Napredak istraživanja prirodnih proizvoda iz tradicionalne kineske medicine u liječenju Alchajmerove bolesti
Mar 02, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang
Abstract
Alchajmerova bolest(AD) je teško stanje u starijim društvima. Iako istraživanja o ovoj bolesti brzo napreduju, do sada je malo vrlo efikasnih lijekova dostupno za AD(Alchajmerova bolest)pacijenata. Trenutno široko korišteni lijekovi kao što su donepezil i galantamin prolazno poboljšavaju simptome pacijenata sa blagim do umjerenim AD(Alchajmerova bolest). Teško da su sposobni da spreče, zaustave ili preokrenu napredovanje ove bolesti. U dugoj istoriji razvoja tradicionalne kineske medicine, mnoge biljke su otkrivene i korišćene za lečenje bolesti demencije u klinikama u Kini. Poslednjih decenija, nekoliko agenasa je izolovano iz ovih biljaka i njihova efikasnost protiv AD(Alchajmerova bolest)bili testirani. Nekiflavonoidi, alkaloidi, fenilpropanoidi, triterpenoidni saponini ipolisaharidipokazalo se da imaju potencijalnu efikasnost protiv AD (Alchajmerova bolest)ciljanjem višestrukih patoloških promjena ove bolesti. U ovom članku smo pregledali napredak istraživanja o efikasnosti i osnovnim mehanizmima ovih agenasa.
Ključne riječi: flavonoidi, alkaloidi, fenilpropanoidi, triterpenoidni saponini, polisaharidi
1. Uvod
Alchajmerova bolest(AD) karakterizira progresivno pogoršanje intelekta uključujući pamćenje i kognitivne funkcije. To je najčešći tip demencije među starijim ljudima, koji čini 50-75 posto svih slučajeva demencije (1). Broj AD(Alchajmerova bolest)2010. godine procijenjeno je na 36 miliona pacijenata i utrostručiće se u svijetu do 2050. (2). U Kini se ova cifra trenutno procjenjuje na 9 miliona i stopa prevalencije AD(Alchajmerova bolest)u populaciji starijoj od 60 godina je 2,43 posto (3,4). Proporcionalno se povećava u narednih četrdeset godina broj osoba sa AD(Alchajmerova bolest)će biti mnogo strmiji u Kini jer je svjedok starenja društva u kojem će stanovništvo starije od 60 godina činiti otprilike 31 posto (oko 400 miliona računato na trenutnu bazu stanovništva) cjelokupnog stanovništva do godine. 2050 (5). Ovi epidemiološki podaci dali su manje nego optimističan pogled na prevenciju i liječenje ove bolesti u svijetu, posebno u zemljama sa ubrzanim starenjem društva kao što je Kina.
Trenutno odobreni lijekovi za liječenje AD(Alchajmerova bolest)donepezil, rivastigmin, galantamin i memantin, imaju za cilj ili da inhibiraju acetilholin esterazu kako bi povećali nivoe neurotransmitera acetilholina ili da antagoniziraju glutamatne receptore tipa N-metil-D-asparaginske kiseline (NMDA) kako bi spriječili aberantnu neuronsku stimulaciju (6, 7). Ovi lijekovi, međutim, pokazuju skromne i prolazne efekte u poboljšanju manifestacije bolesti i teško mogu spriječiti, zaustaviti ili preokrenuti bolest (2). Tipičan tok AD(Alchajmerova bolest)traje desetak godina, od najblažeg stadijuma kada se pojave simptomi poput problema s pamćenjem do najteže faze kada pacijenti moraju ovisiti o drugima za osnovne aktivnosti svakodnevnog života i na kraju umrijeti u potpuno bespomoćnom stanju. Dugo trajanje AD(Alchajmerova bolest)i nedostatak efikasnih ili kurativnih tretmana donose ogroman emocionalni i finansijski teret za pacijente, njihove porodice i društvo.
Istraživanje prirodnih aktivnih sastojaka iz ljekovitog bilja za liječenje AD(Alchajmerova bolest)privukao je veliku pažnju širom sveta. Do sada su razvijeni lijekovi, uključujući galantamin i huperzin A koji potiču iz tradicionalnih kineskih biljaka i korišteni u klinikama za liječenje blage do umjerene AD.(Alchajmerova bolest)(8,9). Pored toga, prijavljeno je da različiti prirodni agensi izolirani iz tradicionalnih kineskih lijekova imaju anti-AD(Alchajmerova bolest)efikasnosti kroz različite mehanizme i zahtijevaju dalju istragu. U ovom članku dajemo retrospektivni pogled na napredak istraživanja prirodnih proizvoda izolovanih iz tradicionalne kineske medicine u liječenju AD.(Alchajmerova bolest)i njihovi osnovni mehanizmi.
Cistanche ima efekte anti-Alchajmerova bolest
2. Etiologija AD(Alchajmerova bolest)
AD(Alchajmerova bolest)je povezan sa, ali pokazuje suštinske razlike od normalnog starenja (2). Osnovni mehanizmi nastanka ove bolesti do sada nisu u potpunosti razjašnjeni. Postmortem AD(Alchajmerova bolest)pacijenti su pokazali atrofiju cerebralnog tkiva, posebno gubitak neurona u hipokampusu i bazi prednjeg mozga (2). Najizrazitije karakteristike patoloških promjena u mozgu AD(Alchajmerova bolest)pacijenti su ekstracelularne naslage amiloidnog proteina (A) i intracelularno prisustvo neurofibrilarnih čvorova (NFT). Analiza gena u porodičnoj AD(Alchajmerova bolest)pacijenata, što vjerovatno čini manje od 1 posto AD(Alchajmerova bolest)slučajevi, donijeli su značajan napredak u istraživanju mehanizama nastanka ove bolesti (10). Studije su pokazale da su depoziti A u korelaciji sa genskim varijacijama proteina prekursora amiloida (APP) i/ili abnormalnim procesom transformacije (2). APP je kodiran APP genom koji se nalazi na hromozomu 21 i transformiran je u A cijepanjem pomoću -sekretaze. Obaranje gena koji kodira -sekretazu, tj. -mesto APP cijepajućeg enzima 1 (BACE1), dovodi do smanjenja proizvodnje A (11). Agregacija i akumulacija A može biti rezultat povećane proizvodnje A, smanjene degradacije enzima koji razgrađuju A, ili smanjenog klirensa kroz krvno-moždanu barijeru. Neurotoksične aktivnosti A se vrše kroz mehanizme ćelijske apoptoze i/ili upale u moždanom tkivu. Ovi nalazi istraživanja sugeriraju obećavajuće ciljeve za dizajn lijekova. Međutim, od početka porodične AD(Alchajmerova bolest)nije prevladavajuća, druge hipoteze patogeneze, uključujući hiperfosforilaciju Tau proteina, cerebralnu ishemiju, ekscitotoksičnost glutamata, oksidativni stres, oštećenje mitohondrija i neravnotežu homeostaze kalcija također su privukle pažnju i postale prihvatljive mete (12-16).
