Bubrežne zaštitne uloge lipoinske kiseline u bolesti bubrega

sažetak:Bubrezi su ključni organ koji eliminira metabolički otpad i reapsorbuje hranljive elemente. Takođe učestvuje u regulaciji krvnog pritiska, održavanju ravnoteže elektrolita i homeostaze pH krvi, kao i eritropoezi i sazrevanju vitamina D. Zbog tako velikog opterećenja, bubreg je energetski zahtjevan organ i stalno je izložen endogenim i egzogenim insultacijama, što dovodi do razvoja biloakutna povreda bubrega(AKI) ilihronična bolest bubrega(CKD). Ipak, ne postoje terapijske metode za efikasno liječenje AKI ili CKD. Stoga su hitno potrebni novi terapijski pristupi u borbi protiv ozljede bubrega. Ovaj pregledni članak govori o ulozi -lipoične kiseline (ALA) u prevenciji i liječenju bolesti bubrega. Fokusiramo se na različite životinjske modele oštećenja bubrega pomoću kojih su razotkriveni osnovni renoprotektivni mehanizmi ALA. Obuhvaćeni životinjski modeli uključuju dijabetičku nefropatiju, ozljedu bubrega uzrokovanu sepsom, ishemijsku ozljedu bubrega, jednostranu opstrukciju uretera i ozljede bubrega uzrokovane folnom kiselinom i metalima kao što su cisplatin, kadmij i željezo. Ističemo uobičajene mehanizme zaštitnog djelovanja ALA na bubrege koji uključuju smanjenje oksidativnog oštećenja, povećanje antioksidativnih kapaciteta, suzbijanje upale, ublažavanje bubrežne fibroze i ublažavanje smrti stanica nefrona. Ovim mehanizmima ALA ostvaruje svoju biološku funkciju ublažavanja oštećenja bubrega i poboljšanja funkcije bubrega. Ipak, također ističemo da će biti potrebne sveobuhvatnije, pretkliničke i kliničke studije kako bi ALA postala bolji terapeutski agens za ciljanje bubrežnih poremećaja.

Ključne riječi: lipoična kiselina;akutna povreda bubrega; hronična bolest bubrega; dijabetička bolest bubrega; dijabetička nefropatija; nefroprotekcija

KLIKNITE OVDJE DA BISTE DOBILI CISTANCHE ZA TRETMANI CKD

1. Uvod

Bubreg je vitalni organ koji učestvuje u održavanju ravnoteže elektrolita, pH stabilnosti krvi, uklanjanju metaboličkog otpada i reapsorpciji nutrijenata i minerala [1,2]. Bubrezi su također uključeni u eritropoezu, sazrijevanje vitamina D i regulaciju krvnog tlaka [3]. U patofiziološkim uvjetima kao što su gladovanje, dugotrajno gladovanje i inzulinska rezistencija, bubreg također može regenerirati glukozu putem glukoneogeneze koristeći prekursorske molekule kao što su glicerol, alanin, piruvat i laktat [4]. Kao takav, bubreg uvijek ima veliko opterećenje i stoga je izložen brojnim faktorima rizika koji mogu uzrokovati bubrežnu bolest ili ozljede. Postoje dvije vrste bubrežnih bolesti: kronična bolest bubrega (CKD) [5] i akutna bubrežna ozljeda (AKI) [6]. CKD se javlja kada dođe do postepenog opadanja bubrežne funkcije duže od 3 mjeseca zbog oštećenja glomerularne filtracije i ozljeda tubula [7]. Predviđeno je da će do 2040. godine CKD postati peti vodeći uzrok smrti u svijetu [8]. S druge strane, AKI se javlja kada dođe do brzog opadanja bubrežne funkcije za manje od 3 mjeseca, a to je indicirano acidozom, preopterećenjem tekućinom i abnormalnostima elektrolita i hematološkim promjenama [7]. Takođe je poznato da osobe sa CKD mogu imati povećan rizik od AKI [8]. Trenutno ne postoje farmaceutski proizvodi za liječenje AKI ili CKD. Dok se bubrežna dijaliza često koristi za sprječavanje daljnjeg oštećenja bubrega i održavanje njihove funkcije, zamjena bubrega može biti posljednje sredstvo za preživljavanje pacijenata. Stoga, ako se ne kontroliraju, AKI i CKD mogu dovesti do zatajenja bubrega, što značajno povećava morbiditet i mortalitet [7,9]. Dakle, postoji nezadovoljena potreba u borbi protiv bolesti bubrega.

U borbi protiv bolesti bubrega istraženi su brojni terapijski pristupi [10–13]. To uključuje egzogena i endogena jedinjenja, manipulacije ishranom, modulaciju metaboličkih puteva, pristupe matičnim ćelijama i procese ćelijske signalizacije [10,11,14–21]. U ovom preglednom članku fokusirat ćemo se na ulogu lipoične kiseline u prevenciji i ublažavanju ozljeda bubrega. Posebno ćemo se fokusirati na studije koje koriste životinjske modele kako bismo istražili zaštitne efekte lipoične kiseline na ozljede bubrega. Ovi životinjski modeli ozljede bubrega uključuju dijabetičku bolest bubrega ili dijabetičku nefropatiju, ishemiju bubrega - reperfuzijsku ozljedu, ozljedu bubrega uzrokovanu sepsom, ozljedu bubrega uzrokovanu jednostranom opstrukcijom uretera (UUO), cisplatin-indukovana povreda bubrega, kadmijumom izazvana povreda bubrega, folicoštećenje bubrega uzrokovano kiselinom, iakutna ozljeda bubrega uzrokovana gvožđem(Slika 1).

Slika 1. Životinjski modeli oštećenja bubrega razmatraju se u ovom članku. Ovi modeli uključuju i akutnu ozljedu bubrega i kroničnu bolest bubrega.

2. Alfa-lipoična kiselina

ALA je prirodno jedinjenje ditiola [22]. On je kofaktor za -ketoglutarat dehidrogenazu, dehidrogenazu aminokiselina razgranatog lanca i piruvat dehidrogenazu [23-25] (Slika 2). Stoga je ALA energetski modulator [26,27] (slika 3). Štaviše, zbog svoje sposobnosti razmjene tiolnih grupa s drugim molekulima koji sadrže tiol, kao što su glutation i proteinski cisteinski ostaci, ALA je također poznata kao redoks modulator [26–28] (Slika 3). ALA se često naziva univerzalnim antioksidansom jer može djelovati kao antioksidans iu lipofilnom i u hidrofilnom okruženju kako bi smanjio nusproizvode oksidativnog metabolizma, kao što su reaktivne vrste kisika (ROS) i reaktivne vrste dušika (RNS) (Slika 4) [29 ]. ALA također može helirati metale kao što su cink, željezo i bakar i regenerirati endogene antioksidante—kao što je glutation—i egzogene vitaminske antioksidante—kao što su vitamini C i E—sa minimalnim nuspojavama [30] (Slika 4). Što je još važnije, ALA takođe može inhibirati upalu ciljanjem NF-KB i smanjenjem oslobađanja upalnih citokina (slika 4). Stoga je pokazano da uklanjanjem slobodnih radikala kisika, ALA može povećati funkciju glomerula i smanjiti upalu bubrega [31]. Studije su također pokazale da liječenje ALA može smanjiti akutnu ozljedu bubrega snižavanjem dušika uree u serumu,nivo kreatinina nekroza tumorafaktor-alfa (TNF-), interleukin-6 (IL-6) i interleukin-1 beta (IL-1), daklesmanjenje endotelina-1vazokonstrikcija, difuzija neutrofila i upala u bubrezima.

Slika 2. Lipoična kiselina je kofaktor mitohondrijalnog 2-kompleksa ketokiseline dehidrogenaze, uključujući kompleks piruvat dehidrogenaze, kompleks -ketoglutarat dehidrogenaze i kompleks aminokiseline dehidrogenaze razgranatog lanca. E1 podjedinica je 2-ketokiselina dekarboksilaza koja koristi TPP kao kofaktor; podjedinica E2 je dihidrolipoamid aciltransferaza koja koristi lipoinsku kiselinu kao kofaktor; E3 podjedinica je dihidrolipoamid dehidrogenaza, koja koristi NAD+ kao akceptor elektrona za oksidaciju lipoilne grupe vezane za E2 podjedinicu. E3 katalizira stvaranje oksidiranog oblika lipoične kiseline i u međuvremenu stvara NADH [32-34].

Slika 3. Lipoična kiselina je uključena u izmjenu tiol-disulfida koja modulira redoks i energetski status ćelije.

Slika 4. Biološko djelovanje lipoične kiseline i njeni potencijalni mehanizmi, koji uključuju regeneraciju glutationa, vitamina C i E, uklanjanje ROS-a, helirajuće metalne ione i protuupalno djelovanje

3. Zaštitne uloge lipoične kiseline (ALA) kod ozljede bubrega

Poremećaji bubrega mogu biti izazvani brojnim uvredama, kao što su dijabetes, ishemijska reperfuzija, toksičnost lijekova, kontrastna sredstva i lijekovi [7]. Ako se ne kontrolira, AKI može dovesti do zatajenja bubrega sa stopom mortaliteta od 20% [25]. AKI je karakteriziran povećanjem serumskog kreatinina, oligurijom i prisustvom markera oštećenja bubrega kao što su albuminurija, abnormalnosti elektrolita zbog tubularnih poremećaja ili strukturna oštećenja koja se vide na snimanju ili histologiji [9]. Pokazalo se da profilaksa ALA smanjuje rezultate oštećenja bubrežnih tubula, markere oštećenja urina, strukturno oštećenje kreatinina u serumu i povećava glomerularnu filtraciju [35]. U sljedećim poglavljima raspravljat ćemo o nefroprotektivnim efektima i osnovnim zaštitnim mehanizmima ALA u različitim životinjskim modelima oštećenja bubrega, kao što je prikazano na slici 1.

3.1. Dijabetička nefropatija

Dijabetička nefropatija (DN), također poznata kao dijabetesna bolest bubrega (DKD) [36–38], glavni je uzrok CKD i završnog stadijuma zatajenja bubrega kod pacijenata sa dijabetesom [39–41]. Dobro je utvrđeno da mitohondrijska disfunkcija doprinosi DKD, a mitohondrij je meta za borbu protiv DKD [42–44]. DN se može smatrati mikrovaskularnom komplikacijom dijabetesa melitusa tipa 1 ili tipa 2 [7,41]. Ovu dijabetičku bolest bubrega karakterizira smanjenje glomerularne filtracije, proteinurija i renalna fibroza [7]. Hiperglikemija povećava oksidativni stres, što dovodi do rane prekomjerne proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS) [45] i disregulacije metaboličkih puteva glutationa [7]. Malondialdehid (MDA) je krajnji proizvod peroksidacije lipida i obično se koristi kao dobar marker slobodnih radikala i oksidativnog stresa [46–49]. Studije su pokazale da je predtretman ALA smanjio sadržaj MDA i poboljšao bubrežni oksidativni stres [32,50]. Dokazano je da lipoamid, derivat ALA, inhibira fibrozu bubrega kod dijabetesa tako što poboljšava funkciju mitohondrija i reguliše ekspresiju aktivacije transkripcionog faktora retinalnog X receptora alfa [51]. U modelu dijabetesa kod štakora izazvanog nikotinamidom zajedno sa streptozotocinom, manje dugotrajan pristup u kreiranju modela dijabetesa kod glodavaca [52], Dugbartey et al. takođe su pokazali da ALA-in bubrežni zaštitni mehanizam uključuje aktivaciju bubrežnog sistema cistationin-liaza/vodonik sulfid [53]. Takođe je pokazano da ALA ima sinergistički efekat na smanjenje nivoa inflamatornih citokina u serumu i poboljšanje funkcije bubrega kod dijabetičkih životinja kada se kombinuje sa inhibitorom angiotenzina II receptora valsartanom [54]. Slika 5 pokazuje uvjerljive dokaze histološkog bojenja da ALA ispoljava snažne zaštitne efekte na dijabetičke bubrege u životinjskom modelu dijabetesa tipa 2 [55] Mehanizam nefroprotekcije ALA kod dijabetesa je njegova sposobnost da aktivira Nrf2 signalni put, što dovodi do pojačane regulacije drugog- fazni citoprotektivni proteini kao što su hem oksigenaza-1 (HO-1) i NAD(P)H kinon dehidrogenaza 1 (NQO1) [56–58]. Treba istaći da, iako je ALA nefroprotektivna kod dijabetesne bolesti bubrega, ona može nametnuti prooksidantne ili toksične efekte i ne može poslužiti kao induktor Nrf2 pod određenim patofiziološkim stanjima [59–61]. Osim toga, dok se smatralo da ALA aktivira signalne puteve inzulina u borbi protiv dijabetesa [28] i pokazalo se da sprječava kardiometaboličke poremećaje uzrokovane visokom fruktozom i disfunkciju bubrega [62], također je objavljeno da ALA može samo ublažiti proteinuriju i oksidaciju. stres bez usporavanja progresije dijabetičkog zatajenja bubrega [63].

3.2. Povreda bubrega izazvana sepsom

Sepsa je potencijalno po život opasno patološko stanje zbog pretjeranog upalnog odgovora na bakterijsku infekciju [64–66]. Teška sepsa može uzrokovati zatajenje više organa, pri čemu je bubreg najviše zahvaćen organ [67,68]. Procijenjeno je da bi gotovo 50% septičkih pacijenata razvilo akutnu ozljedu bubrega, a ne postoje učinkoviti tretmani za septički AKI [69]. U tom smislu, brojni istraživači su sveobuhvatno procijenili zaštitne i terapeutske vrijednosti ALA u AKI izazvanom sepsom, modeliranom injekcijom lipopolisaharida, iako se povremeno koristi septički AKI izazvan punkcijom kakalne šupljine i ligacijom (CPL) [22,70]. Dokazano je da ALA može zaštititi od septičke ozljede bubrega pojačavanjem autofagije [71]. Osim toga, ALA također može poboljšati AKI izazvan sepsom tako što djeluje protiv upale inhibicijom NF-KB signalnog puta [72], ublažavanjem mitohondrijalnog oksidativnog stresa i očuvanjem izmjenjivača Na+/H+ tipa 3 i ekspresije akvaporina 2 u bubrezima [73]. . ALA također može inhibirati oslobađanje faktora tumorske nekroze-, interleukina (IL)-6 i IL-1 u serum i potisnuti ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida [22] u septičkom AKI. Stoga bi ALA mogla biti obećavajući prirodni proizvod za liječenje septičke AKI.

3.3. Ishemijska reperfuzija bubrega

Ishemija nastaje kada dođe do smanjenja perfuzije krvi i smanjenog dotoka krvi u organe [74]; to je zbog mnogih uzroka, kao što su trombi, traume i ateroskleroza [75]. Da bi se spriječilo oštećenje tkiva i nekroza, ishemija se rješava reperfuzijom [75]. Iako je ishemijska reperfuzija neophodna za prevenciju nekroze tkiva, ona takođe može izazvati upalu i povećanje reaktivnih vrsta kiseonika i reaktivnih azotnih vrsta [75–77]. Studije su pokazale da prethodni tretman ALA može ublažiti oštećenje bubrega, mrežnice, nervnog sistema, jetre, crijeva i još mnogo toga [75]. Osnovni zaštitni mehanizmi ALA kod oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije mogu biti multifaktorski, uključujući suzbijanje oksidativnog oštećenja [32,75] i smanjenje kanala, enzima i transportera, kao što su akvaporini i transporteri natrijuma, kao i natrijum-kalijum ATPaza i izoforme sintaze dušikovog oksida [78]. ALA takođe može zaštititi oštećenje bubrežne ishemije-reperfuzije ublažavanjem infiltracije neutrofila i inhibiranjem oslobađanja inflamatornih medijatora [79]. Studije su također pokazale da oštećenje kortikalne strukture bubrega uzrokovano ishemijom-reperfuzijskom ozljedom ekstremiteta može biti poboljšano ALA [80] i ALA, a kada se kombinira s inhibitorom ksantin oksidaze febuksostatom, pokazuje superiorne zaštitne efekte na oštećenje bubrežne ishemije-reperfuzije [81] . ALA također može spriječiti bubrežnu disfunkciju i ozljedu bubrega suzbijanjem prekomjerne ekspresije endotelina-1 kod renalne ishemije-reperfuzijske povrede [82].

3.4. Povreda bubrega izazvana jednostranom opstrukcijom uretera (UUO).

Životinjski model oštećenja bubrega unilateralne opstrukcije uretera (UUO) široko se koristio za istraživanje mehanizama oštećenja bubrega i terapijskih vrijednosti brojnih agenasa [83–87]. Ovaj model ima određene prednosti u tome što je neuremijski normotenzivni poremećaj u odsustvu bilo kakvog očitog upalnog ili toksičnog inzulta bubrega [88]. Štaviše, UUO model oštećenja bubrega je takođe dobar model za proučavanje patofiziologije bubrežne fibroze [89–93]. Stoga, UUO model ozljede bubrega može blisko oponašati osnovnu patofiziologiju ljudske opstruktivne ozljede bubrega [94,95]. Pokazalo se da je ALA renoprotektivna protiv povrede bubrega izazvane UUO [88]. Wongmekiat et al. otkrili su da kada je ALA (60/mg/kg tjelesne težine) davana pacovima putem ip injekcije dva dana prije indukcije UUO i nastavila sedmicu nakon UUO, UUO-indukovana bubrežna disfunkcija, oksidativni stres i proizvodnja dušikovog oksida i transformacija faktor-1 je u velikoj mjeri oslabljen tretmanom ALA [88]. Osim toga, pokazalo se da ALA poboljšava epitelno-mezenhimsku tranziciju u mišjem modelu UUO oštećenja bubrega [96]. Ove studije stoga pokazuju da je ALA nefroprotektivna protiv oštećenja bubrega izazvanih UUO.

3.5. Nefrotoksičnost izazvana cisplatinom

Cisplatin je lijek za kemoterapiju koji liječi rak tako što ulazi u tumorske ćelije, oslobađa kloridne ione i postaje hidratiziran kako bi se povezao s DNK i formirao DNK adukte koji inhibiraju replikaciju tumorskih stanica [97,98]. Međutim, cisplatin ima mnogo nuspojava, kao što su ototoksičnost, neurotoksičnost, nefrotoksičnost, mučnina i povraćanje [35,97–99]. Nefrotoksičnost se javlja zato što cisplatin preuzimaju proksimalne tubularne ćelije i može se koncentrirati do pet puta više od cisplatina u serumu [35,97]. Nefrotoksičnost cisplatina dovodi do smanjenog klirensa kreatinina, povećanja nivoa kreatinina u serumu, povećanja nivoa uree, povećanog izlučivanja urina i smanjene brzine glomerularne filtracije 100,1011. Cisplatin također smanjuje antioksidanse glutation S-transferazu, glutation peroksidazu i superoksid dismutazu, uzrokujući povećanje ROS-a i oksidativnih markera kao što je MDA koji potiče od peroksidacije lipida [35,100,102]. Proksimalni tubuli u bubrezima sadrže velike količine mitohondrija (35). Hidrolizirani cisplatin stvara metabolit s pozitivnim nabojem, a on se akumulira unutar mitohondrija zbog negativno nabijenih molekula mitohondrija, stvarajući visok nivo oksidativnog stresa (35). koristite endogene antioksidante kao što je lipoična kiselina za smanjenje ROS (351. Studije su pokazale da ALA štiti bubrežne stanice od toksičnosti cisplatina (98], smanjuje strukturno oštećenje proksimalnih tubula i povećava glomerularnu filtraciju u bubrezima (99,103). ALA također pokazuje da djeluje kao ALA). snižavaju nivoe kreatinina u plazmi i izlučivanje urina, povećavaju klirens kreatinina i osmolalnost urina i normalizuju izlučivanje natrijuma kod cisplatinske povrede bubrega [101].

3.6. Nefrotoksičnost izazvana folnom kiselinom

Visoki nivoi folne kiseline mogu uzrokovati oštećenje tubula odvajanjem i dilatacijom tubularnih ćelija [104], što dovodi do smrti ćelije [105]. Feroptoza je vrsta ćelijske smrti uzrokovane peroksidacijom željeza i lipida koja se javlja tokom AKI-a izazvanog folnom kiselinom [106]. Kada su velike količine željeza prisutne u tijelu, stvaraju se ROS, uzrokujući peroksidaciju lipida, oštećujući lipidne membrane i uzrokujući smrt stanica [105]. Utvrđeno je da antioksidativni efekti ALA dovode do renoprotekcije protiv oštećenja bubrega izazvanog folnom kiselinom [105]. U studiji Li et al., nije bilo značajne razlike između niskih doza i visokih doza ALA, što ukazuje da prednosti ALA nisu zavisne od doze [105]. Nadalje, ALA može djelovati blokiranjem p53 od izazivanja feroptoze i povećanjem regulacije izvoznika gvožđa feritina i feroportina, čime se sprečava AKI izazvan folnom kiselinom [105]. Slika 6 histološki prikazuje vizualizaciju ALA zaštite od oštećenja bubrega izazvanog folnom kiselinom [105].

3.7. Nefrotoksičnost izazvana kadmijem

Kadmijum je prirodni otrovni teški metal koji uzrokuje nefrotoksičnost [104,107–109]. Nefrotoksičnost izazvana kadmijem povećava nivoe MDA, uzrokujući oštećenje bubrežnih mitohondrija i korteksa bubrega [110]. Pokazalo se i da kadmijum smanjuje glutation antioksidans (GSH), glutation peroksidazu, katalazu i superoksid dismutazu (SOD) [110].

Tretman ALA je funkcionisao kao antioksidans za smanjenje MDA i apoptoze i kelat kadmija da bi se smanjilo oštećenje bubrega kadmijem [111]. ALA je također snizila oksidativni stres, promovirala endogene enzime povezane s glutationom i spriječila mitohondrijalnu apoptozu kod kadmijem izazvane ozljede bubrega [110–112].

3.8. Akutna ozljeda bubrega uzrokovana željezom

Smatra se da gvožđe doprinosi i AKI i CKD [113–118]. Zaista, uočeno je da su bubrežni tubuli izloženi povišenom nivou gvožđa kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, što je verovatno zbog povećane filtracije gvožđa i proteina koji sadrže gvožđe kroz glomerularni aparat [114,117,119]. Gvožđe takođe može pogoršati dijabetesnu bolest bubrega povećanjem oksidativnog stresa [120,121]. Stoga su životinjski modeli oštećenja bubrega izazvani željezom bili vrijedan alat u proučavanju mehanizama oštećenja bubrega uzrokovanih željezom i testiranju terapijskih efekata prirodnih proizvoda ili farmaceutskih lijekova [122–125]. U tom smislu, pokazalo se da je ALA nefroprotektivna kod jono-indukovane povrede bubrega [126,127]. U modelu oštećenja bubrega kod štakora koji je preopterećen gvožđem, otkriveno je da ALA ispoljava antioksidativne efekte ublažavanjem oksidativnog oštećenja [128]. Utvrđeno je i da ALA inhibira p38 MAPK signalizaciju i ekspresiju NADPH oksidaze 4 kod ozljede bubrega uzrokovane željezom [127]. Treba napomenuti da svi ovi zaštitni efekti ALA kod oštećenja bubrega uzrokovanih gvožđem mogu biti djelimično posljedica njenog svojstva keliranja željeza [128–131], što smanjuje dostupnost slobodnog željeza.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop