Pregled genetskog testiranja kod pacijenata s bubrežnom bolešću: dijagnostički prinos pojedinačnih nukleotidnih varijanti i varijacija broja kopija procijenjenih između i unutar grupa fenotipa bubrega

AbstractGenetska bolest bubregaobuhvata raznoliku grupu poremećaja. One se grubo mogu podijeliti u fenotipske grupe kongenitalnih anomalijabubrega i urinarnog trakta, ciliopatije, glomerulopatije, poremećaji kamenca, tubulointersticijska bolest bubrega i tubulopatije. Mnoge etiologije mogu dovesti do hronične bolesti bubrega koja može napredovati u završnu bolest bubrega. Iako je svaka pojedinačna bolest rijetka, ovi genetski poremećaji zajedno čine veliki udio slučajeva bolesti bubrega. Sa uvođenjem masovnog paralelnog sekvenciranja, genetsko testiranje je postalo dostupnije, ali nedostaje sveobuhvatna analiza dijagnostičkog prinosa. Ovaj pregled daje pregled dijagnostičkog učinka genetskog testiranja u cijelom rasponu fenotipova bubrežnih bolesti kroz sistematsku pretragu literature koja je rezultirala sa 115 uključenih članaka. Naglašene su karakteristike pacijenata, testova i kohorte koje mogu uticati na dijagnostički prinos. Detekcija varijacija broja kopija i njihov doprinos dijagnostičkom prinosu je opisano za sve grupe fenotipova. Takođe, uticaj genetske dijagnoze na pacijenta i članove porodice, koji može biti dijagnostički,terapeutski, i prognostički, prikazan je krozuključeni članci. Ovaj pregled će omogućiti kliničarima da procijene a priori vjerovatnoću pronalaženja genetskog uzroka bolesti bubrega kod svojih pacijenata.

KLJUČNE RIJEČI:CKD, CNV,dijagnostički prinos, genetsko testiranje, MPS, nefrogeneza, pregled

KLIKNITE OVDJE DA ZNATE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

1|UVOD

Genetske bolesti bubregačine heterogenu grupu poremećaja, koji su, iako pojedinačno uglavnom rijetki, zajedno česti i važni za utvrđivanje (Groopman et al., 2019). Identifikacija genetskog uzroka kod pacijenata sa bubrežnom bolešću je od suštinskog značaja za pacijente i članove njihovih porodica. Za pacijenta, genetska dijagnoza može dovesti do saznanja o etiologiji, personaliziranog liječenja i mogućnosti savjetovanja o prognozi i mogućnostima planiranja porodice. Članovi porodice mogu se posavjetovati o presimptomatskom testiranju i opcijama skrininga. Genetska dijagnoza takođe može biti važna za donaciju bubrega vezanu za život. Mogu se razlikovati različite kategorije genetske bolesti bubrega (Hildebrandt, 2010). Važna klinička prezentacija je kronična bolest bubrega (CKD) koja može napredovati u završnu bolest bubrega (ESKD), koja ima veliki teret bolesti (Coresh, 2017). Mnoge etiologije mogu dovesti do ovog konačnog zajedničkog ishoda (Groopman et al., 2019). Sve u svemu, kod genetske bolesti bubrega, patogene varijante u više gena mogu uzrokovati jedan fenotip (genetsku heterogenost), a patogene varijante u određenom genu mogu imati višestruke kliničke prezentacije (pleiotropija) (Stokman i sur., 2016).