3. Prirodni aktivni sastojci protiv AD(Alchajmerova bolest)
U proteklih nekoliko decenija urađeno je mnogo istraživanja kako bi se procijenio anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti prirodnih agenasa izolovanih iz tradicionalnih kineskih lijekova iz perspektive kao što su uklanjanje slobodnih radikala, inhibiranje peroksidacije lipida, suzbijanje neuronske apoptoze, poboljšanje funkcije kolinergičkih neurona i/ili poboljšanje abnormalnosti u ponašanju na eksperimentalnim životinjskim modelima. Pokazalo se da neki flavonoidi, alkaloidi, fenilpropanoidi, triterpenoidni saponini i polisaharidi imaju potencijalnu efikasnost protiv AD(Alchajmerova bolest).
3.1. Flavonoidi
Flavonoidi su niz spojeva koji su široko rasprostranjeni u višim biljkama i paprati i privukli su veliku pažnju zbog svog različitog biološkog djelovanja (17). Karakteristična hemijska struktura ovih jedinjenja su dva benzenova prstena sa hidroksilnim grupama povezanim lancem od tri ugljenika. Najčešće poznato biološko djelovanje flavonoida je njihova antioksidativna aktivnost, što se može razumjeti iz redukcijskih svojstava fenol hidroksila u hemijskim strukturama. Uz to, jedinjenja ovog tipa pokazuju različite farmakološke efekte i kliničke efikasnosti koje možda nisu povezane isključivo sa njihovim antioksidativnim aktivnostima, kao što su efekti na vaskularni sistem, upalni odgovor i efekti slični estrogenu (17). Ova dejstva flavonoida predstavljaju osnovu za njihov anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti. Do sada je prijavljeno da flavonoidi uključujući flavonoide ginka, izoflavone soje, puerarin, ukupne flavonoide stabljike i lista baical lubanje, apigenin, rodopsin, hiperozid i likvidnost imaju moćne efekte protiv AD(Alchajmerova bolest)(Tabela 1).
Flavonoidi su glavna efikasna supstanca u cistanšu
3.1.1. Ginkgo flavonoidi:Ginkgo flavonoidi su glavni sastojci u ekstraktu Ginkgo bilobe (EGB). Ginkgo flavonoidi se uglavnom sastoje od flavonola kao što su kvercetin, kempferol i izorhamnetin i biflavonoida kao što su ginketin, izoginkgetin i amentoffl avon (18,19). Ovi flavonoidi ginka imaju efekte uklanjanja slobodnih radikala i mogu inhibirati peroksidaciju lipida. Studije su pokazale da mitohondrijska DNK iz mozga starih pacova pokazuje oksidativno oštećenje koje je znatno veće nego kod mladih pacova (20). Osim toga, mitohondrijski glutation je bio više oksidiran i stvaranje peroksida u mitohondrijima je bilo veće kod starih nego kod mladih pacova (20). Tretman EGB-om mogao bi djelomično spriječiti indekse oksidativnog oštećenja mozga kod starih životinja (20). Druge studije su pokazale da flavonoidi ginka pokazuju neuroprotektivne efekte putem antioksidativne aktivnosti kod miševa oštećenih mozga uzrokovanih ishemijom-reperfuzijom (21). Jedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano i multicentrično kliničko ispitivanje pokazalo je da je EGB siguran i sposoban stabilizirati i poboljšati kognitivne performanse i socijalno funkcioniranje AD.(Alchajmerova bolest)pacijenata u trajanju od 6 mjeseci do 1 godine (22). Trenutno se EGB koristi u klinikama kao medicinski lijek za liječenje AD(Alchajmerova bolest)u Kini, Francuskoj i Nemačkoj.
3.1.2. Izoflavoni soje: Izoflavoni soje uključujući daidzin, daidzein, genistein, genistein, glicerin i glicitein (23,24) privukli su veliko interesovanje poslednjih godina zbog efekata sličnih estrogenu i uloge u uticaju na metabolizam polnih hormona. Estrogen djeluje protiv AD(Alchajmerova bolest)djeluje kroz nekoliko mehanizama kao što je smanjenje proizvodnje A (25), antagoniziranje toksičnosti A (26), promicanje sinaptičkog rasta i ekspresije faktora rasta živaca (NGF) i njegovog receptora (27), itd. Iako estrogen pokazuje različite gore navedene potencijale djelovanja, njegova primjena u klinikama za liječenje AD(Alchajmerova bolest)je tužan jer također uzrokuje nuspojave na ne-neuronske ćelije, kao što je povećanje incidencije raka dojke i endometrijuma (28-30). Studije su pokazale da fitoestrogeni kao što je genistein, jedan od glavnih sastojaka sojinih izoflavona, ispoljavaju farmakološke efekte na tkivo-specifičan način (31). Oni selektivno djeluju na nereproduktivna tkiva do određenog stepena i tako smanjuju rizik od nuspojava.
Studije na životinjama su pokazale da izoflavoni soje mogu poboljšati sposobnost učenja i pamćenja kroz utjecaj na holinergički sistem mozga i smanjenje gubitka neurona uzrokovanog starenjem, posebno kod ženki pacova (32-34). Klinička studija je pokazala da su žene u postmenopauzi koje su uzimale nadomjesnu terapiju estrogenom imale značajno manji rizik od pojave AD.(Alchajmerova bolest)nego žene koje nisu (35). Drugo randomizirano, dvostruko slijepo, unakrsno i placebo kontrolirano ispitivanje otkrilo je da su sojini izoflavoni sigurni i da imaju pozitivne efekte na kognitivne funkcije, posebno na verbalnu memoriju, kod žena u postmenopauzi (36). Smatralo se da se osnovni mehanizmi povoljnog djelovanja sojinih izoflavona na kognitivne funkcije odnose na njihov potencijal da oponašaju djelovanje i funkcije estrogena u mozgu (37) i promoviraju sintezu acetilholina i neurotrofnih faktora kao što je neurotrofni faktor iz mozga ( BDNF) i faktor rasta nerava (NGF) u hipokampusu i frontalnom korteksu (38,39). Ove studije su pružile dokaze o potencijalnoj korisnosti sojinih izoflavona u liječenju AD(Alchajmerova bolest)pacijenata.
3.1.3. puerarin:Puerarin je izoflavonski glikozid ekstrahiran iz vrsta iz porodice Leguminosae kao što je Radix Pueraria i trenutno se koristi za liječenje ishemijske cerebrovaskularne bolesti i drugih vaskularnih disfunkcija u Kini (40). Studije su otkrile da puerarin ima moćne efekte u poboljšanju poremećaja učenja i pamćenja izazvanih skopolaminom ili D-galaktozom na mišjem modelu (41). Yan et al. objavili su da puerarin štiti neurone od apoptoze u korteksu i hipokampusu AD(Alchajmerova bolest)pacovi uzrokovani A 25-35 smanjenjem ekspresije A 1-40 i Baxa u moždanim tkivima, čime se ublažava prostorno učenje i oštećenje pamćenja oboljelih životinja (42). Anti-AD(Alchajmerova bolest)Takođe se sugeriše da su efekti puerarina povezani sa njegovom sposobnošću da smanji nivoe lipid peroksidaze i poveća nivoe superoksid dismutaze u moždanim tkivima, pojačavajući cerebralni protok krvi i poboljšavajući mikrocirkulaciju mozga (43,44).
3.1.4. Ukupni flavonoidi stabljike i lista baical lubanje:Baical Skullcap je često korištena tradicionalna kineska medicina. Istraživanja o njegovim aktivnim sastojcima otkrila su da su ukupni flavonoidi ekstrahirani iz stabljike i lista, uglavnom uključujući skutelarin, baikalin i krizin, pokazali niz farmakoloških učinaka kao što su anti-inflamacija, prevencija oštećenja miokarda izazvana ishemijom-reperfuzijom i poboljšana cerebralna ishemija (45,46). Što se tiče njegovih efekata na AD(Alchajmerova bolest), Zuo et al. otkrili su da su ukupni flavonoidi stabljike i lista Baical Skullcap bili sposobni da zaštite hipokampalne neurone od oštećenja izazvanih injekcijom A 25-35 u hipokampus kod pacova (47). Osnovni mehanizmi bili su povezani sa njegovim djelovanjem na smanjenje akumulacije lipidnog peroksida i proliferacije glijalnih stanica izazvanih A 25-35 (47). Druga studija koju su proveli Ye et al. pokazali su da ukupni flavonoidi ublažavaju pamćenje i ozljede učenja i štite hipokampalne neurone od morfoloških promjena u AD(Alchajmerova bolest)pacovi inducirani injekcijom A 25-35 (48). Ove studije sugerirale su potencijalnu efikasnost ukupnih flavonoida stabljike i lista baical lubanje protiv AD(Alchajmerova bolest).
3.1.5. Liquiritin:Liquiritin je ekstrakt iz korijena Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang et al. istraživali su zaštitne efekte liquiritina na primarno kultivisane neurone hipokampusa pacova (50). Otkrili su da je predtretman likvitinom u trajanju od 6 sati smanjio povišene nivoe intracelularne koncentracije Ca2 plus i apoptozu neurona uzrokovanu A 25-35. Liquirtin je takođe sposoban da pojača efekte faktora rasta nerava u širenju neuroaksonala (50). Vrijedi napomenuti da liquirtin također može specifično inhibirati aktivnost acetilholinesteraze i promovirati diferencijaciju neuronskih matičnih stanica u holinergičke neurone (50,51). Neuroprotektivni i neurotrofični efekti čine likvitin obećavajućim sredstvom protiv AD(Alchajmerova bolest).
3.1.6. apigenin:Apigenin je flavon koji se obično dobija iz Apium graveolens (52). To je moćno helirajuće sredstvo koje može smanjiti ione metala koji učestvuju u radikalnim reakcijama i stoga smanjiti stvaranje slobodnih radikala (53). Osim toga, apigenin bi mogao poslužiti kao antioksidans za uklanjanje slobodnih radikala kao što su kisik, dušikov oksid (NO) i superoksidni anion. S druge strane, apigenin ima efekte slične estrogenu koji su slični dejstvu estradiola (54). Zbog ovih bioloških dejstava, apigenin štiti ćelije humanog neuroblastoma SH-SY5Y od apoptoze izazvane oksidativnim stresom in vitro (55). In vivo, utvrđeno je da apigenin poboljšava pamćenje i poremećaje učenja kod starijih miševa izazvanih D-galaktozom (56).
3.1.7. Ostali flavonoidi:Hyperoside je flavonol izolovan iz vrste Hypericum (57). U modelu ishemijske-reperfuzijske ozljede miša, pokazalo se da je hiperozid sposoban inhibirati smanjenje aktivnosti laktat dehidrogenaze u moždanim tkivima i poboljšati poremećaje pamćenja i učenja kod modela miševa (58). Rodopsin je takođe flavonol koji se dobija iz korena Rhodiola Rosea (59). Rodopsin djeluje kao antioksidans koji uklanja slobodne radikale, smanjuje sadržaj lipidnog peroksida i inhibira degeneraciju mitohondrija u stanicama velikog mozga i hipokampalnih piramidalnih stanica (44). Izvještava se da je primjena rodopsina sposobna poboljšati pamćenje i sposobnost učenja starenja ili AD(Alchajmerova bolest)miševi (60).
3.2. Alkaloidi
Alkaloidi su grupa prirodnih cikličnih spojeva s nekoliko bioaktivnosti koji sadrže atome dušika u negativnom oksidacijskom stanju. Jedinjenja u ovoj kategoriji ispoljavaju anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti uglavnom kroz povećanje aktivnosti holinergičkog sistema, suzbijanje upale i/ili uzbuđenje centralnog nervnog sistema. Galantamin, alkaloid izolovan iz biljaka u vrstama Lycoris, široko je prihvaćen kao efikasan lijek za liječenje AD(Alchajmerova bolest)širom svijeta. Drugi alkaloidi, uključujući huperzin A, sofokarpidin, clause amid, arekolin i sekurinin se lokalno koriste kao anti-AD(Alchajmerova bolest)agenta na klinikama ili još u fazi studija (tabela 2).
