Pregled potencijalnih biomarkera upale i ozljede bubrega kod dijabetesne bolesti bubrega

AbstractDijabetička bolest bubrega iOčekuje se da će se brzo povećati u narednim decenijama sa rastućom prevalencijomdijabetesširom svijeta. Trenutne mjere odfunkciju bubregana osnovu albuminurije i procijenjene brzine glomerularne filtracije ne stratificiraju precizno i ​​ne predviđaju pojedince s rizikom od opadanja funkcije bubrega kod dijabetesa. Kao rezultat toga, nedavna pažnja okrenuta je ka identifikaciji i procjeni korisnosti biomarkera u dijabetičkoj bolesti bubrega. Ovaj pregled istražuje trenutnu literaturu o biomarkerima upale i ozljede bubrega s fokusom na studije pojedinačnih ili višestrukih biomarkera između januara 2014. i februara 2020. Višestruki biomarkeri upale i oštećenja bubrega u serumu i urinu pokazali su značajnu povezanost s razvojem i progresijom dijabetičkog bubrega. bolest. Od inflamatornih biomarkera, receptor faktora tumorske nekroze-1 i -2 su često proučavani i čini se da imaju najviše obećanja kao markeridijabetička bolest bubrega. Što se tiče biomarkera oštećenja bubrega, studije su uglavnom ciljale na markere tubularne ozljede od kojih su se kao potencijalni kandidati pojavili molekul oštećenja bubrega-1, beta-2-mikroglobulin i lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom. Konačno, čini se da upotreba malog panela selektivnih biomarkera djeluje jednako dobro kao i panel višestrukih biomarkera za predviđanje opadanja funkcije bubrega.

KLJUČNE RIJEČI biomarkeri,dijabetička bolest bubrega, upala, povreda bubrega, molekula ozljede bubrega‐1 [KIM‐1], receptor faktora tumorske nekroze [TNFR]

KLIKNITE OVDJE DA BISTE DOBILI CISTANCHE ZA TRETMANI CKD

1|UVOD

1.1|Pozadina

The prevalence of diabetes continues to increase rapidly worldwide with the number estimated to reach almost 700 million by 2045.1 Globally, diabetes is amongst the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease (ESKD).2,3 Diabetic kidney disease (DKD) affects up to 40% of people with diabetes and is associated with significant morbidity and mortality, particularly from ESKD and cardiovascular disease (CVD).4,5 Estimated glomerular filtration rate (eGFR) and albuminuria are established markers of kidney function.6–8 However, in recent times their utility has come under increasing scrutiny with a growing body of evidence questioning their reliability as markers of DKD.4,9–13 It is now well recognized that DKD can occur without an increase in albuminuria and subsequently progress towards ESKD, making albuminuria a less sensitive marker of disease progression.9,14–16 Additionally, microalbuminuria, regarded as an early indicator of DKD, is prone to fluctuations between normoalbuminuria and a poor determinant of early kidney function decline in type‐1 diabetes (T1D).10,14,17 On the other hand, eGFR does not accurately reflect measured GFR (mGFR), especially when the mGFR is >60 ml/min/1,73 m2, što može dovesti do potencijalne pogrešne klasifikacije funkcije bubrega.18 Upotreba serumskog kreatinina kao surogat markera za eGFR također je dovedena u pitanje s nekim studijama koje ukazuju na potencijalnu ulogu cistatina C samostalno ili u kombinaciji sa kreatininom.19,20 Dakle, postoji kritična potreba za poboljšanim biomarkerima funkcije bubrega kako bi se pouzdano predvidio razvoj i napredovanje DKD.21

