Napredak istraživanja o mehanizmu bakrenih jona i renalne fibroze u 2023

Hronična bolest bubrega (CKD) je abnormalna struktura ili funkcija bubrega uzrokovana različitim uzrocima u trajanju dužem od ili jednakom 3 mjeseca. Bez obzira na uzrok, CKD se karakterizira progresivnim gubitkom nefrona, mikrovaskularnim oštećenjem, smanjenim regenerativnim kapacitetom, upalom, oksidativnim stresom i metaboličkim promjenama, što u konačnici dovodi do zatajenja bubrega i završnog stadijuma bubrežne bolesti. Epidemiološke studije pokazuju da je od 1990. do 2019. godine prevalencija CKD značajno porasla sa 6,7% na 10,6%. Među njima, 10% do 15% pacijenata sa CKD-om napredovalo je u završnu bubrežnu bolest i zahtijevalo je doživotno liječenje dijalizom, što je nanijelo veliku štetu društvu i porodici. Donošenje teškog tereta [1-2]. Bubrežna fibroza je uobičajena patološka karakteristika i konačna manifestacija CKD. Njegove morfološke karakteristike uključuju glomerulosklerozu, bubrežnu tubularnu atrofiju, intersticijsku kroničnu upalu i stvaranje ožiljaka. To je uzrokovano prekomjernim taloženjem komponenti ekstracelularnog matriksa uključujući kolagen. Za [2~3]. Istraživanje o renalnoj fibrozi oduvijek je bilo vruće mjesto u istraživanju CKD, a više od 50% istraživanja svake godine fokusira se na fibrozu bubrega.

Click to Cistanche za bolest bubrega

Bakar je esencijalni metalni element u tragovima za organizme. Kao kofaktor ili strukturna komponenta enzima, on učestvuje u različitim životnim aktivnostima kao što su uklanjanje radikala bez ćelija, sinteza vezivnog tkiva, formiranje pigmenta, imunološka regulacija i sinteza neuromedina [4-5]. Bakar ima stroge mehanizme apsorpcije, distribucije i metabolizma u tijelu. Ekstracelularni ioni bakra postoje u obliku Cu (II) i mogu se direktno vezati za transporter dvovalentnog metala 1, ali te ione bakra ćelije ne mogu direktno iskoristiti [6]. Općenito se vjeruje da različite vrste ćelija imaju slične puteve preuzimanja bakra. Dvije reduktaze transmembranskih epitelnih antigena 2 i 3 ljudske prostate 6- odgovorne su za redukciju Cu (II) na površini ćelija sisara u Cu (I). )[7]. Zatim se Cu(Ⅰ) može vezati za transporter bakra 1 (CTR1) i prenijeti u ćeliju.

Tri glavna proteina prenose ione bakra do subćelijskih organela: (1) Superoksid dismutaza 1 bakarni šaperon, koji može isporučiti bakar u SOD1. (2) Bakarni šaperon citokrom c oksidaze (COX17), šatlovi između citoplazme i mitohondrija, transportujući bakar do citokrom oksidaze na dva puta; jedan transportuje ione bakra do citokrom oksidaze kojoj nedostaje protein 1 ili 2, oba proteina se nalaze na unutrašnjoj membrani mitohondrija, i prenose bakrene ione na mesto bakra A podjedinice 2 citokrom c oksidaze; drugi će se prenijeti na protein sklopa citokrom c oksidaze, citokrom c. Protein sklopa oksidaze može isporučiti ione bakra na mjesto bakra B podjedinice 1 citokrom c oksidaze [8]. Studije su objavile da je protein koji transportuje ione bakra iz citoplazme do mitohondrija neidentifikovani protein anjona bakra [9]. (3) Antioksidativni protein 1 transportera bakra može primiti ione bakra koje isporučuje CTR1 i transportirati ih do Golgija. Joni bakra koji ulaze u Golgi tada obezbjeđuju bakar enzimima bakra koji se nalaze u Golgiju preko iona bakra koji transportuje ATPazu peptida i iona bakra koji prenosi peptid ATPaze, uglavnom uključujući tirozinazu [10] i superoksid dismutazu 3 [11], LOX[12] itd. Kada ima previše jona bakra u ćeliji, peptid bakra koji prenosi ATPazu peptid/peptid ATPaze koji prenosi jon bakra može se translocirati na ćelijsku membranu kako bi izbacio višak jona bakra iz ćelije i održao unutarćelijsku homeostazu bakra [13].

Joni bakra su povezani sa pojavom i razvojem fibroze u različitim organima. U raznim fibrozama različitih organa, povećani su ioni bakra u tkivu. Wang et al. otkrili su da preopterećenje jonima bakra uzrokuje stvaranje mitohondrijalnih reaktivnih vrsta kisika, promovišući ekspresiju gena povezanu s fibrozom i diferencijaciju miofibroblasta [14]. Akumulacija bakra u mitohondrijama kardiomiocita izaziva oštećenje mitohondrija, oslobađanje citokroma c i apoptozu ćelija, što dalje dovodi do oštećenja srca i pogoršava srčanu fibrozu [15]. Kod Wilsonove bolesti, joni bakra se nenormalno akumuliraju u mitohondrijima. Kada se koriste kelatori bakra penicilamin ili metanektin, struktura i funkcija mitohondrija se značajno poboljšavaju, a fibroza jetre se ublažava [16]. Ioni bakra u plazmi su značajno povećani kod pacijenata sa zatajenjem bubrega, što ukazuje da se ioni bakra akumuliraju u određenoj mjeri u tijelu kada je bubrežna funkcija oštećena [17]. Slično, u modelu dijabetesa štakora, upotreba selektivnih dvovalentnih kelatora jona bakra može inhibirati aktivaciju abnormalnog transformirajućeg faktora rasta 1 (TGF- 1) i poboljšati fibrozu bubrega [18]. Međutim, mehanizam kojim ioni bakra uzrokuju oštećenje bubrežne funkcije i bubrežnu fibrozu nije poznat.

Istraživanje naše istraživačke grupe uglavnom se fokusira na ulogu jona bakra i njihovih povezanih puteva u bubrežnoj fibrozi. Prethodne studije su otkrile da su joni bakra u plazmi značajno povećani kod pacijenata sa zatajenjem bubrega, što ukazuje da se ioni bakra akumuliraju u određenoj mjeri u tijelu kada je bubrežna funkcija oštećena [17]. Proveli smo preliminarno istraživanje o tome. Ustanovili smo da je kod štakorskog modela renalne fibroze uzrokovane jednostranom opstrukcijom uretera, sadržaj bakra u bubrežnom tkivu značajno povećan; ekspresija CTR1 je povećana u oba modela fibroze i u tkivu bubrega pacijenata sa renalnom fibrozom. Slični rezultati su nađeni u TGF- 1-tretiranim bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama i fibroblastima. Mehanički, regulacija CTR1 se oslanja na signalni put TGF- 1-Smad3, a rezultati imunoprecipitacije hromatina su takođe dokazali da se Smad može vezati za promotor CTR1 u bubrežnim fibroblastima. Povišen CTR1 uzrokuje povećan intracelularni priliv bakra. Povišeni intracelularni ioni bakra aktiviraju lizil oksidazu (LOX) kako bi poboljšali umrežavanje kolagena i elastina, čime se pospješuje fibroza bubrega. Korištenje kelatora bakarnih jona amonijum tetratiomolibdata ili niže regulacije CTR1 za smanjenje intracelularnih jona bakra može poboljšati renalnu fibrozu izazvanu jednostranom opstrukcijom uretera i inhibirati aktivaciju bubrežnih fibroblasta induciranih TGF- 1. Ukratko, intracelularna akumulacija bakra aktivira LOX i potiče umrežavanje kolagena i elastina, što dovodi do povećane bubrežne fibroze. Inhibiranje intracelularnog preopterećenja bakrom može biti potencijalni način za smanjenje bubrežne fibroze [5]. Međutim, kod bubrežne fibroze, distribucija intracelularnih jona bakra nije poznata.

17. marta 2022. istraživač je objavio istraživački rad vezan za smrt bakra u vrhunskom međunarodnom akademskom časopisu Science [19]. Ova studija potvrđuje na ljudskim ćelijama da je ćelijska smrt ovisna o bakru nova vrsta ćelijske smrti koja se razlikuje od poznatih mehanizama ćelijske smrti. Kada su poznate metode ćelijske smrti (kao što su apoptoza, piroptoza, feroptoza) blokirane, nekroza, itd.), joni bakra i dalje mogu izazvati smrt ćelije. Istraživački tim je ovu metodu ćelijske smrti nazvao - bakrena smrt. Istraživački tim je dalje otkrio mehanizam smrti bakra. Ova stanična smrt zavisna od bakra nastaje direktnim vezivanjem iona bakra na masne acilirane komponente u ciklusu trikarboksilne kiseline u mitohondrijskom disanju, što dovodi do agregacije masnih aciliranih proteina i nakon toga. stres i konačno ćelijska smrt.

Mitohondrije nisu samo važni rezervoari bakra, već i glavne organele koje koriste bakar unutar ćelije. Budući da bubrežne tubularne ćelije zahtijevaju veliku količinu ATP-a za održavanje ravnoteže tjelesne tekućine i acidobazne ravnoteže. Stoga su bubrezi bogati mitohondrijima. Prethodne studije su pokazale da apoptotičke tubularne epitelne ćelije mogu promovirati fibrozu bubrega putem parakrinih profibrotičkih faktora ili imunoloških odgovora. Apoptoza se dijeli na endogene i egzogene puteve, a mitohondrije igraju centralnu ulogu u procesu endogene apoptoze stanica. Veza između preopterećenja bakrom u mitohondrijama bubrežnih tubularnih epitelnih stanica i mitohondrijalne funkcije, apoptoze stanica i renalne fibroze nije prijavljena. Potrebno je razjasniti ulogu i regulatorni mehanizam homeostaze bakra u mitohondrijima.

Naše najnovije objavljeno istraživanje dokazuje da akumulacija jona bakra utiče na aktivnost kompleksa IV mitohondrijalnog respiratornog lanca, uzrokujući oštećenje ćelija i pogoršavajući renalnu fibrozu [20]. Mitohondrijska struktura se može poboljšati nakon tretmana TM kelatorima. Ova studija se fokusira na oštećenje mitohondrija posredovano preopterećenjem jonima bakra u mitohondrijama, razjašnjavajući specifične mehanizme pomoću kojih je akumulacija jona bakra u mitohondrijima u fibrotskim uslovima uključena u strukturna i funkcionalna oštećenja mitohondrija, apoptozu ćelija i fibrozu bubrega inhibiranjem respiratorne aktivnosti. lančani kompleks IV. Molekularni mehanizmi. Istovremeno, ova studija istražuje važnu ulogu visoko ekspresiranog transportera bakra COX17 u ublažavanju intramitohondrijalnog preopterećenja i proširuje razumijevanje ranog kompenzacijskog mehanizma bubrežne fibroze.

Iako povećani joni bakra mogu uzrokovati različite oblike i različite stupnjeve oštećenja stanica, vrijedno je napomenuti da su studije dokazale da umjerena ćelijska smrt bakra može ublažiti plućnu fibrozu inhibiranjem aktivacije fibroblasta [21]. Stoga su odnos i mehanizam utjecaja između preopterećenja jonima bakra i renalne fibroze vrijedni daljnjeg istraživanja.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući i bubrežnu bolest. Dobija se od osušenih stabljika Cistanche deserticola, biljke porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea su feniletanoidni glikozidi, ehinakozid i akteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, poznata i kao bubrežna bolest, je stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu kako treba. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava bubrežnu funkciju promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.