Cistanche sadrži bogatAlkaloidi
3.2.1. Huperzin A:Huperzin A je reverzibilni i selektivni inhibitor holinesteraze izolovan iz kineske biljke Huperzia serrate (61). On je također antagonist NMDA receptora koji može smanjiti oštećenje mozga uzrokovano glutamatom (62). Visoko je topiv u lipidima i stoga lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru i distribuira se u mozak nakon oralne primjene. Studije na životinjama otkrile su da je sposoban poboljšati memorijske funkcije pacova (63). Klinička ispitivanja u Kini su pokazala da je slično efikasan u poređenju sa galantaminom i donepezilom, a možda čak i sigurniji u pogledu nuspojava (62). Odobren je i široko se koristi za liječenje dismnezije starijih ljudi, amnezije ili AD(Alchajmerova bolest)pacijenata u Kini od 1994. Posljednjih godina, huperzin A je privukao sve veću pažnju u SAD-u i evropskim zemljama zbog svog potencijalnog anti-AD(Alchajmerova bolest)efikasnosti. Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II, u koje je uključeno 177 učesnika sa blagim do umjerenim AD(Alchajmerova bolest), završen je u SAD u novembru 2007. (64). Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da su spoznaja i aktivnosti u svakodnevnom životu blago poboljšane kod pacijenata koji su primali 400 ug huperzina A dva puta dnevno tokom 16 sedmica. Međutim, nisu zabilježene značajne promjene u ukupnoj promjeni bolesti ili psihijatrijskim ocjenama prema AD(Alchajmerova bolest)Skala procjene-kognitivna (ADAS-Cog) skala. Trenutno se huperzin A koristi kao dodatak prehrani za podršku pamćenju u SAD-u. Uz to, pregled Cochrane baze podataka objavljen 2009. godine, uključujući četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u Kini koja su uključivala 474 pacijenta koji su primali 300-500 ug huperzina A dnevno tokom 8-24 sedmica, da se huperzin A dobro podnosi lijek koji bi mogao značajno poboljšati kognitivne performanse i aktivnosti u svakodnevnom životu pacijenata s AD(Alchajmerova bolest)(62). S obzirom na ovo neslaganje, dalja pojašnjenja o efikasnosti huperzina A protiv AD(Alchajmerova bolest)i dalje su potrebni.
3.2.2. sofokarpidin:Sofokarpidin je izolovan iz korena Sophora flavescens (65). Istraživanja su pokazala da sofokarpidin smanjuje nivoe ekspresije interleukina-1 u moždanoj kori i hipokampusu i ublažava ozljede mitohondrija neuronskih stanica hipokampusa u AD(Alchajmerova bolest)model štakora koji je uspostavljen injekcijom ibotenske kiseline u hipokampus (66). Stoga, anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti sofokarpidina mogu se pripisati njegovom djelovanju na ublažavanje upale kroz supresiju oslobađanja upalnih citokina u mozgu, čime se poboljšava status oštećenih neuronskih stanica i smanjuje apoptoza neurona.
3.2.3. klauzenamid:Klausenamid je izolovan iz listova Clausena lansium (lour) Skeels u porodici Rutaceae [67]. Studije na životinjama su pokazale da je L-klauzula amid sposobna da poboljša poremećaje prostorne diskriminacije pacova izazvane A kroz pojačavanje aktivnosti holin acetiltransferaze korteksa (68). Nadalje, L-klauzula je promovirala oslobađanje glutaminske kiseline iz sinaptosoma malog mozga, poboljšala amplitudu dugotrajne potenciranosti (LTP) u CA1 zoni hipokampusa i povećala debljinu cerebralnog korteksa, čime je poboljšala sposobnost učenja i pamćenja štakora ( 68). Pokazalo se da je nootropni efekat L-klauzule amida snažniji od piracetama (44).
3.2.4. Ostali alkaloidi:Jedinjenje MA9701 je sintetizovano na osnovu strukture arekolina koji je alkaloid izolovan iz semena Areca catechu. Poboljšao je poremećaj učenja i pamćenja kod miševa koji je bio izazvan davanjem etanola ili skopolamina (69). Smatralo se da su ovi efekti MA9701 povezani s njegovim aktivnostima u agoniziranju M acetilholinskog receptora u korteksu i hipokampusu. Securinine je alkaloid izoliran iz listova Securinega suffruticosa (70). Pokazalo se da je sekurinin sposoban da uzbudi centralni nervni sistem i da antagonizuje receptor -aminobuterne kiseline (GABA). Primjena sekurinina značajno je poboljšala hipo-reproducibilnost pamćenja kod miševa uzrokovanu 40 posto alkohola (71).
3.3. Phenylpropanoids
Fenilpropanoidi su raznolika porodica organskih spojeva koje sintetiziraju biljke iz aminokiseline fenilalanin. Karakteristike hemijske strukture ovih jedinjenja su da se sastoje od jedne ili više strukturnih jedinica C6-C3. Jedinjenja u ovoj kategoriji koji imaju anti-AD(Alchajmerova bolest)potencijali uključuju salvijanolnu kiselinu B (SAB), kurkumin, šisandru, šisanhenol i ostiol (tabela 3).
3.3.1. SAB:SAB, izolovan iz korena Salvia miltiorrhiza, reprezentativno je jedinjenje u ovoj kategoriji (72). Anti-AD(Alchajmerova bolest)Zhang i njegove kolege su opsežno istraživali efekte i mehanizme (73). Oni su pokazali niz rezultata koji potvrđuju da je SAB obećavajući agens u liječenju neurodegenerativnih bolesti. Prvo, SAB je moćan prirodni antioksidans, koji može ukloniti superoksid anion i hidroksil radikale i inhibirati peroksidaciju lipida. Istraživanja su pokazala da značajno smanjuje nivo malondialdehida (MDA), produkta peroksidacije lipida, u moždanom tkivu pacova koji su tretirani FeSO4-cisteinom ili vitaminom C-NADPH (74). Drugo, SAB štiti mitohondrije neurona od oštećenja i potiskuje neuronsku apoptozu uzrokovanu operacijom cerebralne ishemije-reperfuzije. Istraživači su ukazali da je do apoptoze ćelija došlo u ishemijskom području nakon okluzije cerebralne arterije tokom 1 h ishemije, nakon čega je uslijedila 24 h reperfuzija (73,75). Dalja istraživanja su otkrila da je ova cerebralna ishemija-reperfuzija oštetila strukturu mitohondrijalne membrane i smanjila membranski potencijal, izazivajući tako oslobađanje citokroma c i uzrokujući povećanu ekspresiju kaspaze{{10}} (73,75). Predtretman pacova sa 10 mg/kg SAB efikasno je sprečio te promene mitohondrija i blokirao apoptozu moždanih ćelija (73). Treće, SAB potiskuje akumulaciju A 1-40, sprečava da A 1-40 povrijedi mitohondrije neuronske ćelijske linije PC12, čime se smanjuje neuronska apoptoza. Pod mikroskopom je uočeno da je A 1-40 u koncentraciji od 100 mg/L počeo da se okuplja i formira fibrile kada se inkubira na 25 stepeni tokom 30 h (73). SAB u koncentraciji od 10 nmol/L gotovo je u potpunosti potisnuo formiranje fibrila A 1-40 (73). Daljnje studije su otkrile da SAB u rasponu koncentracija od 0.01-1 × 10‒6 M inhibira apoptozu PC12 ćelija uzrokovanu A 1-40 (73). Osim toga, utvrđeno je da je sastavljeni A 25-35 toksičan za PC12 ćelije nakon tretmana od 48 sati, što se može značajno ublažiti 1 μmol/L SAB (73). Četvrto, SAB je sposoban da suzbije povećanje intracelularnog kalcijuma i reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) uzrokovano A 1-40. Studije su pokazale da se intracelularna koncentracija kalcijuma povećala sa 188 na 326 mmol/L u neuronskim ćelijama PC12PS2N1411 nakon 24 h tretmana sa A 1-40 (73). Nivoi intracelularnog kalcijuma smanjeni su na 249 i 233 mmol/L kada su inkubirani sa 0,1 × 10‒6 i 1 × 10‒6 mmol/L SAB, respektivno. Povišeni nivoi ROS-a u mitohondrijima izazvani A 1-40 su takođe značajno smanjeni istim koncentracijama SAB (73). Ove studije sugerirale su potencijalnu vrijednost SAB-a u liječenju AD(Alchajmerova bolest). Međutim, još uvijek su potrebna klinička ispitivanja kako bi se ispitala njegova sigurnost i anti-AD(Alchajmerova bolest)efikasnost.
3.3.2. kurkumin:Kurkumin, izolovan iz korena Curcuma longa L., je još jedno reprezentativno jedinjenje u ovoj kategoriji(76). Istraživanja posljednjih godina pokazala su da ima niz bioaktivnosti kao što je anti-AD(Alchajmerova bolest), antitumorski, protuupalni, antioksidativni i anti-HIV efekti. Osnovni mehanizmi anti-AD(Alchajmerova bolest)otkriveno je da efekti kurkumina uključuju sljedeće aspekte. Prvo, kurkumin potiskuje stvaranje amiloidnih plakova. Utvrđeno je da kurkumin može ne samo ometati agregaciju A što dovodi do stvaranja A fibrila, već i destabilizirati prethodno formirane A fibrile (77). Osim toga, objavljeno je da kurkumin potiskuje povećanje nivoa APP i mRNA-sekretaze uzrokovane ionima bakra ili mangana na način ovisan o vremenu i dozi (78). Drugo, kurkumin inhibira upalu izazvanu A. Giri et al. pokazao da kurkumin u rasponu koncentracija od 12.5-25 μM smanjuje ekspresiju citokina TNF i IL-1 i hemokina MIP-1 , MCP-1 i IL{{11 }} u monocitima potiskivanjem interakcije ranog odgovora rasta-1 (Egr-1) sa A 1-40 ili fibrilarnom A 1-42 (79). Treće, kurkumin ima moćne antioksidativne efekte. Kim et al. pokazalo je da kurkumin štiti neuronske ćelije PC12 i endotelne ćelije ljudske pupčane vene od povrede A 42 zbog svojih jakih antioksidativnih svojstava (80). Druga studija je pokazala da predtretman PC12 ćelija sa 10 ug/mL kurkumina smanjuje nivo antioksidativnog enzima i oštećenje DNK uzrokovano A 25-35 (81). Četvrto, kurkumin inhibira aktivnost acetilholinesteraze. U in vitro studiji, kurkumin je inhibirao aktivnost acetilholinesteraze sa IC50 vrijednošću od 67,69 μM (82). S obzirom na gore navedene aktivnosti kurkumina, do sada je provedeno najmanje 6 kliničkih ispitivanja kako bi se procijenila efikasnost kurkumina samog ili u kombinaciji s drugim lijekovima u liječenju AD.(Alchajmerova bolest)ili bolesti oštećene kognicije (83). Među ovim studijama dvije su završene, jedna je prekinuta iz različitih razloga, a tri su u toku. Objavljeni rezultati ne pokazuju značajne razlike u kognitivnim funkcijama između placebo i kurkuminske grupe. Očekivani su i potrebni rezultati kliničkih ispitivanja koja se trenutno provode kako bi dodatno svjedočili o djelotvornosti kurkumina u liječenju AD(Alchajmerova bolest).
3.3.3. Schisandrone i Schisanhenol:Schisandrone je lignan izolovan iz ploda Schisandre Chinensis (84). Studije su otkrile da je Schisandra sposobna da ukloni superoksidne bezanjonske radikale i druge ROS, uključujući H2O2 i ∙OH koje generiše sistem ksantin-ksantin oksidaze i da smanji proizvodnju MDA u procesu peroksidacije lipida (44). Osim toga, Schisandra je značajno potisnula oksidativni stres i upalni odgovor izazvan A . Nadalje, Schisandra je potisnula povišenje intracelularnog kalcija izazvano A , čime je održavala ravnotežu intracelularne homeostaze kalcija i štitila neurone od apoptoze (85). Schisanhenol je još jedan aktivni sastojak izolovan iz ploda S. Chinensis. Utvrđeno je da ima efekte u zaštiti moždanih sinapsi i mitohondrija štakora od inzulta ROS (44). Potrebne su daljnje studije na životinjama da bi se istražio anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti šisandre i šisanhenola.
3.3.4. Osthole:Osthole je kumarin izoliran iz biljaka porodice Umbelliferae kao što je Cnidium Monnier (86). Studije su pokazale da značajno poboljšava prostornu diskriminaciju miševa i poremećaje pamćenja (87). Smatra se da je ovaj efekat ostiola povezan sa njegovim svojstvima supresije peroksidacije lipida i aktivnosti acetilholinesteraze u moždanom tkivu pacova. Također je objavljeno da je osthol poboljšao oštećenje pamćenja kod AlCl3-indukovanog starenja miševa, što se pripisuje njegovom djelovanju na pojačavanje aktivnosti glutation peroksidaze (GSH-Px) i superoksid dismutaze (SOD) i na taj način ublažavanje ROS- indukovana povreda neurona (88). Prethodne studije o ostholu uglavnom su se fokusirale na njegove efekte u antihipertenzivnoj, antiaritmičkoj, imuno-pojačanoj i anti-infekciji. Njegova potencijalna primjena u liječenju bolesti povezanih s dismnezijom kao što je AD(Alchajmerova bolest)zahtijeva dodatnu istragu u budućnosti.
3.4. Triterpenoidni saponini
Triterpenoidni saponin se sastoji od triterpenskog sapogenina i saharida. Triterpeni uključuju veliku grupu jedinjenja uglavnom raspoređenih u četiri ili pet prstenaste konfiguracije od 30 ugljika sa nekoliko vezanih kiseonika. Utvrđeno je da spojevi u ovoj kategoriji, uključujući Panax notoginseng saponine (PNS), ginsenoside i gypenozide, pokazuju potencijalni anti-AD(Alchajmerova bolest)aktivnosti (Tabela 4).
3.4.1. PNS:Ovi saponini koji pripadaju tipu dammarana su glavne efikasne komponente Panax notoginseng (89). PNS ispoljava široke biološke aktivnosti uključujući anti-inflamaciju, anti-fibrozu, uklanjanje slobodnih radikala, protiv starenja, itd. Guo et al. izvijestili su da je PNS povećao sposobnost učenja i pamćenja kod demencije štakora uzrokovane injekcijom ibotenske kiseline u nucleus basalis Meynert (NBM) (90). Utvrđeno je da je PNS ublažio ozljedu neurona pomoću A 25-35, čime je smanjio apoptozu neurona (44). Osim toga, PNS je štitio nervne ćelije NG108-15 od apoptoze uzrokovane A kroz stabilizaciju membrane nervnih ćelija (44). Nadalje, PNS je također promovirao rast nervnih ćelija, produžio dužinu aksona i poboljšao sinaptičku plastičnost (44). Osim ovih efekata, PNS je spriječio smanjenje kolin acetiltransferaze i time pojačao funkcije holinergičkih neurona u AD(Alchajmerova bolest)model pacova koji su ustanovljeni intraperitonealnom injekcijom D-galaktoze u kombinaciji sa injekcijom ekscitatornog neurotoksina ibotenske kiseline u bilateralni NBM (91). Ove aktivnosti PNS-a mogu predstavljati farmakološku osnovu odgovornu za njegovo djelovanje protiv AD(Alchajmerova bolest).
3.4.2. ginsenozidi:Ginsenozidi, izolovani iz Panax ginseng CA Mey., su saponini sa širokim biološkim svojstvima (92). Wang et al. objavili su da ginsenozid Rg1 poboljšava poremećaje učenja i pamćenja u AD(Alchajmerova bolest)model miševa izazvan A (93). Mehanizmi koji su u osnovi anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti ginsenozida uključuju povećanje nivoa acetilholina u sinaptičkom pukotinu, povećanje broja holinergičkih receptora i promociju sinteze nukleinskih kiselina i proteina. In vitro studije su pokazale da ginsenozid Rg1 ublažava povrede ROS na nervnim ćelijama i potiskuje apoptozu nervnih ćelija pacova (94). Studije na životinjama su pokazale da ginsenozid Rg1 podstiče razvoj kranijalnih nerava i povećava broj sinapsi i gustinu muskarinskih receptora kod miševa (94). Trenutno se Radix Ginseng, kao tradicionalna kineska medicina, široko koristi za liječenje bolesti demencije, uključujući AD(Alchajmerova bolest)u Kini. Gore navedene studije pružaju naučne dokaze za korištenje Radix Ginseng-a kao anti-AD(Alchajmerova bolest)lijek.
3.4.3. gipenozidi:Gipenozidi su serija saponina izolovanih iz Gynostemma pentaphyllum (95). Pokazuju snažna antioksidativna svojstva koja se manifestuju kao uklanjanje slobodnih radikala i povećanje nivoa SOD u moždanim tkivima. Osim toga, gipenozidi su sposobni stabilizirati membranu neurona. In vivo studije su pokazale da su gipenozidi preokrenuli degeneraciju sposobnosti učenja i pamćenja izazvanu A , što se može pripisati njihovim efektima u suzbijanju abnormalne ekspresije ciklina i ispravljanju neravnoteže homeostaze kalcijuma u neuronima hipokampusa (96). Ovi dokazi podržavaju upotrebu Herba Gynostemmatis Pentaphylli u liječenju AD(Alchajmerova bolest)pacijenata u klinikama.
3.5. Polisaharidi
Trenutno, studije o anti-AD(Alchajmerova bolest)efekti polisaharida se uglavnom fokusiraju na njihove aktivnosti u imunoregulaciji, antioksidaciji i produženju života. Na primjer, polisaharidi spiruline su sposobni poboljšati simptome starenja miševa uzrokovanih D-galaktozom (97). Polisaharidi iz Cistanche deserticola povećali su toleranciju na hipoksiju i antioksidacijsko djelovanje ostarjelih miševa (98). Polisaharidi iz Ganoderme lucidum smanjili su nivo MDA kroz povećanje aktivnosti SOD u hipokampusu pacova i suzbijanje aktivacije astrocita uzrokovanih A 25-35 putem imunoregulatornih mehanizama (99). Oligosaharidi Rehmannia glutinosa (NVO) dozno-ovisno su poboljšali sposobnost učenja i pamćenja kod štakora uvrijeđenog cerebralnom ishemijom-reperfuzijom smanjenjem nivoa glutaminske kiseline u hipokampusu i povećanjem nivoa fosforilirane ekstracelularne kinaze regulirane signalom (ERK) i acetilholina (100). Osim toga, nevladine organizacije su štitile hipokampalne neurone od ozljeda glutaminskom kiselinom, što je povezano s njihovim efektima u suzbijanju prekomjernog unosa glukoze od strane neurocita (100).