1.2|Biomarkeri dijabetesne bolesti bubrega

Posljednjih godina značajna pažnja usmjerena je ka otkrivanju i identifikaciji biomarkera u DKD. Prijavljeno je da više biomarkera pokazuje povezanost s eGFR i albuminurijom ili poboljšane prediktivne ili dijagnostičke performanse u odnosu na eGFR i albuminuriju (Tabela 1). To su prvenstveno biomarkeri uključeni u puteve upale i oštećenja bubrega DKD.21–23 Studije biomarkera uključivale su ili evaluaciju pojedinačnih ili višestrukih panela kandidata za markere.21 U skorije vrijeme, novi napredak u polju genomike, proteomike i metabolomike transformisali su pejzaž otkrivanja biomarkera i pokazali su se obećavajućim u DKD.6 Ovi novi pristupi omogućavaju proučavanje značajne količine informacija koje se odnose na molekularnu osnovu bolesti, što ih čini privlačnim alatima za razumijevanje složenih bioloških sistema.24 Jedan takav primjer je panel proteomskog klasifikatora urinarnog CKD273 koji se sastoji od 273 peptida koji je pokazao značajan potencijal kod dijabetesa za predviđanje ishoda bubrega.25,26 Ovaj pregled ima za cilj ispitati nedavne studije biomarkera upale i oštećenja bubrega u DKD i ustanoviti markere koji pokazuju najveći potencijal .

2|METODE

Studije su dobijene iz baze podataka Ovid MEDLINE koristeći sljedeće MeSH termine; dijabetičke nefropatije, bubrežna insuficijencija, kronična bubrežna insuficijencija, kronično zatajenje bubrega, dijabetes melitus tip 1 i tip 2, biološki faktori, biomarkeri, dijagnoza i napredovanje bolesti. Ključne riječi su također korištene kao dio strategije pretraživanja koja se može naći u Dodatku (Dopunski materijal S1).27 Pretraga je obavljena uz pomoć kliničkog bibliotekara u Austin Healthu. Inicijalna pretraga je obavljena u avgustu 2019. i dalje je poboljšana u februaru 2020. Rezultati su bili ograničeni na studije sprovedene na ljudima, objavljene na engleskom jeziku i objavljene između januara 2014. i februara 2020. Ručno pretraživanje literature je sprovedeno do izvornih članaka koji nisu pokupila strategija pretraživanja. Uključene su poprečne ili longitudinalne studije o biomarkerima upale i ozljede bubrega kod osoba s dijabetesom tipa-1 ili tip-2 i DKD. Studije su isključene ako su učesnici bili stariji<18 years, had a kidney transplant or renal replacement therapy or if studies only assessed genetic or other non-protein markers. Articles pertaining to genomics, metabolomics, and proteomics were also excluded except for those involving the evaluation of inflammatory or kidney injury proteins.

3|REZULTATI

Ukupno, od 1534 preuzeta rada, 89 je ušlo u uži izbor. Od 89 studija, 48 su bile studije poprečnog presjeka, 37 su bile longitudinalne kohortne studije, a 4 su imale i poprečne i longitudinalne komponente (Slika 1).

4|DISKUSIJA

4.1|Dijabetička bolest bubrega: Patogeneza, dijagnoza i faktori rizika

Patogeneza DKD je složena i uključuje međusobnu interakciju višestrukih biohemijskih procesa koji dovode do strukturnog i funkcionalnog oštećenja bubrega.28 Takvo oštećenje obično je uzrokovano dugotrajnom, loše kontroliranom hiperglikemijom koja podstiče mnoge nizvodne mehanizme koji su uključeni u progresiju DKD, jer na primjer, oksidativni stres i hipoksija (Slika 2).28–30 Patogeneza DKD se još uvijek brzo razvija i predstavlja rastuće područje u istraživanju dijabetesa. Na kraju dolazi do ozljede bubrega koju karakterizira glomerularna skleroza, mezangijalna ekspanzija i tubulointersticijska fibroza.31 Klinički, to se manifestira albuminurija i smanjen eGFR (Slika 2).28–31

Dijabetička bolest bubrega dijagnostikuje se omjerom albumin-kreatinin većim ili jednakim 30 mg/g što odgovara prisutnosti mikro- ili makro-albuminurije i/ili eGFR-a<60 ml/min/1.73 m2 equivalent to CKD stages 3, 4 or 5 (Figure 3).7,31,32 Albuminuria and reduced eGFR needs to be present in two measurements 3 months apart.31,32 There are multiple established and potential risk factors that predispose an individual to develop DKD; these include age, sex, baseline kidney function (eGFR and albuminuria), glycated hemoglobin level, blood pressure, duration of diabetes, family history, body mass index, smoking status, dyslipidemia, elevated baseline GFR, variability in serum creatinine and ethnicity.7,33–35 These risk factors are commonly referred to as clinical predictors or variables in research as they are typically acquired in the clinical setting and are often readily available.33 Studies have found that models comprising of such risk factors can accurately predict the development of renal events in diabetes and CKD.36–38 Biomarkers that outperform or enhance the accuracy of these clinical predictors are highly sought after, and the current lack of biomarkers in clinical use may be ascribed to the robustness of these clinical factors.21

