valderrama, JA et al. M protein streptokoka grupe A aktivira inflamasom NLRP3. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Ovaj sveobuhvatni izvještaj pokazuje da M1 protein pokreće kaspazu 1-zavisnu aktivaciju inflamasoma NLRP3, što dovodi do piroptotičke smrti ćelije makrofaga.
41. Richter, J. et al. Streptolizini su primarni aktivatori inflamasoma u makrofagima tokom infekcije Streptococcus pyogenes. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).
42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membranski kofaktor protein (CD46) je receptor keratinocita za M protein streptokoka grupe A. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489–2493 (1995).