4. Zaključak i izgledi
U dugoj istoriji razvoja tradicionalne kineske medicine, mnoge biljke su otkrivene i korišćene za lečenje bolesti demencije u Kini. Poslednjih decenija, sa napretkom hromatografskih i spektroskopskih tehnika, nekoliko agenasa je izolovano iz ovih biljaka i njihova efikasnost protiv AD.(Alchajmerova bolest)su testirani i in vitro i in vivo. Nastojanja, s jedne strane, ilustriraju princip medicine zasnovane na dokazima da se ovi lijekovi klinički koriste za liječenje AD.(Alchajmerova bolest), i, s druge strane, otkrio mnoge monomerne kompozicije kao obećavajuće lijekove ili jedinjenja olova za dizajn lijekova u liječenju AD.
Trenutno korišteni lijekovi za liječenje AD(Alchajmerova bolest)su uglavnom lijekovi za liječenje simptoma. Iako poboljšavaju simptome kao što su poremećaji pamćenja i igraju ključnu ulogu u liječenju AD(Alchajmerova bolest)trenutno, ovi lijekovi nisu u stanju da preokrenu napredak AD. U svjetlu patogene složenosti AD, vjerovatno je malo vjerovatno da će lijekovi s jednom metom postići zadovoljavajuće kurativne efekte. Neki agensi u kategorijama flavonoida i fenilpropanoida pokazuju višestruka biološka svojstva koja imaju za cilj iskorenjivanje osnovnih uzroka pojave AD i mogu predstavljati budući pravac razvoja novih lijekova.
Neki problemi takođe postoje u istraživanju i razvoju prirodnih agenasa kao anti-AD(Alchajmerova bolest)lijekovi. Rezultate eksperimenata je ponekad teško ponoviti ili uporediti jer se razlikuju za istu biljku u metodama izolacije ili prečišćavanja i sadržaju efektivnih sastojaka u različitim studijama. Osim toga, djelotvornost je teško definirati zbog nedostatka lijekova pozitivne kontrole u nekim slučajevima. Istraživanje prirodnih proizvoda u prevenciji i liječenju AD(Alchajmerova bolest)počeo je kasno i trenutno je uglavnom ostao u fazi in vitro i studija na životinjama. Dugoročno gledano, treba uložiti napore da se pregledaju i izaberu optimalni sirovi lijekovi, uspostave regulatorni standardi i normaliziraju principi evaluacije efikasnosti lijekova kako bi se otvorili novi putevi za AD.(Alchajmerova bolest)istraživanje i razvoj lijekova.
anti-Alchajmerova bolest (AD) lijek: cistanche herb
Reference
1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimer's Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf
2. Huang Y, Mucke L. Alchajmerovi mehanizmi i terapijske strategije. Cell. 2012; 148:1204-1222.
3. Vijesti. Kineska Alchajmerova bolest (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (pristupljeno 21. septembra 2012).
4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Sažetak studija demencije u Kini. Časopis Univerziteta Ningbo (Edukativno naučno izdanje). 2012; 34:45- 50.
5. Vijesti. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (pristupljeno 21. septembra 2012).
6. Cummings JL. Alchajmerova bolest. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.
7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Pregled lijekova za Alchajmerovu bolest. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.
8. Wang R, Yan H, Tang XC. Napredak u studijama huperzina A, prirodnog inhibitora holinesteraze iz kineske biljne medicine. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.
9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Klirens amiloida-{beta} izazvan galantaminom posredovan stimulacijom mikroglijalnih nikotinskih acetilkolinskih receptora. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.
10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Genetika Alchajmerove bolesti: Povratak u budućnost. Neuron. 2010; 68:270-281.
11. Chen JG. Lijekovi u liječenju Alchajmerove bolesti. U: Farmakologija: Tom 17, Lijekovi u liječenju neurodegenerativnih bolesti centralnog nervnog sistema (Yang BF, Su DF, ur.). 6. izdanje, People's Medical Publishing House, Peking, Kina, 2007; str. 151-155.
12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Vodikov peroksid posreduje u toksičnosti amiloidnog beta proteina. Cell. 1994; 77:817-827.
13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. Uloga 4-hidroksinonenala, aldehidnog produkta peroksidacije lipida, u narušavanju homeostaze jona i neuronske smrti izazvane amiloidnim beta-peptidom. J Neurochem. 1997; 68:255-264.
14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et al. Redoks aktivno željezo posreduje pri amiloid-beta toksičnosti. Free Radic Biol Med. 2001; 30:447-450.
15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Signalni događaji u neuronskoj smrti izazvanoj amiloidnim beta-peptidom i zaštiti faktora rasta I nalik insulinu. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.
16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beta-amiloidni peptidi destabilizuju homeostazu kalcijuma i čine ljudske kortikalne neurone ranjivim na ekscitotoksičnost. J Neurosci. 1992; 12:376-389.
17. Wu LJ. Flavonoidi. U: Hemija prirodne medicine (Wu LJ, ur.). 4. izdanje, People's Medical Publishing House, Peking, Kina, 2003; str. 173.
18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Simultano određivanje kvercetina, kempferola i izorhamnetina akumuliranih ćelija raka dojke kod ljudi, tečnom hromatografijom visokih performansi. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.
19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavonski glukozidi iz žutog lišća Ginkgo bilobe. Chem Pharm Bull (Tokio). 2005; 53:1200-1201.
20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Ekstrakt Ginkgo bilobe (EGb 761) sprječava starenje mitohondrija štiteći od oksidativnog stresa. Free Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.
21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoidi poseduju neuroprotektivne efekte na kultivisane ćelije feohromocitoma PC12: poređenje različitih flavonoida u aktiviranju estrogenog efekta i u sprečavanju ćelijske smrti izazvane beta-amiloidom. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.
22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Placebo kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje ekstrakta Ginkgo bilobe za demenciju. Sjevernoamerička EGb studijska grupa. JAMA. 1997; 278:1327-1332.
23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Dijetetski efekti sojinih izoflavona daidzeina i genisteina na 7,12-dimetilbenz[a]antracenom indukovanu mutagenezu dojke i kancerogenezu u transgenetiziranoj ovarijektomiji Big Blue pacovi. Karcinogeneza. 2006; 27:2555-2564.
24. Wang CE, Liu SY. Komponente, sadržaj i karakteristike sojinih izoflavona. Food Science. 1998; 19:39-43.
25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Nedostatak estrogena u mozgu ubrzava formiranje Abeta plaka u životinjskom modelu Alchajmerove bolesti. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.
26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Estrogen reguliše ekspresiju Bcl-w i Bim: Uloga u zaštiti od neuronske smrti izazvane beta-amiloidnim peptidom. J Neurosci. 2007;
27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Estrogeni receptori: Kako signaliziraju i šta su njihove mete. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.
28. Rak dojke i hormonska nadomjesna terapija: Kolaborativna reanaliza podataka iz 51 epidemiološke studije na 52.705 žena sa rakom dojke i 108.411 žena bez raka dojke. Kolaborativna grupa o hormonskim faktorima u raku dojke. Lancet. 1997; 350:1047-1059.
29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Rizik od karcinoma endometrijuma zbog upotrebe estrogena u kombinaciji sa cikličnom terapijom progestagenom kod žena u postmenopauzi. Lancet. 1997; 349:458-461.
30. Ravnikar VA. Usklađenost sa hormonskom nadomjesnom terapijom: Da li žene koje primaju puni učinak hormonske nadomjesne terapije imaju preventivne zdravstvene koristi? Zdravstvena pitanja žena. 1992; 2:75-80; diskusija -2.
31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Procjena selektivnosti liganda korištenjem reporterskih ćelijskih linija koje stabilno eksprimiraju estrogenski receptor alfa ili beta. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.
32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Sojini izoflavoni poboljšavaju performanse prostorno odloženog usklađivanja na mjestu i smanjuju gubitak kolinergičkih neurona kod starijih mužjaka pacova. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.
33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Vizuelno-prostorna memorija je poboljšana kod ženki pacova (ali inhibirana kod mužjaka) fitoestrogenima soje u ishrani. BMC Neurosci. 2001; 2:20.
34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Fitoestrogeni soje poboljšavaju performanse labirinta radijalnog kraka kod penzionisanih štakora uzgajivača sa ovariektomijom i ne umanjuju prednosti tretmana 17beta-estradiolom. Menopauza. 2000; 7:230-235.
35. Henderson VW. Hormonska terapija koja sadrži estrogen i rizik od Alchajmerove bolesti: Razumijevanje različitih zaključaka iz opservacijskih i eksperimentalnih istraživanja. Neuroscience. 2006; 138:1031-1039.
36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Psihološka procjena efekata tretmana fitoestrogenima na žene u postmenopauzi: randomizirana, dvostruko slijepa, unakrsna, placebom kontrolirana studija. Fertil Steril. 2006; 85:972-978.
37. Birge SJ. Postoji li uloga zamjenske terapije estrogenom u prevenciji i liječenju demencije? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.
38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Utjecaj estradiola i sojinih fitoestrogena na holin acetiltransferazu i mRNA faktora rasta živaca u frontalnom korteksu i hipokampusu ženki pacova. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.
39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Dokazi za pojačanu regulaciju mRNA neurotrofnog faktora iz mozga pomoću sojinih fitoestrogena u frontalnom korteksu penzionisanih ženki pacova uzgajivača. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.
40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, izoflavonoid izveden iz Radix Pueraria, potencira opuštanje neovisno o endotelu putem cikličkog AMP puta u koronarnoj arteriji svinje. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.
41. Xu XH. Efekti puerarina na masni superoksid kod ostarjelih miševa izazvanih D-galaktozom. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.
42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Efekat puerarina na ekspresiju A 1-40 i Baxa u mozgu AD(Alchajmerova bolest)pacovi izazvani A 25-35. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.
43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Apoptoza izazvana vodikovim peroksidom u pc12 stanicama i zaštitni učinak puerarina. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.
44. Zhang JJ, Zhong XM. Prirodni lijek u liječenju senilne demencije: napredak istraživanja. Časopis Univerziteta Liaoning TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Napredak istraživanja hemijskih komponenti i farmakoloških efekata stabljike i lista baical lubanje. Časopis Chengde Medical College. 2006; 23:284-286.
46. Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Zaštitni učinak ukupnog flavonoida listova stabljike Scutellaria baicalensis na peroksidaciju lipida uzrokovanu ishemijom-reperfuzijom miokarda kod pacova. Kineski časopis za anatomiju. 2006; 29:450-452.
47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Zaštitni efekti SSTF-a na ozljedu neurona hipokampusa izazvanu injekcijom A 25-35. Časopis Chengde Medical College. 2009; 26:5-7.
48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Efekat ukupnog flavonoida lista stabljike Scutellaria Baicalensis na nedostatak učenja i pamćenja izazvan injekcijom Abeta25-35 u hipokampusu pacova. Lishizhen Medicine i Materia Medica Research. 2009; 20:879- 880.
49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Neuroprotektivni efekat likvidnosti protiv fokalne cerebralne ishemije/reperfuzije kod miševa putem svojih antioksidativnih i antiapoptoznih svojstava. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.
50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Neuroprotekcija i neurotrofni efekti likvidnosti na primarno kultivisane ćelije hipokampusa. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.
51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Neuroprotektivni efekti likvidnosti i njeno inhibitorno djelovanje na aktivnost holinesteraze. Kineski časopis o novim drogama. 2008; 17:574-581.
52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Mehanizmi vazodilatacijskog djelovanja apigenina izoliranog iz Apium graveolens u torakalnoj aorti štakora. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.
53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Anti i pro-oksidativni efekti flavonoida na lipidne peroksidacije zavisne od metala izazvane lipidnim hidroperoksidom u kultivisanim hepatocitima napunjenim alfa-linolenskom kiselinom. Free Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.
54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Efekat apigenina na učenje i ponašanje pamćenja kod miševa sa Alchajmerovom bolešću izazvanom D-galaktozom. Journal of Guangdong College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.
55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Neuroprotektivni efekti flavona na apoptozu izazvanu hidrogen peroksidom u ćelijama neuroblastoma SH-SY5Y. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.
56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Efekat protiv starenja apigenina na starenje miševa izazvano D-galaktozom. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.
57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Određivanje flavonoida u Hypericum perforatum HPLC analizom. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.
58. Liu XH, Lou HX. Prirodni agensi u liječenju demencije. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.
59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Napredak u studiji o farmakološkim efektima aktivnih komponenti kineskih biljaka na Alchajmerovu bolest. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.
60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Efekti Rhodiole na Alchajmerovu patologiju i aktivnost na otvorenom polju kod APP-C100 transgenih miševa. Kineski časopis za gerontologiju. 2004; 24:530-533.