Skraćenice: ACE-2, enzim koji pretvara angiotenzin-2; ALCAM, aktivirana molekula adhezije ćelija leukocita; ANGPTL2, protein sličan angiopoetinu 2; ApoA4, apolipoprotein A-IV; AQP5, akvaporin 5; B2M, beta-2 mikroglobulin; BTP, beta-protein u tragovima; CAF, C-terminalni fragment Agrina; CCL, hemokinski ligand; CD, klaster diferencijacije; CD5L, CD5 antigen sličan; C1QB, podkomponenta komplementa C1q podjedinica B; CRP, C-reaktivni protein; CTGF, faktor rasta vezivnog tkiva; DcR2, mamac receptor 2; DPP-4, dipeptidil peptidaza-4; EGF, epidermalni faktor rasta; FGF, faktor rasta fibroblasta; GAL, beta-galaktozidaza; GDF-15, faktor diferencijacije rasta-15; HGF, faktor rasta hepatocita; hs, visoka osjetljivost; IBP-3, insulinu sličan faktor rasta koji vezuje protein-3; ICAM-1, molekul intercelularne ćelijske adhezije-1; KIM-1, molekul povrede bubrega-1; IL, interleukin; L-FABP, protein koji vezuje masne kiseline tipa jetre; LRG1, leucinom bogat alfa-2 glikoprotein 1; MCP-1, monocitni hemoatraktantni protein -1; MIOX, mio-inozitol oksigenaza; MMP, matriks metaloproteinaze; NAG, N-acetil beta-D-glukozaminidaza; NEP, neprilysin; NGAL, lipokalin povezan sa neutrofilnom želatinazom; NT-proCNP, amino terminal pro C-tip natriuretski peptid; OPN, osteopontin; PAI-1, inhibitor aktivatora plazminogena-1; PEDF, faktor koji potiče od pigmentnog epitela; PTX-3, pentraxin-3; RBP, protein koji vezuje retinol; SDMA/ADMA, simetrični dimetilarginin/asimetrični dimetilarginin; SUPAR, rastvorljivi receptor za aktivator plazminogena urokinaze; TNF, faktor nekroze tumora; TNFR, receptor faktora tumorske nekroze; TNFRSF27, superfamilija receptora faktora tumorske nekroze 27; TNF-SF15, faktor tumorske nekroze superfamilija 15; TWEAK, slab induktor apoptoze sličan faktoru tumorske nekroze; VAP-1, vaskularni adhezioni protein-1; VCAM-1, adhezioni molekul vaskularnih ćelija-1; VDBP, protein koji vezuje vitamin-D; VEGF, faktor rasta vaskularnog endotela; YKL-40, protein 1 sličan hitinazi 3.

SLIKA 2 Putevi koji vode do dijabetesne bolesti bubrega.28–31 eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; RAAS, renin angiotenzin aldosteron sistem

4.2|Inflamatorni biomarkeri u DKD

Upala je prepoznata kao ključni igrač u patogenezi DKD.22,29 Različiti molekuli su uključeni u inflamatorni odgovor s proupalnim citokinima, hemokinima, adhezionim molekulima i raznim faktorima rasta i nuklearnim faktorima koji čine molekularni potpis infla.23 ,39 Neki od proučavanih biomarkera su molekuli adhezije, molekul intercelularne adhezije-1 (ICAM-1), adhezioni molekul vaskularnih ćelija-1 (VCAM-1), upalni citokini uključujući receptore faktora tumorske nekroze (TNFR), C-reaktivni protein (CRP), monocitni hemoatraktantni protein-1 (MCP-1), interleukini-1,6,8,17,18,19 i brojni drugi (Tabela 1). Opsežan skup biomarkera ukazuje ne samo na prisustvo, već i na složenost upalnih procesa uključenih u DKD, što ovo čini atraktivnim putem za traženje novih biomarkera.23 Više studija je istraživalo povezanost inflamatornih biomarkera sa DKD, kao i , procjenjujući prediktivnu ili dijagnostičku sposobnost takvih markera.

4.2.1|Poprečne studije

Što se tiče studija poprečnog presjeka, istraživanje koje istražuje odnos inflamatornih biomarkera CRP i ICAM{{0}} sa DKD je nedosljedno. U dvije studije koje su uključivale učesnike sa dijabetesom tipa 2 (T2D), zabilježeni su značajno viši nivoi ICAM-1 kod makroalbuminurije i mikroalbuminurije u poređenju sa normoalbuminurijom i kontrolama, p=0.00140,41 (Tabela 2). Nasuprot tome, nije uočena značajna razlika u ICAM-1 kod ispitanika sa T1D sa mikroalbuminurijom i normoalbuminurijom, p > 0,0542 (Tabela 2).

Dodatno, studija koja je uključivala 1950 T2D subjekata nije pronašla povezanost ICAM-1 sa eGFR, p=0.506, i albuminurijom, p=0.06143 (Tabela 2). Slično zapažanje je također zabilježeno za CRP. Dvije studije su otkrile značajnu povezanost CRP-a s mikroalbuminurijom, dok druga studija nije pronašla značajnu razliku u nivoima CRP-a između učesnika T2D sa eGFR-om.<60 ml/min/ 1.73 m2 and macroalbuminuria, versus those with eGFR >60 ml/min/ 1,73 m2 i mikroalbuminurija, p > 0.0544–46 (Tabela 2). Također nije zabilježena značajna korelacija CRP sa eGFR (r=-0,063, p=0.59) i albuminurijom (r=-0,212, p=0,065) .46

Nedosljedni nalazi uočeni za ove biomarkere mogu se pripisati nekoliko faktora. Prvo, većina studija se sastojala od relativno male veličine uzorka<200 participants, highlighting reduced study power and validity of results.40–42,44–46 Additionally, discrepancies across studies with regards to demographic and clinical characteristics such as age, sex, ethnicity and diabetes duration may also influence the outcome of studies given their significance as risk factors in DKD.33,34,61 Furthermore, unclear and poorly defined exclusion criteria in some studies could introduce potential sources of confounders40,41,45 (Table 2). Hence, the significance of CRP and ICAM-1 as biomarkers in DKD is yet to be completely established.

Osim ICAM-1 i CRP-a, drugi često citirani u biomarkerima zapaljenja su MCP-1, IL-6 i TNFRs (tablice 2 i 3). Za razliku od ICAM-1 i CRP-a, uočena je konzistentna povezanost ovih biomarkera s oštećenom funkcijom bubrega kod dijabetesa. Na primjer, japanska studija je prijavila značajnu povezanost i TNFR1 (OR 2,32; p < 0.001) i TNFR2 (OR 2,40; p < 0,001) sa eGFR<60 ml/min/1.73 m262 (Table 3). This was also noted in three independent studies from Colombia, Sweden and Ireland (combined OR > 1.15; p < 0.05)47–49 (Table 2). Note that these studies primarily involved participants with T2D and >60 godina života što može objasniti konzistentnost uočene povezanosti sa eGFR<60 ml/min/1.73 m2 . 47–49,62 However, the congruency in findings across various countries coupled with a larger sample size of >300 učesnika u većini studija jača povezanost TNFR-a sa DKD.47–49,62 Što se tiče MCP-1, povezanost je uočena sa progresivnim povećanjem albuminurije, p < {{ 17}}.001 i različite faze eGFR u poređenju sa kontrolama, p < 0,0550,63 (Tabele 2 i 3). Sa IL-6, značajno viši nivoi prijavljeni su kod učesnika sa DKD u poređenju sa onima bez, p=0.02351 (Tabela 2). Utvrđeno je da se IL-6 progresivno povećava sa fazama pogoršanja eGFR, p < 0,05.50 Imajte na umu da su ove studije MCP-1 i IL-6 općenito bile male, sa<100 participants, hence, further evidence in larger cohorts is recommended to prove significance as biomarkers in DKD.50,51,63

Drugi proučavani inflamatorni biomarkeri, naime adhezioni molekuli VCAM-1 i aktivirani molekuli adhezije ćelija leukocita (ALCAM), klaster diferencijacije 36 (CD36) koji se ekspresuje različitim ćelijama uključujući monocite i trombocite, pentraxin 3 (PTX-3) i akutni fazni inflamatorni protein i citokini IL-1, 8, 9, 17, 18 i 19, takođe su pokazali značajnu povezanost sa DKD43,46, 52-57 (Tabela 2). Međutim, s obzirom na to da je većina ovih markera rijetko proučavana, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdila njihova povezanost. Ključno ograničenje poprečnih studija je to što one ne procjenjuju učinak biomarkera tokom vremena, posebno u pogledu postizanja unaprijed specificiranih bubrežnih ishoda. Ovo je važno jer ograničava kliničku korisnost ovih biomarkera.

4.2.2|Longitudinalne kohortne studije

Bubrežni ishodi ili krajnje tačke procijenjene u longitudinalnim studijama variraju između studija i sastoje se od kliničkih i/ili surogatnih krajnjih tačaka.65 ESKD je primjer kliničke krajnje tačke definirane kao eGFR<15 ml/min/1.73 m2 , undergoing renal replacement therapy (RRT) or kidney transplant.66 It represents the late stage of DKD and is often referred to as a hard outcome in literature.21,65,66 Examples of surrogate endpoints include; declining eGFR slope trajectory, annual eGFR decline of ≥5 ml/min/1.73 m2 /year, incident CKD defined as eGFR <60 ml/min/1.73 m2 , eGFR decline of ≥20%, 30%, 40% or 50% over the study period and progression to higher stages of albuminuria.65,67–69 Majority of longitudinal studies in recent years have targeted the TNFR super family (TNFRSF), particularly, TNFR‐1 and TNFR‐2 (Tables 4 and 5).

Što se tiče ESKD, značajna publikacija Niewczas et al.70 identifikovala je 17 proteina rizika od upale bubrega (KRIS) od kojih pet, naime TNFR-1, TNFRSF-27, IL-17F, TNFSF-15 i Utvrđeno je da hemokinski ligand 15 (CCL15) predviđa napredovanje do ESKD tokom 10 godine, sa kombinovanim omjerom opasnosti (HR) > 1,20, p < 0.1. Od pet markera, TNFR-1 je pokazao najjaču prediktivnu moć za ESKD poboljšavajući C-statistiku sa 0,81 na 0,84 što je potvrđeno u tri nezavisne kohorte uključujući i T1D i T2D učesnike (Tabela 4). C-statistika ili područje ispod operativne karakteristike prijemnika (AUROC) je vrijednost u rasponu od 0,5 do 1 gdje bilo koja vrijednost blizu 1 implicira da je biomarker ili model predviđanja efikasan u diskriminaciji pojedinaca s visokim rizikom od razvoja krajnje tačke ili ishoda kamata.99

Razne druge studije su takođe došle do sličnih zaključaka o prediktivnoj sposobnosti TNFR-a za ESKD kod dijabetesa, na primer, Skupien i sar., 71 Pavkov i sar.72 i Yamanouchi i sar.73 (Tabela 4). Ove studije su uključile učesnike iz indijske kohorte Joslin i Pima, kao u Niewczas et al. (Tabela 4). Međutim, studije koje su uključivale kohorte iz Finske, Francuske i Španije, sve su prijavile poboljšane performanse TNFR-a za predviđanje ESKD74–76 (Tabela 4). Pored toga, u studiji koja je uključivala autohtone australske učesnike sa dijabetesom, povećani nivoi TNFR-1 bili su povezani sa povećanim rizikom od kombinovanog surogatnog i teškog bubrežnog ishoda (smanjenje eGFR veće od ili jednako 30% do eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i napredak u RRT ili smrt) nakon prilagođavanja starosti, spola, eGFR i albuminurije, HR 3.8, p=0.03.77 Ovo dalje potvrđuje robusnost TNFR-a kao snažnog kandidata za biomarker u različitim populacijskim sredinama. Važno je da je većina studija koje se ovdje spominju koristila grupe s oštećenom početnom funkcijom bubrega, stadijumom 3 ili lošijom CKD i/ili prisustvom makro albuminurije70,71,73–76 (Tabela 4). Ovo ima veze s prirodom ESKD-a kao krajnje tačke koja zahtijeva da studije imaju ili veliku veličinu uzorka ili duže trajanje praćenja. DKD, često imaju tendenciju da koriste surogat krajnje tačke.65,67,100,101

Za razliku od ESKD, studije koje su koristile surogat krajnje tačke su prijavile suprotne rezultate za TNFR. Panel serumskih biomarkera koji se sastoji od TNFR-1 poboljšao je C-statistiku sa 0.88 na 0.95 za ishod eGFR-a<30 ml/min/1.73 m2 over 5 years in T1D86 (Table 5). A separate study in T2D found TNFR‐1 to be associated with an increased risk of eGFR decline ≥40%, HR 1.8, p < 0.0001 and rapid decline in eGFR slope, OR 2.3, p < 0.000178 (Table 4). TNFR‐1 and 2 were also found to predict eGFR decline ≥30 ml/min/1.73 m2 if baseline eGFR > 60 or ≥50% decline if baseline eGFR < 60, improving C‐statistic from 0.68 to >{{0}}.7, p < 0.0587 (Tabela 5). Nasuprot tome, studije koje su koristile trajektorije nagiba eGFR generalno su prijavile loše prediktivne performanse TNFR88-91 (Tabela 5). Jedna studija je prijavila da nema značajnog poboljšanja C-statistike za model koji se sastoji od TNFR-1, p=0.262.88 Druga studija nije pronašla povezanost između TNFR-a i progresije eGFR nagiba tokom 2-6 godina, p > 0,05,89 Studija validacije koja je uključila 481 ispitanika sa T2D takođe je otkrila zanemariv doprinos pojedinačnih biomarkera, uključujući TNFR1, u predviđanju pada putanje nagiba eGFR, R2 < 1%.90 Nedostatak povezanosti uočen u ovim studijama može se pripisati pouzdanosti nagiba eGFR nagiba. kao surogat krajnje tačke. Upotreba nagiba ili putanja eGFR-a pretpostavlja da eGFR prati linearni obrazac pada.70,102 Međutim, to nije uvijek slučaj i zapravo se fluktuacije eGFR-a češće primjećuju kod osoba s dijabetesom.102 Uprkos ograničenju, njegova upotreba je potvrđena za rane stadijume CKD-a i u studijama kraćeg trajanja.67 S obzirom da su studije koje su koristile surogat krajnje tačke generalno uključivale učesnike sa očuvanom funkcijom bubrega (Tabele 4 i 5), može biti razumno pretpostaviti da TNFR nisu pouzdani prediktori u ranim fazama DKD. Ovo dalje podržavaju Mayer i saradnici 92 koji su otkrili da TNFR-1 nije značajan prediktor nagiba eGFR-a kada je početni eGFR veći ili jednak 60 ml/min/1,73 m2 u poređenju sa kada je eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 . TNFR stoga imaju potencijal kao biomarkeri za DKD u naprednijim fazama oštećenja bubrega.

Osim TNFR-a, drugi inflamatorni biomarkeri su također pokazali povezanost s ESKD i/ili različitim surogatnim ishodima u longitudinalnim studijama. To su: CRP, protein sličan angiopoetinu 2 (ANGPTL2), ICAM-1, eotaksin, vaskularni adhezioni protein-1 (VAP-1), faktor diferencijacije rasta-15 (GDF-15), MCP-1, TNF-alfa i neki proteini komplementa kao deo Promarker D panela58,79–84,93,94 (Tabele 4 i 5). Međutim, u poređenju sa brojem studija provedenih na TNFR-ima, ovi biomarkeri su nedovoljni, što ukazuje na potencijalnu potrebu za opsežnijim istraživanjem kako bi se potvrdila njihova povezanost s DKD.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop