Poboljšanje bubrežne funkcije nakon liječenja ANG-3777 kod pacijenata s visokim rizikom od odgođene funkcije transplantata nakon transplantacije bubrega

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Jonathan S. Bromberg i dr

Pozadina.

Pacijenti (20 posto –50 posto) koji se podvrgavajububrežnitransplantacijadoživite akutnu ozljedu bubrega koja rezultira odgođenom funkcijom transplantata. ANG-3777 je mimetik faktora rasta hepatocita koji se vezuje za c-MET receptor. Na životinjskim modelima, ANG-3777 smanjuje apoptozu, povećava proliferaciju i potiče popravku i funkciju organa. Metode. Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 na pacijentima koji su bili podvrgnutibubrežnitransplantacijasa<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">bubrežni funkcijakod subjekata liječenih ANG-3777 u odnosu na placebo, sa dobrim sigurnosnim profilom.

Kliknite na Cistanche na urdu za bolest bubrega

UVOD

Transplantacija bubregapoboljšava zdravstvene ishode i kvalitetu života uz smanjenu cijenu u odnosu na dijalizu.1,2 S otprilike 100 000 pacijenata na listi čekanja za transplantaciju bubrega u Sjedinjenim Državama, ali samo oko 20 000 transplantacija bubrega se izvrši svake godine, ključno je datransplantacija bubregai preživljavanje transplantata biti maksimizirano.3 Dva vodeća faktora koji doprinose ranom neuspjehu transplantata su akutno odbacivanje i akutna ozljeda bubrega (AKI) do kojih dolazi tokom procesa transplantacije.4,5 Iako se odbacivanjem može upravljati korištenjem imunosupresivne terapije, trenutno ne postoje terapije za odgođeno presađivanje AKI povezan sa funkcijom (DGF). Vodeći faktori koji doprinose AKI povezanom s DGF-om uključuju ozljedu donora, dužinu vremena hladne ishemije i ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu, koji su značajno veći u organima nabavljenim od umrlih nego živih davalaca.4 Histološke i morfološke karakteristike AKI-ja uključuju brisanje i gubitak granice proksimalnog tubula, pjegavi gubitak ćelija tubula, fokalna područja proksimalne tubularne dilatacije i distalne tubularne zaljeve i apoptotička smrt stanica u proksimalnim i distalnim tubulima.6-8 AKI povezan s transplantacijom može dovesti do nefunkcionisanja primarnog grafta ili DGF-a. 9-11 Iako postoji nekoliko definicija DGF-a, jedna od najčešće prihvaćenih je potreba zabubrežninadomjesnu terapiju u prvoj sedmici nakon transplantacije.12Većina centara navodi stopu DGF-a od 20 posto –50 posto.13 Bubrezi koji manifestiraju DGF imaju veću učestalost neželjenih ishoda kod pacijenata, uključujući smanjenu funkciju transplantata (npr. povećan SCr/smanjen eGFR), smanjeno preživljavanje transplantata i povećan mortalitet.14-17 U nedavnoj meta-analizi, omjer rizika DGF-a za 1-godišnji gubitak transplantata bio je 1,89 (95 posto CI=1.46-2 .47).18 Povećan rizik od DGF-a takođe dovodi do odbacivanja organa koji se smatraju manje održivim, potiskujući maksimizaciju transplantacije nabavljenih organa.19

Kada se dijagnosticira DGF, glavne strategije upravljanja su potporna njega, uključujući dijalizu i praćenje odbacivanja serijskim biopsijama. DGF je povezan s povećanim medicinskim troškovima, uključujući duži boravak u bolnici, češće ambulantne posjete, pojačano snimanje, povećane invazivne procedure uključujući dijalizu i farmakološke terapije.20-22

ANG-3777 je mimetik faktora rasta malih molekula hepatocita (HGF) koji je trenutno u kliničkom razvoju za liječenje AKI ububrežnitransplantiranih pacijenata sa znacima DGF-a. Biološki efekti HGF posredovani su signalnom kaskadom iniciranom vezivanjem HGF-a za njegov transmembranski receptor tirozin kinaze, c-MET.23-25 c-MET se eksprimira na epitelnim ćelijama većine tkiva, kao i na endotelnim ćelijama , vaskularne glatke mišićne ćelije, mikroglijalne ćelije, neuroni i srčani miociti. c-MET se pojačano reguliše u okruženju akutne ozljede tkiva, s vršnom ekspresijom receptora otprilike 24 sata nakon ozljede.26,27HGF se endogeno oslobađa u roku od nekoliko minuta nakon ozljede, s vršnom koncentracijom u serumu koja se postiže približno 2 sata.28 Dakle, postoji neusklađenost između vršne koncentracije HGF u serumu i vršne dostupnosti c-Met receptora, što predstavlja potencijalni prozor od oko 24 sata za optimizaciju c-Met aktivacije primjenom mimetika HGF. Interakcija HGF i c-MET aktivira ćelijske puteve što dovodi do smanjenja apoptoze i povećanja proliferacije i regeneracije. U in vivo modelima oštećenja bubrega uslijed ishemije ili primjene toksina, liječenje HGF-om smanjilo je tubularnu nekrozu, smanjenu apoptozu bubrežnog epitela i pojačanu regeneraciju bubrega.29,30 In vitro studije ANG-3777 u više ćelijskih linija su pokazale da inducira c-MET dimerizaciju i fosforilaciju, smanjujući apoptozu i povećavajući ćelijsku proliferaciju.31,32 U životinjskim modelimabubrežniozljede (uključujući nefrotoksične, ishemiju-reperfuziju i transplantaciju), izloženost ANG-3777 24 sata nakon akutne ozljede bubrega smanjila je i disfunkciju bubrega i smrtnost.33-35

Cilj ove studije bio je procijeniti sigurnost i efikasnost ANG-3777 kod ispitanika koji su podvrgnutitransplantacija bubregai imali su znakove AKI-ja, što ih stavlja u visok rizik za dijalizu.

MATERIJALI I METODE

Ova metoda je bila multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, faza 2 studija dizajnirana kao studija detekcije signala za ANG-3777 za liječenje DGF-a. Populacija pacijenata koji se podvrgavajutransplantacija bubregaje obogaćen visokim rizikom od DGF-a jer ima ili oliguriju ili nizak omjer redukcije kreatinina (CRR) u prva 24 sata nakon transplantacije. U prethodnim istraživanjima, pacijenti proizvode<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Ispitanici koji ispunjavaju uslove su randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primili 3 primjene ANG-3777, 2mg/kg putem 30 minute intravenske infuzije ili placeba. Početna infuzija je obavljena 24-36 sati nakon transplantacije, sa 2 sljedeće infuzije u intervalima od 24-sat (±2h). Volumen infuzije je kontrolisan preko pumpe za infuziju na osnovu osnovne težine subjekta (0,33mL/kg), sa maksimalnom infuzijom od 40mL. Placebo je bio normalni fiziološki rastvor koji je davan u istim intervalima i zapreminama.

Subjekti su praćeni tokom inicijalne hospitalizacije, sa naknadnim kliničkim posetama 7, 14. i 28. dana, i telefonskim kontaktom 5., 6., 8. i 13. dana. Dvadesetčetvoročasovni urin je prikupljen kod kuće nakon početne hospitalizacije. Dugoročni podaci o preživljavanju transplantata ibubrežnifunkcije prikupljene su 6 i 12 mjeseci nakon transplantacije.

Tokom hospitalizacije, uzeti su uzorci krvi da bi se procijenili najniži nivoi imunosupresiva. Dnevno 24-satno izlučivanje urina procjenjivano je 14 dana nakon prve infuzije i ponovo 28. dana. Ostale procjene su uključivale standardne sigurnosne mjere, biomarkere krvi i urina zabubrežnifunkcije i 24-satnog klirensa kreatinina urina.

Regrutirani pacijenti bili su muškarci i žene starosti više od ili jednake 18 godina koji su primalitransplantacija bubrega bubrežni bolest koja zahtijeva dugotrajnu dijalizu, čije je izlučivanje urina bilo<50 cc/h="" for="">8 uzastopnih sati, ili sa CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">transplantacija bubrega, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 sati je isključeno. Potpuna lista kriterija za uključivanje i isključenje može se naći u dodatnom digitalnom sadržaju (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Studija je provedena u skladu sa Smjernicama za dobru kliničku praksu (CPMP/ICH/135/95—17. jula 1996.) iu potpunosti u skladu sa propisima i smjernicama američke FDA i uz odobrenje institucionalnog odbora za pregled svake institucija koja učestvuje.

Mjere i analiza efikasnosti

Primarna mjera efikasnosti bila je vrijeme (u d) od transplantacije do proizvodnje većeg ili jednakog 1200 cc urina u periodu od 24-satnog perioda, na osnovu istraživanja koje pokazuje da je ovaj stepen oligurije u velikoj korelaciji sa naknadna funkcija grafta.36 Primarna analiza efikasnosti bila je test log ranga koji je upoređivao Kaplan–Meierovo vrijeme i krivulje događaja između ANG-3777 i placeba. Za svaku grupu izračunat je srednji broj dana za postizanje više od ili jednako 1200 cc urina za 24 sata i 95 posto CI. Snaga nije bila unaprijed određena.

Sekundarne mjere efikasnosti analizirane su deskriptivno. Mješoviti modeli ponovljenih mjera (MMRM) korišteni su za izračunavanje srednjih vrijednosti najmanjeg kvadrata (LS) i standardnih grešaka (SE) po vremenskoj tački. Sekundarne krajnje tačke uključuju:

• ukupno dnevno izlučivanje urina: 1-14 dana

• promjena u odnosu na početnu proizvodnju urina: 2-14 dana

• SCr: dani 4, 7, 10, 14, 28• izmjereni 24-satni klirens kreatinina: dani 3, 7, 14 i 28

• serumski C-reaktivni protein (CRP) (marker opšte upale) i lipokalin povezan sa neutrofilnom želatinazom (NGAL, marker tubularnog oštećenja): 1. i 3. dan

• učestalost DGF-a (tj. dijaliza u prvih 7 dana nakon transplantacije)

• broj sesija dijalize: 1-28 dana

• dužina transplantacijske hospitalizacije

• akutno odbacivanje kroz 12 mjeseci

Kao odgovor na nacrt Smjernica za industriju o funkciji odloženog transplantacije u Upravi za hranu i lijekove (FDA) iz marta 2017.Transplantacija bubrega, obavljene su 3 post hoc analize.38 U nacrtu smjernica je navedeno da su trajanje dijalize, 12-mjesečni eGFR i neuspjeh grafta prihvatljive krajnje tačke efikasnosti za DGF ispitivanja. Sponzor i FDA su u raspravi o uključivanju ovih krajnjih tačaka u fazu 3 studije. Post hoc analize su uključivale:

• log-rang test vremena do otkazivanja grafta tokom prvih 12 mjeseci nakon transplantacije od strane ispitivane grupe

• MMRM srednjeg eGFR-a na skriningu, 3., 7., 14., 28., 6. i 12. mjesec prema ispitivanoj grupi. eGFR je izveden iz SCr modifikacije ishrane ububrežnibolest 4 varijabilna jednačina.39

• deskriptivna analiza trajanja dijalize tokom prvih 28 dana nakon transplantacije od strane ispitivane grupe

Za 2 placebo pacijenta sa neuspjehom transplantata, eGFR je unaprijed bio podešen na nulu nakon neuspjeha. I za SCr i za eGFR, izvršene su analize osjetljivosti postavljajući eGFR na 10 mL/min/1,73 m2 i SCr na 7 mg/dL, kako je koristila grupa za klinička ispitivanja transplantacije Nacionalnog instituta za zdravlje.40 Dodatna analiza osjetljivosti isključila je vrijednosti SCr i eGFR za Pacijenti s otkazom grafta nakon neuspjeha.

Sigurnosna analiza

Sigurnosne analize su uključivale incidenciju nuspojava (AE), neželjene reakcije koje nastaju zbog liječenja (TEAE), TEAE povezane s liječenjem, TEAE ocijenjene po ozbiljnosti (blage, umjerene i teške), ozbiljne AE (SAE), SAE koje nastaju nakon liječenja (TESAE) i SAE u vezi sa lečenjem. Tablice sažetka AE uključuju broj i procenat subjekata koji imaju AE i broj događaja AE. Deskriptivna statistika za rezultate hematologije i hemije izračunata je za svaku vremensku tačku.

REZULTATI

Karakteristike pacijenata

Dvadeset devet ispitanika je pregledano i pristalo je da učestvuje na 5 lokacija u SAD. Jedan ispitanik je njihov ljekar ocijenio previše krhkim da bi učestvovao i povučen je prije randomizacije. Preostalih 28 ispitanika je randomizirano: 19 na ANG-3777 i 9 na placebo. Jedan subjekt u placebo grupi povukao je pristanak nakon druge infuzije. Povlačenje nije bilo povezano sa ispitivanim proizvodom. Na osnovu pregleda neplanirane privremene analize prvih 20 pacijenata, FDA se složila da je dokazan dovoljan signal efikasnosti kako bi se omogućilo pokretanje faze 3 ispitivanja. U vrijeme FDA pregleda, 28 subjekata je bilo upisano i daljnje zapošljavanje je zaustavljeno.

Karakteristike ispitanika prikazane su u Tabeli 1. Subjekti u ANG-3777 ruci bili su mlađi (54,7 ± 13,7 naspram 65,7 ± 12,8 g), vjerovatnije da su žene (21,1 posto naspram 11,1 posto), vjerovatnije da su crnci/ Afroamerikanac (42,1 posto naspram 22,2 posto) i imao je veću tjelesnu težinu, suhu težinu i BMI.

Hipertenzija je bila skoro univerzalna (ANG{{0}},7 posto; placebo=100.0 posto). Dvije trećine ispitanika u obje ruke imalo je istoriju dijabetesa/hiperglikemije. Kardiovaskularne bolesti bile su veće u placebu u odnosu na ANG-3777 (100,0 posto naspram 78,9 posto) zbog veće prevalencije aterosklerotskih bolesti/procedura, aritmije i bolesti/poremećaja zalistaka. Incidencija neuropsihijatrijskih i respiratornih poremećaja bila je veća u placebo grupi (55,6 posto naspram 26,3 posto i 33,3 posto naspram 21,1 posto, respektivno), ali se nije grupirala prema specifičnoj dijagnozi. Grupe su inače bile slične u istoriji bolesti

Tabela 2 prikazuje karakteristike donora i transplantacije. Većina bubrega je od donora nakon moždane smrti (ANG-3777=68,4 posto; placebo=77,8 posto). Međutim, bilo je više donora nakon cirkulatorne smrti u ANG-3777 ruci. Tabela 2 pokazuje karakteristike donora i transplantacije. Većina bubrega je od donora nakon moždane smrti (ANG-3777=68,4 posto; placebo=77,8 posto). Međutim, bilo je više donora nakon cirkulatorne smrti u ANG-3777 ruci.

Da bismo procijenili potencijalne neravnoteže u osnovnom riziku, uporedili smo grupe istraživanja na faktorima koje su pokazali Irish i saradnici da bi proizveli sveobuhvatni rezultat rizika koji visoko predviđa DGF, poznat kao irski nomogram.41 Ruke su bile ekvivalentne u riziku od DGF (ANG{{1 }} prosjek=49.6 posto ± 3.2; placebo prosjek=51.0 posto ± 2.5). Stoga je postotak ispitanika koji su primali bilo kakvu dijalizu u prvih 7 dana bio veoma sličan između grupa (ANG-3777=73,6 posto; placebo=66,6 posto). Imajte na umu da je 10 od 14 (71 posto) ispitanika sa DGF-om u ANG-3777 grupi imalo prvu sesiju dijalize prvog dana, prije nego što je ispitivani lijek primijenjen, naspram 2 od 6 (33 posto) u skupini koja je primala placebo.

Rezultati efikasnosti

Primary Endpoint

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc urina za 24 sata u odnosu na 50,0 posto u placebu; vrijeme do događaja je bilo kraće u ruci ANG-3777 (log rang test: χ2=2.799, P=0.094; omjer opasnosti [HR]=2.49 , 95 posto CI=0.82-7.55). Prosječni broj dana od transplantacije do proizvodnje većeg ili jednakog 1200 cc urina za 24 sata bio je 5 za ANG-3777 (95 posto CI=2.4-12.0 ) i 14 za placebo (95 posto CI=2.44-). Gornja granica placeba nije se mogla izračunati jer je samo 50 posto ispitanika postiglo ishod.

Sekundarne krajnje tačke

Proizvodnja urina 1. dana nakon transplantacije bila je veća u ANG-3777 grupi (690 ± 727 cc) u odnosu na placebo (600 ± 897 cc). Slika 2 prikazuje MMRM LS srednje vrijednosti i SE za promjenu od ukupnog dnevnog izlučivanja mokraće prvog dana do dana 2-14 prema ispitivanoj grupi. Dana 2-5, ANG-3777 ruka je pokazala povećanje u odnosu na početnu proizvodnju urina (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531 i d 5=plus 606); placebo ruka je pokazala mala povećanja ili smanjenja (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 i d 5=–176). Dana 6 i 7, ANG-3777 ruka je pokazala manji porast u odnosu na osnovnu liniju od placeba (d 6: plus 83 naspram plus 436; d 7: plus 417 naspram plus 579). Dana 8, 10, 12 i 13, promjena u odnosu na početnu vrijednost ukupne dnevne proizvodnje urina bila je veća u ANG-3777 ruci u odnosu na placebo (d 8: plus 869 naspram plus 799; d 10: plus 1056 naspram plus 585; d 12: plus 860 naspram plus 400; d 13: plus 729 naspram plus 200). Razlike između istraživačkih grupa su bile<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

Slika 3 prikazuje MMRM LS srednje vrijednosti i SE za SCr (mg/dL) tokom vremena po ispitivanoj ruci. Subjekti u ANG-3777 ruci imali su veći SCr u odnosu na placebo na skriningu (razlika=plus 1,31mg/dL) i 3. dan (razlika=plus 0.34mg/dL ), i niži SCr u danima 7, 14, 28, mjesecu 6 i mjesecu 12 (razlika=–0.59, –0.71, –0 .63, –1.56 i –1.70mg/dL, respektivno). Ako se vrijednosti za SCr uklone za pacijente sa zatajenjem grafta, razlike između krakova u 6 i 12 mjeseci se smanjuju, ali nastavljaju favorizirati ANG-3777 (razlika: d 7=–0.67 , d 14=–0.79, d 28=–0.70, mj 6=–0.29, mj. {{40} } –0,43 mg/dL). Klirens kreatinina nije mogao biti analiziran zbog prevelikog broja podataka koji nedostaju.

Dan 1 CRP je bio viši u ANG-3777 ruci (LS prosjek=7.5, SE=0.9mg/dL) u odnosu na placebo (LS prosjek=5.{{7 }}, SE=1.8mg/dL). Trećeg dana, CRP je bio niži u ANG-3777 ruci (LS prosjek=2.2, SE=0.4) u odnosu na placebo (LS prosjek=2.9, SE=0.7). Prosječno smanjenje CRP-a unutar ispitanika bilo je veće u ANG-3777 ruci (-68,6 posto od d 1) nego u placebu (-17,5 posto). Dan 1 NGAL je bio veći u ANG-3777 ruci (LS prosjek=1152, SE=121) u odnosu na placebo (LS prosjek=646, SE=102). Trećeg dana, NGAL je bio skoro ekvivalentan između ruku (ANG-3777: LS srednja=614, SE=85; placebo: LS sredina=571; SE=101) . Došlo je do većeg srednjeg smanjenja NGAL-a unutar subjekta u ANG-3777 ruci (-43,5 posto od početne vrijednosti) nego u placebu (-12,5 posto).

Prosječan broj sesija dijalize do 28. dana nakon transplantacije bio je veći u placebo grupi (LS prosjek=3.8, SE=1.4) u odnosu na ANG-3777 (LS prosjek {{6} }.8, SE=0.6). LS srednje trajanje dijalize bilo je 2,4 dana kraće za ruku ANG-3777 (LS prosjek=7.6, SE=2.0) u odnosu na placebo (LS prosjek {{ 17}}.0, SE=3.9). LS srednja dužina hospitalizacije bila je 7,6 dana (SE=0,5) za ANG-3777 i 11,4 dana (SE=3,4) za placebo, što je razlika od 3,8 dana. Nije bilo epizoda akutnog odbacivanja ni u jednoj grupi ispitivanja do 28. dana.

Post Hoc analize

Slika 4 prikazuje učestalost otkazivanja grafta tokom vremena od strane ispitivane ruke. Dva ispitanika (22,2 procenta) u placebo grupi su doživjela neuspjeh grafta u prvih 12 mjeseci nakon transplantacije, u odnosu na nijedan subjekt u ANG-3777 ruci (χ2=4.66, P=0). 03).

Postojala je značajna korelacija između eGFR mjera tokom vremena. Pearsonova matrica korelacije proizvoda i trenutka pokazala je da su od 28. dana nadalje sve korelacije premašile r=0.50, s najvećom korelacijom između 6- i 12-mjesečnog eGFR-a (r {{6} }.84). Stoga je za eGFR MMRM korištena autoregresivna kovarijantna struktura.

Kao što je prikazano na slici 5, eGFR (u mL/min/1,73 m2) je bio viši u ANG-3777 ruci u odnosu na placebo ruku 14. dana (LS srednja vrijednost=32.3, SE=3 .4 u odnosu na LS znači {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), dan 28 ( LS sredina=38.9, SE=3.6 naspram LS srednje=29.6, SE=5.2; P=0.14), mjesec 6 (LS srednja=49.9, SE=3.6; u odnosu na LS srednja=39.1, SE=5.0; P=0.08), i 12. mjesec (LS srednja vrijednost=50.0, SE=3.6; naspram LS prosjek=37.3, SE=5.0; P=0. 04). Apsolutne razlike među grupama 14. dana, 28. dana, 6. mjeseca i 12. mjeseca bile su 12,6, 9,3, 10,9 i 12,7 mL/min/1,73 m2, respektivno. Kada je eGFR za subjekte sa neuspjehom grafta postavljen na 10 u mL/min/1,73 m2 kao (isprekidana linija), efekat je blago oslabljen nakon 6 i 12 mjeseci, sa razlikama od 7,9 i 10,3 mL/min/1,73 m2. Kada se vrijednosti za eGFR uklone iz modela za pacijente sa zatajenjem transplantata, razlike među rukama 14. dana, 28. dana, 6. i 12. mjeseca su oslabljene, ali su opstale (razlike=13.3, 10.1, 1.4 4,6 mL/min/1,73 m2, respektivno).

Sigurnosni rezultati

Neželjeni događaji

Nije bilo smrtnih slučajeva ili prekida uzimanja ispitivanih lijekova zbog AE. Tabela 3 predstavlja pregled AE prema ispitivanoj grupi. U ANG-3777 kraku, prijavljeno je ukupno 99 AE kod 17 ispitanika (89,5 posto), u prosjeku 5,8 događaja po subjektu. U placebo grupi prijavljeno je 89 AE kod 8 ispitanika (88,9 posto), u prosjeku 11,1 događaj po subjektu. TEAE su slijedili sličan obrazac. U ANG-3777 kraku, prijavljena su 83 TEAE kod 15 ispitanika (78,9 posto), u prosjeku 5,5 TEAE po subjektu. U placebo grupi prijavljeno je 78 TEAE kod 8 ispitanika (88,9 posto), u prosjeku 9,8 TEAE po subjektu. Šest od ovih TEAE u ruci ANG-3777, koji su se javili kod 3 ispitanika, istraživač je procijenio kao povezane sa ispitivanim lijekom: 2 reakcije na mjestu infuzije kod jednog subjekta, 2 slučaja mučnine i povraćanja kod jednog subjekta i 1 primjer smanjenog fosfora i kalija u krvi kod jednog ispitanika. Istraživač nije procijenio da nijedan od TEAE u placebo grupi nije povezan sa ispitivanim lijekom.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 posto (Tabela S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Ovo je uglavnom uzrokovano većom dispnejom i edemom u placebo ruci. U jednoj klasi organskih sistema u kojoj je stopa događaja u ANG-3777 ruci premašila placebo ruku (bubrežnii poremećaji mokrenja), razlika je nastala zbog veće nokturije u ANG-3777 ruci (N=2).

Bilo je 11 TEAE u ANG-3777 grupi ocijenjenih kao teški u odnosu na 1 u skupini koja je primala placebo. Svi teški TEAE su uključeni kao SAE. Sve SAE su bile hitne za liječenje. U ANG-3777 ruci, 8 ispitanika (42,1 posto) prijavilo je ukupno 16 TESAE, u prosjeku 2.0 TESAEs po subjektu. U placebo grupi, 4 ispitanika (44,4 posto) prijavilo je 17 TESAE, u prosjeku 4,3 TESAE po subjektu. Istraživač nije procijenio nijednu od TESAE-ova u bilo kojoj studijskoj skupini kao vezan za ispitivani lijek. Najčešća klasa organskih sistema za TESAE je bilaRenali Urinarni poremećaji, koji su uključivali 2 akutna incidentabubrežnineuspjeh u placebo grupi (Tabela S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Hemijske vrijednosti krvi su često bile izvan raspona u obje grupe, u skladu sa postrenalnom transplantacijom, i općenito su bile slične između ispitivanih grupa.

Fizički pregledi i vitalni znaci uglavnom su bili u granicama normale, bez jasnih razlika između grupa ili trendova tokom vremena. Nekoliko ispitanika je imalo abnormalne ili klinički značajne EKG dijagnoze. Povećanja na više od ili jednaka 500ms za QTcB uočena su kod 5 ANG-3777 ispitanika (26 posto) i 3 placebo ispitanika (33 posto), a za QTcF kod 3 ANG-3777 ispitanika (16 posto) i 2 placebo subjekta (22 posto). Ova povećanja su bila prolazna i nisu se smatrala klinički značajnim osim kod jednog ANG-3777 subjekta. Taj ANG-3777 subjekt je stalno imao klinički značajne abnormalne EKG nalaze zbog medicinske istorije neishemične kardiomiopatije.

DISKUSIJA

Sve u svemu, mjere efikasnosti su pokazale obrazac koji podržava signal za poboljšanu kratkoročnu i dugoročnu funkciju bubrega kod subjekata koji su primili ANG-3777 nakon transplantacije u poređenju sa placebom. Sigurnost je bila slična među grupama.

Prerandomizirani subjekti u obje ruke imali su značajnu oliguriju 24 sata nakon transplantacije. Bilo da se mjeri kao ukupni izlučeni urin, povećanje izlučivanja urina ili dostizanje praga većeg ili jednakog 1200 cc urina za 24 sata, oligurija je bila vjerojatnija da će se povući i brže riješiti kod ispitanika koji su primili ANG{{3} }. Rane mjere SCr i izvedenog eGFR-a bile su bolje u ANG-3777 ruci 14. i 28. dana. Mjere upale (CRP) i tubularnog oštećenja bubrega (NGAL) bile su veće u ruci ANG-3777 tog dana nakon transplantacije, ali je pokazao veće poboljšanje u odnosu na placebo na dan 3. Sigurnosne mjere pružaju podatke koji podržavaju poboljšanu efikasnost. Nikturija se pojavila kao AE kod 2 ANG-3777 ispitanika u odnosu na nijednu osobu koja je primala placebo, što bi se moglo protumačiti kao signal efikasnosti s obzirom na početnu oliguriju. Iako ovdje nisu prikazane, serijske procjene albumina, kalcija i natrijuma su pokazale veće poboljšanje u ANG-3777 ruci u odnosu na placebo. Incidencija DGF-a bila je nešto viša u ANG-3777 kraci, ali većina ispitanika je imala prvu sesiju dijalize prije nego što je primijenjen ispitivani lijek. Sve mjere liječenja, uključujući broj sesija dijalize, trajanje dijalize i dužinu boravka u bolnici, bile su niže u ANG-3777 ruci.

Dugoročne mjere su pokazale da su poboljšanja uočena u ANG-3777 kraku tokom prvih 28 dana bila održiva. Šestomjesečni i 12-mjesečni SCr bili su niži u ANG-3777 ruci nego u placebu, što je prevedeno u, respektivno, 11–13mL/min/1,73 m2 viši eGFR u ANG-3777 ruku u odnosu na placebo. Postojala su 2 neuspjeha grafta od 9 pacijenata u placebo grupi naspram nijednog u ANG-3777 grupi. Uzeti zajedno, podaci ukazuju na signal efikasnosti za ANG-3777 kod pacijenata sa znacima povrede bubrega nakon transplantacije.

Postoje neka važna ograničenja. Ovo je bila mala studija sa 19 ispitanika koji su primali aktivni tretman i 9 je primalo placebo. Kao rezultat toga, interpretaciju rezultata efikasnosti treba smatrati usmjerenom i ne previše se oslanjati na vrijednosti značajnosti. Urađena je neplanirana privremena analiza nakon upisa 20 ispitanika, što je ugrozilo mogućnost izvođenja zaključaka na osnovu statističkog testiranja. Iako su postojale neravnoteže između grupa u pogledu pojedinačnih osnovnih faktora rizika, ukupni rizik kako je definisan irskim nomogramom bio je skoro jednak, što je rezultiralo sličnom incidencom DGF-a. Međutim, ovo ne može isključiti mogućnost da je razlika između grupa, kao što je starost donora, mogla uticati na posmatrane ishode. Pored toga, cilj ove studije je bio da se otkrije signal efikasnosti i da se proceni bezbednost. Potrebno je veće ispitivanje faze 3 koje je u toku kako bi se dobili rezultati koji bi mogli biti generaliziraniji za širebubrežnitransplantacijske populacije.

Nije bilo jasnih negativnih sigurnosnih signala u ANG-3777 ruci. Nije bilo smrtnih slučajeva ili prekida liječenja zbog ispitivanog lijeka. Sličan udio ispitanika u grupi ANG-3777 i placeba imao je AE (89,5 posto naspram 88,9 posto), TEAEs (78,9 posto naspram 88,9 posto) i SAE/TESAE (42,1 posto naspram 44,4 posto). Broj AE, TEAE i SAE/TESAE po subjektu bio je dvostruko veći u skupini koja je primala placebo u odnosu na ANG 3777 ruku. S druge strane, svih 6 TEAE za koje je ocijenjeno da su moguće povezane sa ispitivanim lijekom pojavilo se u ANG-3777 ruci, a bilo je 11 teških TEAE kod 6 ispitanika u ANG-3777 ruci u odnosu na 1 u placebo ruku, iako nije odlučeno da se TESAE-i odnose na ispitivani lijek. Događaji unutar pojedinačnih SOC-a generalno su bili veći u placebo grupi. Ove sigurnosne rezultate treba posmatrati u kontekstu: subjekti u ovoj studiji su prelazili sa dijalize na transplantaciju, a uočene neželjene reakcije bile su očekivane u ovoj populaciji. Sve u svemu, nije bilo jasnog obrasca razlika koje bi upućivale na negativan sigurnosni signal za ANG-3777.

U ovom ispitivanju faze 2, postojao je signal za poboljšanjebubrežnifunkcija kod subjekata liječenih ANG-3777 u odnosu na placebo, što se manifestiralo kroz laboratorijske i kliničke mjere liječenja i trajalo je do 12 mjeseci. ANG-3777 je imao sličnu sigurnost kao placebo. Ovi podaci podržavaju provođenje većeg, dobro kontroliranog ispitivanja kako bi se dalje procijenila sigurnost i efikasnost ANG-3777 kod pacijenata sa znacima povrede bubrega neposredno nakontransplantacija bubrega.

ZAHVALNICA

Željeli bismo da odamo priznanje za doprinos Barry J. Browne, MD, koji je preminuo prije objavljivanja ovog rukopisa. Dr. Browne je bio vodeći istraživač na lokaciji koji je upisivao pacijente, podržavao njihovu njegu i pomogao da se ovo ispitivanje ostvari. Njegovu podršku ovom radu njegove kolege veoma cijene.

Od: 'RenalPoboljšanje funkcije nakon tretmana ANG-3777 kod pacijenata s visokim rizikom od odgođene funkcije grafta nakonTransplantacija bubregabyJonathan S. Bromberg i dr

---Transplantacija ■ februar 2021. ■ Sveska 105 ■ Broj 2.

REFERENCE

1. Sjedinjene Američke DržaveRenalSistem podataka (USRDS). Godišnji izvještaj o podacima za 2018. 2018. Dostupno na https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Pristupljeno 3. marta 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Sistematski pregled:transplantacija bubregau poređenju sa dijalizom u klinički relevantnim ishodima. Am J Transplant. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 Godišnji izvještaj o podacima: bubrezi. Am J Transplant. 2018; 19 (Suppl 1): 18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, et al. Dugoročni učinci akutne ishemije i reperfuzijske ozljede. Kidney Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L, et al. Akutno odbacivanje i kasnobubrežnineuspjeh transplantacije: faktori rizika i prognoza. Transplantacija Nephrol Dial. 2004;19(Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Aktivacija mitohondrijalnih apoptotičkih puteva u čovjekabubrežnialografti nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Transplantacija. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Morfološka osnova akutnogbubrežnineuspjeh. U: AcuteRenalFailure, Molitoris BA, Finn WF, ur. Akutna bubrežna insuficijencija. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Akutnabubrežnineuspjeh: odbubrežnifiziologiju dobubrežnitranskriptom. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, et al. Retrospektivno praćenje transplantacije bubrega od "marginalnih" donora. Kidney Int. 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD, et al. Glavni efekti odgođene funkcije grafta i vremena hladne ishemije nabubrežnipreživljavanje alografta. Transplantacija Nephrol Dial. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Hladna ishemija i smanjeno dugoročno preživljavanje kadaveričnihbubrežnialografti. Kidney Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definiranje odgođene funkcije grafta poslijetransplantacija bubrega: najjednostavnije je najbolje. Transplantacija. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Utječe na funkciju odgođenog graftabubrežnifunkcija, ali ne i opstanak. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Odgođena funkcija grafta: dilema utransplantacija bubrega. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Preliminarni izvještaj o utjecaju dijalize prije transplantacije na ranu funkciju grafta: peritonealna naspram hemodijalize. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Odgođena funkcija grafta duže od šest dana snažno smanjuje dugotrajno preživljavanje transplantiranih bubrega. Kidney Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Funkcija odloženog presađivanja: stanje tehnike, novembar 10-11, 2000. Sastanak na vrhu, Scottsdale, Arizona, SAD. Am J Transplant. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Faktori rizika za gubitak grafta nakon 1- godinetransplantacija bubrega: sistematski pregled i meta-analiza. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL, et al. Indeks korištenja donora za procjenu korištenja i odbacivanja bubrega preminulih donora koji se smatraju visokim rizikom. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, et al. Ekonomski uticaj odgođene funkcije grafta. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN, et al. Doživotno zdravstveno opterećenje odgođene funkcije grafta kod primatelja transplantiranih bubrega u Sjedinjenim Državama. MDM Policy Pract. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Hladna ishemija i ishod u 17.937 kadaveričnih transplantacija bubrega. Transplantacija. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Uloge HGF-a kao pleiotropnog faktora u regeneraciji organa. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met receptor tirozin kinaza transducira pokretljivost, proliferaciju i morfogene signale faktora rasta/faktora rasta hepatocita u epitelnim ćelijama. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Faktor rasta hepatocita/faktor raspršivanja, citokin koji igra višestruke i suprotne uloge. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et al. Receptor faktora rasta hepatocita kod akutne tubularne nekroze. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, et al. Faktor rasta hepatocita sprječava akutnububrežnikvar i ubrzavabubrežniregeneracija kod miševa. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, et al. Povećana regulacija receptora faktora rasta hepatocita: mehanizam za pojačavanje i ciljanje djelovanja faktora rasta hepatocita u akutnojbubrežnineuspjeh. Kidney Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, et al. Faktor rasta hepatocita može funkcionirati kao renotropni faktor za regeneraciju kod pacova s ​​akutnimbubrežnipovreda. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Modeli štakora za kliničku upotrebu insulinu sličnog faktora rasta I u akutnoj fazibubrežnineuspjeh. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Efekat ANG-3777 na c-MET signalizaciju receptora faktora rasta hepatocita. Poster predstavljen na Američkom kongresu transplantacije 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. In vivo fosforilacija c-MET pomoću ANG-3777, mimetika faktora rasta hepatocita. Rad predstavljen na Američkom kongresu transplantacije 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K, et al. Kasna intervencija s malim molekulom BB3 ublažava postishemijsku ozljedu bubrega. Am J PhysiolRenalPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, mimetik faktora rasta jetre, oslabi nakon transplantacijebubrežnidisfunkcija kod pacova. Poster predstavljen na Američkom kongresu transplantacije 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Tretman ANG-3777 smanjuje ishemiju izazvanu reperfuzijombubrežniozljede kod modela pacova i pasa. Poster predstavljen na Američkom kongresu transplantacije 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, et al; SirolimusRenalFunction Study Group. Poboljšanobubrežnifunkcija kod pacijenata koji su liječeni sirolimusom nakon transplantacije bubrega nakon rane eliminacije ciklosporina. Transplantacija. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, et al. Omjer smanjenja kreatinina na dan dva nakon transplantacije kao kriterij u definiranju odgođene funkcije grafta. Am J Transplant. 2004;4:1163–1169.
38. US Food and Drug Administration. FDA smjernice za industriju: odgođena funkcija presađivanjatransplantacija bubrega: razvoj lijekova za prevenciju. 2019. Dostupno na https://www.fda.gov/media/129320/download. Pristupljeno 25. aprila 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al; Epidemiološka saradnja kronične bubrežne bolesti. Korištenje standardiziranih vrijednosti kreatinina u serumu u modifikaciji prehrane ububrežnijednadžba studije bolesti za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; CTOT-17 konzorcij. Analiza biomarkera u početne 2 godine nakon transplantacije i 5-godina ishoda transplantacije bubrega: rezultati kliničkih ispitivanja transplantacije organa-17. Transplantacija. 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Model predviđanja rizika za odgođenu funkciju transplantata u trenutnoj eri preminulog donoratransplantacija bubrega. Am J Transplant. 2010;10:2279–2286.