Uvođenje masovnog paralelnog sekvenciranja (MPS), koje se ranije nazivalo sekvenciranjem sljedeće generacije, učinilo je testiranje monogenih bubrežnih bolesti (MKD) dostupnijim i stoga lakšim dijagnosticiranje MKD-a. Ovo je dovelo do mnogih novih uvida, ali nedostaje sveobuhvatna analiza dijagnostičkog prinosa između i unutar fenotipova. Procjena vjerovatnog dijagnostičkog prinosa genetskog testiranja, kod određenog pacijenta, ključna je za određivanje šanse za dijagnosticiranje monogene bolesti prilikom izvođenja genetskog testiranja. Ovaj procijenjeni prinos, zajedno sa faktorima kao što su cijena, dostupnost, ali i specifične potrebe pacijenta i/ili roditelja u pogledu, na primjer, planiranja porodice ili donacije bubrega u vezi sa životom, daje informacije o zajedničkom donošenju odluka u vezi s genetskim testiranjem. Više studija izvještava o različitim dijagnostičkim prinosima genetskog testiranja za potencijalno genetske fenotipove bolesti bubrega. Različiti prijavljeni dijagnostički prinosi mogu biti posljedica razlika u (a) karakteristikama pacijenata, (b) karakteristikama genetskog testa i/ili (c) karakteristikama kohorte. Faktori pacijenata koji mogu uticati na dijagnostički rezultat su pozitivna porodična anamneza, ekstrarenalne karakteristike, sindrom i teška bolest, uključujući rani početak bolesti i prisustvo ESKD (Knoers et al., 2022). Karakteristike testa koje mogu uticati na prijavljeni prinos su broj analiziranih gena (koji se protežu na sve gene [exome] ili maksimalno na čitav genom), da li se procjenjuju varijacije broja kopija (CNV), da li se vrše dodatni testovi za teške genomske regije ( npr. MUC1 i ekson 1 PKD1), ali i da li se trio-analize (testirano dijete i oba roditelja) i segregacija vrše za dodatnu klasifikaciju varijanti. Također, specifičnosti kohorte mogu biti od značaja. U kliničkoj kohorti (uzastopnih slučajeva), fenotipovi su često manje homogeni, a populacija bi mogla biti reprezentativnija za pacijente koji se viđaju u vlastitoj klinici. U istraživačkoj kohorti primjenjuju se različiti kriteriji uključivanja i isključivanja, pacijenti su često odabrani slučajevi, najsumnjiviji za genetsku dijagnozu, iz mnogih centara, a rezultati dijagnostičkog prinosa nisu uvijek generalizirani na dijagnostičko okruženje. Druga relevantna varijabla može biti veličina kohorte.

U ovom pregledu, cilj nam je da odredimo dijagnostički prinos genetskih testova unutar i širom čitavog spektra potencijalnih fenotipova genetske bolesti bubrega. Istaknute su karakteristike pacijenata, testova i kohorte koje utječu na različite prinose. Pružamo detaljan i nijansiran pregled koji može pomoći u odmjeravanju značenja različitih publikacija, s potencijalno korisnim informacijama za kliničku praksu. Takođe ističemo klinički uticaj genetskih dijagnoza na osnovu prikupljenih studija i pokazujemo kako su se pristupi genetskom testiranju razvijali tokom godina.

TABELA 1 Skupovi pojmova koji se koriste za provođenje PubMed pretrage j Skupovi (1) i (2) su kombinovani u jednu pretragu koristeći Boolean operator "AND", isto je urađeno za skupove (1) i (3) Set Terms u naslov/sažetak

(1) Bubrezi ILI Bubrežni ILI Alport ILI ADPKD ILI ARPKD ILI CAKUT ILI ciliopatija ILI nefronoftiza ILI nefrol* ILI nefron* ILI nefrogen ILI glomeruli* ILI urol* ILI mokraćni trakt ILI tubulopatija* ILI

(2) Dijagnostički prinos ILI prinos ILI genetski test ILI WES ILI WGS ILI sekvenciranje cijelog egzoma ILI sekvenciranje cijelog egzoma ILI cijeli egzom ILI cijeli genom ILI cijeli egzom ILI cijeli genom ILI panel gena ILI paneli gena ILI multigenski panel ILI multigenski paneli ILI sekvenciranje cijelog genoma ILI MPS ILI masivno paralelno sekvenciranje ILI masovno paralelno sekvenciranje ILI NGS ILI sekvenciranje sljedeće generacije ILI sekvenciranje sljedeće generacije ILI egzomsko sekvenciranje ILI genomsko sekvenciranje ILI ciljana sekvenca gena* ILI ciljana sekvenca* ILI ciljani panel*

(3) CNV ILI varijanta broja kopije ILI varijacija broja kopije ILI varijanta broja kopije ILI SNP niz ILI SNP-niz ILI niz-CGH ILI niz CGH

2|METODE

2.1|Odabir studija

Izvršeno je sistematsko pretraživanje literature kako bi se odgovorilo na pregledno pitanje: "Koji je dijagnostički prinos genetskog testiranja kod bilo koje vrste bolesti bubrega i koje karakteristike pacijenta, kohorte i testa utiču na dijagnostički prinos?" Ova recenzija nije registrirana u bazi podataka recenzija. PubMed baza podataka je pretražena 2. aprila 2021. koristeći termine prikazane u Tabeli 1. Dva recenzenta su nezavisno odabrala članke na osnovu unaprijed određenih kriterija za uključivanje koristeći Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). Nesuglasice su rješavane konsenzusom ili uz pomoć trećeg recenzenta.

Svi ovi kriteriji uključivanja bili su obavezni: (a) originalni članak objavljen u posljednjih 10 godina, (b) ljudski učesnici, (c) dijagnostički prinos genetskog testiranja koji je prijavljen ili se može izvesti, (d) pacijenti su imali neku vrstu bolesti bubrega i (e ) kohorta od najmanje 30 nepovezanih pacijenata. Članci koji se fokusiraju na rak bubrega su isključeni. Dodatni članci su identificirani i uključeni grupom snijega.

2.2|Ekstrakcija podataka

Ekstrakcija podataka je izvršena korišćenjem unapred definisanih polja podataka. Studije su grupirane u sljedeće grupe fenotipova bubrežne bolesti: autosomno dominantna tubulointersticijska bolest bubrega (ADTKD), kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta (CAKUT), ciliopatije (podijeljene na autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega [ADPKD] i druge/mixopatije). , glomerulopatija (nefrotski sindrom [NS] i drugi/mješoviti), nefrolitijaza/urolitijaza, tauopatije, ESKD i mješoviti fenotipovi bolesti bubrega. Za sve studije, detalji.

ekstrahovani su na osnovu karakteristika pacijenata, karakteristika kohorte i genetskog testa koji je urađen. Detalji kohorte koji su ekstrahovani bili su broj uključenih pacijenata, fenotip i tip kohorte (klinička kohorta ili istraživačka kohorta). Kohorta se smatrala kliničkom kohortom ako je kohorta izvedena iz jasno definiranog kliničkog okruženja (npr. svi uzastopni pacijenti koji su dobili transplantaciju bubrega) i/ili izvještavanje o rezultatima genetskog testiranja iz dijagnostičkog okruženja (npr. svi pacijenti upućeni zbog gena panel testiranje). Karakteristike pacijenata koje su ekstrahovane su uključivale: procenat porodičnih slučajeva, procenat krvnog srodstva, procenat slučajeva sa ekstrarenalnim karakteristikama, starost početka bolesti i procenat ljudi koji su imali ESKD. Za genetski test, ekstrahovani detalji su uključivali: broj pregledanih gena i da li je izvršena analiza jedne nukleotidne varijante (SNV) i/ili CNV. CNV analiza se smatrala izvršenom, takođe ako je procenjen samo jedan gen. CNV-ovi su ovdje definirani kao brisanja ili duplikacije koje su prevelike da bi se mogle pokupiti tradicionalnim sekvenciranjem. Ekstrahovan je tip genetskog testa (npr. multigenski panel zasnovan na MPS, niz polimorfizma jednog nukleotida [SNP], sekvenciranje celog egzoma [WES], sekvenciranje celog genoma [WGS], itd.), uključujući tip CNV analize. Dijagnostički prinos je ili usvojen iz papira ili izračunat iz podataka. Vjerovatne patogene varijante i patogene varijante uključene su u dijagnostički prinos osim ako autori nisu naveli detalje o klasifikaciji varijanti. U tom slučaju je izvučen prinos koji su prijavili autori. Ako su autori koristili aberantni termin da opišu varijante (tj. drugi termin koji nije [vjerovatno] patogen, npr. "vjerovatno izaziva bolest" ili "potencijalno patogen") ovaj termin i povezani prinos su ekstrahovani. Zabilježeni su i kriteriji korišteni za procjenu varijanti u svakom članku. Geni kandidati nisu uključeni u dijagnostički prinos, ali su istaknuti pod "vrijedni pažnje". Dijagnostički prinos je izračunat i zabilježen po fenotipu u kohortama s miješanim fenotipovima. Kada su bili dostupni detalji u vezi sa kohortom iz koje je izvedena testirana populacija, izračunat je i dijagnostički prinos ekstrapoliran na veću kohortu (npr. kada je određena podgrupa transplantiranih pacijenata genetski testirana, dijagnostički prinos je ekstrapoliran na cijeli kohorta transplantiranih pacijenata). Ako je prijavljen, izvučen je procenat slučajeva sa varijantom nepoznatog značaja. Također smo izračunali prinos isključivo na osnovu CNV-a i utvrdili koji se postotak prijavljenog dijagnostičkog prinosa može objasniti CNV-ima. Kada je studija izvijestila o osobinama pacijenta koje su pozitivno utjecale na dijagnostički prinos, to je zabilježeno. Izvučeni su i svi dodatni relevantni detalji. Konačno, ustanovili smo broj gena koji su bili odgovorni za prvih 50% dijagnostičkog prinosa. Zabilježeni su geni koji su odgovorni osim ako su geni odgovorni za samo jedan pozitivan slučaj i/ili više gena koji su dopunjeni konačnim procentima.

2.3|Vizualizacija podataka

Podaci su sažeti kombinovanjem karakteristika kohorte, pacijenta i testa i rezultata o dijagnostičkom prinosu po fenotipskoj grupi u zbirnoj tabeli. Detaljniji pregledi svih studija sažeti su u zasebne tabele po grupama bolesti. Prvo smo pogledali karakteristike pacijenata koje pozitivno utječu na dijagnostički prinos unutar jedne studije i opisali smo to u sažetoj tabeli. Zatim smo procijenili uticaj karakteristika pacijenata, kohorte i testa između različitih studija. Da bi se vizualizirao utjecaj ovih karakteristika, dijagrami raspršenosti, dijagrami okvira i tortni grafikoni su napravljeni pomoću SPSS-a (verzija 26, IBM, New York, NY) kako bi se sagledao odnos između dvije kvantitativne varijable unutar jedne studije, u svim studijama. Kako bismo izbjegli pretjeranu interpretaciju podataka izvedenih iz veoma varijabilnih studija, odlučili smo da prikažemo samo vizuelni prikaz podataka i da ne vršimo statističke testove.

3|REZULTATI

PubMed pretraga je dala 5.361 rad. Nakon pregleda naslova, sažetka i punog teksta ostalo je 98 radova koji su ispunjavali kriterijume za uključivanje. Sedamnaest članaka je dodatno identificirano i uključeno kroz snježne grudve.

Tabela 2 daje pregled prijavljenih prinosa po grupi bolesti. Po grupi bolesti uključeno je 4 do 25 članaka s različitim karakteristikama pacijenata, testova i kohorte po studiji. Dijagnostički prinosi su se uvelike razlikovali unutar svake grupe bolesti i između različitih grupa bolesti (Tabela 2; Slika 1a). Najniži dijagnostički prinos nalazimo u grupi CAKUT bolesti i najveći dijagnostički prinos u grupi s ciliopatijom, a unutar ove grupe čak i veći prinos za grupu ADPKD. Međutim, u grupi CAKUT bolesti, pronašli smo najveći dijagnostički prinos zasnovan isključivo na CNV (slika 1b). Kada pogledamo prinos ekstrapoliran na veću kohortu, često nalazimo niži prinos od prvobitno prijavljenog, kao što bismo očekivali (Tabela 2). Ove vrijednosti predstavljaju minimalni dijagnostički prinos za izvornu populaciju.

U Dodatnoj tabeli 1, grupe bolesti su detaljnije predstavljene. Karakteristike pacijenata, kohorte i testa, uključujući detalje vrijedne pažnje, opisani su za pojedinačnu studiju. Kada su uključeni dostupni dijagnostički prinos po fenotipu (posebno u Dodatnoj tabeli 1h koja pokriva miješane fenotipove bolesti bubrega) i dijagnostički prinos ekstrapoliran na veću izvornu populaciju.

Pet studija izvijestilo je o populaciji ESKD koja je bila na listi čekanja za operaciju transplantacije ili je dobila transplantaciju bubrega (dodatna tabela 1g). Dijagnostički prinos u ovim studijama kretao se od 0.5% (samo puna delecija gena u 20 procijenjenih gena) do 50,9% kod genetski testiranih pacijenata u vrijeme studije. Kada se ovo ekstrapolira na individualne ekstrapolirane kohorte pacijenata sa transplantacijom bubrega (na listi čekanja), prinos se kretao od 12,5 do 24,6%.

Deset studija iz različitih grupa bolesti izvijestilo je o bolesti bubrega nepoznatog porijekla (pacijenata kod kojih klinički fenotip ne ukazuje na specifičnu dijagnozu). Grupe fenotipova obuhvataju ADTKD (1), ESKD (3) i mešovite fenotipove bolesti bubrega (6). Dijagnostički prinos u populaciji pacijenata sa familijarnom nefropatijom nepoznatog uzroka, ispitivanih na ADTKD, iznosio je 29,5%. U studijama koje su ispitivale ESKD nerešene etiologije, dijagnostički prinos se kretao od 11,6 do 44,4%. U šest studija sa mešovitim fenotipovima bolesti bubrega, prinos kod pacijenata sa nefropatijom nepoznatog porekla kretao se od 17,1 do 56,3% u pet studija, a jedna studija je prijavila prinos od 0% (samo pet pacijenata je imalo nefropatiju nepoznatog porekla u kohorta od 204 pacijenta). Tabela 3 daje pregled kliničkog uticaja genetskih dijagnoza istaknutih u različitim studijama, podeljenih na dijagnostički uticaj, terapeutski uticaj i prognostički uticaj.

SLIKA 1 Dijagnostički prinos po kategorijama bolesti. (a) Dijagnostički prinos po kategoriji bolesti. Podpodjela specifičnih fenotipova unutar grupe "miješanih fenotipova bubrežne bolesti" nije dodana odgovarajućim odvojenim grupama bolesti jer karakteristike pacijenta/testa/kohorte nisu dostupne po fenotipu u okviru studija u ovoj grupi. Između zagrada broj uključenih studija. (b) Dijagnostički prinos zasnovan samo na detekciji varijacije broja kopija (CNV). Između zagrada je broj studija koje su radile CNV analizu. (c) Procenat ukupnog dijagnostičkog prinosa (a) objašnjen CNVs (b). Između zagrada ukupan broj studija. Ovo je omjer između podpanela (b) i (a), koji pokazuje koliko je CNV testiranje doprinijelo dijagnostičkom prinosu po studiji

3.1|Karakteristike koje utječu na dijagnostički prinos

3.1.1|Karakteristike pacijenata

Posmatrajući karakteristike pacijenata koje utiču na dijagnostički prinos u okviru određene studije, otkrivamo da je više studija prijavilo pozitivan uticaj na dijagnostički prinos na osnovu pozitivne porodične anamneze (n=18 studija), krvnog srodstva (n=12), ekstrarenalnog karakteristike (n=16), rani početak bolesti (n=14) i ESKD (n=8) kao što je opisano u Tabeli 2 i Dodatnoj tabeli 1. Neke dodatne karakteristike su također spomenute , kao što su specifični fenotipovi, manji broj recidiva nakon transplantacije i nedostatak odgovora na imunosupresive za fenotip NS (SRNS) otporan na steroide (Tablica 2).

Kada procijenimo ove iste varijable (porodičnu anamnezu, ekstrarenalne karakteristike, rani početak bolesti i ESKD) između studija, jasno vidimo da je u kohortama sa visokim procentom porodičnih slučajeva iu kohortama sa visokim procentom ekstrarenalnih slučajeva dijagnostički prinos je veći (slika 2a,b). Međutim, ne vidimo isti jasan obrazac u kohortama sa visokim procentom krvnog srodstva ili visokim procentom ESKD (Slika 2c,d). Kada pogledamo kohorte sa visokim procentom slučajeva kod odraslih, nalazimo i nizak i visok procenat dijagnostičkog prinosa (Slika 2e). U kohortama koje nemaju (0%) slučajeva s početkom u odrasloj dobi, vidimo isto, s velikim udjelom studija niskog prinosa koje je objasnila CAKUT grupa. Važnost CNV analize je naglašena na Slici 2f gdje se primjećuje visok dijagnostički prinos kod bolesti s početkom u djetinjstvu u poređenju sa bolešću koja se javlja kod odraslih.

3.1.2|Karakteristike kohorte

Na slici 3a prikazujemo broj testiranih pacijenata u kohorti u odnosu na dijagnostički prinos. Nalazimo da se dijagnostički prinos smanjuje u većim kohortama. Kada uporedimo dijagrame koji predstavljaju dijagnostički prinos u kliničkim kohortama u odnosu na istraživačke grupe, čini se da nema jasne razlike (Slika 3b). Koristili smo dijagnostički prinos u testiranoj kliničkoj kohorti, a ne ekstrapoliranoj kohorti, budući da podaci nisu uvijek bili dostupni za ekstrapoliranu kohortu.

3.1.3|Karakteristike testa Slika 4 predstavlja karakteristike testa između studija. Čini se da što je veći broj analiziranih gena manji je dijagnostički prinos (slika 4a). Kada povežemo pristupe sekvencioniranja sa dijagnostičkim prinosom, otkrili smo da testiranje jednog gena ima niži dijagnostički prinos nego kada je testirano nekoliko gena (2-10), a isto smo našli i sa malim panelima gena (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|CNV analiza

CNV su najčešće procjenjivane u grupama bolesti CAKUT, ciliopatija, tauopatija, ESKD i mješoviti fenotipovi bolesti bubrega. Kod nefrolitijaze/urolitijaze, CNV nikada nisu procijenjeni. Dijagnostički prinos zasnovan isključivo na CNV testiranju bio je najveći kod pacijenata sa CAKUT-om, nakon čega slijedi grupa bolesti s miješanim fenotipovima i ciliopatijama. Doprinos CNV-a dijagnostičkom prinosu također je bio najveći u CAKUT-u i grupama s ciliopatijom. Kada su studije procijenile i CNV i SNV, otkrili smo najveći postotak CNV u CAKUT-u i tauopatijama (Slika 1c). Delecije HNF1B koje uzrokuju Gitelmanovu (sličnu) tubulopatiju objašnjavaju visok procenat CNV-a u potonjem. Korišteni su različiti pristupi CNV testiranju, s najvećim prinosom dobivenim testiranjem jednog gena i CNV testiranjem zasnovanim na nizu (dodatna slika 3).

3.2|Osnovni geni

U svim uključenim studijama, ograničeni broj gena bio je odgovoran za veliki postotak objašnjenih slučajeva kao što je prikazano na slici 5. Otkrili smo da je najviše 10 gena odgovorno za najmanje 50% riješenih slučajeva, a često samo jedan do četiri odgovorni geni. U fenotipskim grupama ADTKD i APDKD, samo jedan gen (UMOD ili MUC1 i PKD1, respektivno) bio je odgovoran za 50% prijavljenog prinosa u jednoj studiji. Ali i u grupama fenotipova s ​​različitim fenotipovima bolesti bubrega, otkrili smo da varijante u maksimalno 10 gena pripisuju 50% dijagnostičkog prinosa. Geni koji su odgovorni za najveći prinos od 50% prikazani su na panelu (b). Detalji po studiji mogu se naći u Dodatnoj tabeli 3.

SLIKA 2 Dijagrami raspršivanja koji pokazuju odnos između dijagnostičkog prinosa i karakteristika pacijenta. Legenda opisuje niz studija za koje su bili dostupni podaci o ovoj specifičnoj osobini pacijenta. Boje označavaju grupu bolesti iz koje je studija izvedena. Svaka tačka predstavlja za jednu studiju koliki je postotak specifične karakteristike bio u toj kohorti i koji je dijagnostički prinos dobiven iz te iste studije. (a) Procenat slučajeva sa pozitivnom porodičnom anamnezom u odnosu na dijagnostički prinos. (b) Procenat slučajeva sa ekstrarenalnim karakteristikama u odnosu na dijagnostički prinos. (c) Procenat slučajeva iz srodne porodice u odnosu na dijagnostički prinos. (d) Procenat slučajeva sa završnom stadijumom bolesti bubrega (ESKD) u odnosu na dijagnostički prinos. (e) Procenat slučajeva sa početkom bolesti kod odraslih u odnosu na dijagnostički prinos. (f) Procenat slučajeva sa početkom bolesti kod odraslih u odnosu na dijagnostički prinos samo na osnovu varijacija broja kopija (CNV).

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop