Uzrok zatajenja bubrega: izloženost teškim metalima

DIO Ⅰ: Starenje bubrega — pod utjecajem izlaganja teškim metalima i suplementacije selenom

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi i Valeria Marina Nurchi

1. Uvod

Thebubregčini se da je glavno mjesto promjena povezanih sa starenjem, osim što je meta mnogih zagađivača okoliša [1]. Dugotrajna izloženostteški metalikao što su živa, olovo i kadmijum mogu ubrzati bubrežna oštećenja uzrokovana starenjem, što se dijelom može pripisati tendenciji nakupljanjateški metaliububrezitokom obrade primarnog urina. Zbog produženog životnog vijeka ljudi koji žive u modernom svijetu, zajedno sa sve većim nivoom zagađivača metala iz okoliša s dugim poluživotom eliminacije, vjerovatno je da stariji pojedinci danas akumuliraju više razine takvih toksičnih tvari nego pojedinci prije nekoliko desetljeća. . Nadalje, povećava se broj starijih osoba. Globalno, više od 10 posto stanovništva je starije od 60 godina, a predviđa se da će se taj postotak značajno povećati do 2050. godine [2]. Temeljno razumijevanje uticaja starosti na različite organe, uključujući i nabubrezi, ključno je u upravljanju općom zdravstvenom zaštitom budući da starije osobe čine značajan dio pacijenata u zdravstvenoj zaštiti.

Starenjem se javljaju brojne fiziološke promjenebubrezi, posebno nakon 70. godine. Iako se čini da su zdrave starije osobe sposobne da održe normalnu funkciju bubrega uprkos značajnim strukturnim i fiziološkim promjenama, to se postiže po cijenu bubrežne funkcionalne rezerve. Međutim, kada se izgubi funkcionalna rezerva, bubrezi imaju smanjeni kapacitet da odgovore na vanjske izazove, što uključuje smanjenu sposobnost eliminacije toksičnih tvari. Stoga, stari pojedinci mogu biti osjetljiviji od mlađih kada su izloženitoksičnometaliiz okoline.

Proces starenja rezultira brojnim promjenama na ćelijskom i molekularnom nivou. Jedna od ovih promjena uključuje smanjenu sposobnost popravljanja oštećenih stanica [3]. Istovremeno, reaktanti akutne faze kao što je npr. C-reaktivni protein (CRP), faktor nekroze tumora-alfa (TNF-ax) i interleukin-6 (IL-6) se eksprimiraju na višim nivoima [ 4].

Čini se da su povrede mitohondrija važan faktor u ćelijskom starenju. Teorija slobodnih radikala starenja [5] navodi da se stvaranje i curenje ROS (reaktivne vrste kisika) iz mitohondrijalnog respiratornog lanca povećava s godinama i dovodi do unutarćelijskog oksidativnog oštećenja. Propadanje mitohondrijalne DNK će narušiti funkciju respiratornog lanca, što je praćeno dodatnim stvaranjem ROS i povredama DNK. Pretpostavlja se da ovi događaji uključuju kontinuirani ciklus formiranja reaktivnih radikala koji mogu dovesti do ubrzanog starenja [6]. Nekoliko studija je pokazalo da je starenje povezano sa opadanjem ekspresije različitih enzima povezanih sa antioksidativnim stresom, kao što su superoksid dismutaze (SOD1 i SOD2), katalaza i glutation peroksidaze (GPXs) [7]. Smanjenje aktivnosti ovih zaštitnih enzima može dovesti do daljeg povećanja oksidativnog stresa i ćelijskog starenja. Poznato je da izloženost živi, ​​kadmijumu ili olovu, čak i na niskom nivou, utiče na antioksidativne enzimske sisteme [8,9] i stoga može potaknuti promene organa zavisne od starosti, posebno ububrezi[10]. Cilj ovog pregleda je da se diskutuje o renalnoj toksičnosti jedinjenja žive, kadmijuma i olova kod starijih ispitanika i mogućoj zaštitnoj ulozi jedinjenja sumpora i selena.

Kako izloženost teškim metalima utiče na bubrege

Click to Cistanche puder zdravstvene prednosti i Cistanche proizvodi

2. Živa, kadmijum i olovo – nefrotoksični zagađivači životne sredine

Toksicnometaliobiluju u opštem okruženju, a na još višim nivoima u nekim radnim okruženjima, što implicira da je ljudska izloženost ovimmetalije neizbježan. Kumulirana izloženost ovih nefrotoksičnih zagađivača kod starijih osoba može potaknuti napredovanje oštećenja bubrega ovisno o dobi [11]. Zbog svoje funkcije kao glavnog puta izlučivanja iz organizma,bubrezikod starijih osoba posebno su podložniteški metaltoksičnost[10], uglavnom na živu (Hg), kadmijum (Cd) i olovo (Pb). Što se tiče žive, čak i mala izloženost njenom upotrebom u zubnim amalgamima, vakcinama, kapima za oči i tradicionalnim narodnim lekovima može dovesti do nefrotoksičnih efekata, koje je teško proceniti jer efekti obično nastaju mesecima ili godinama nakon niske ili umerene izloženosti. [12,13]. Poznato je da živa značajno utiče na ljudske biohemijske procese ometajući složene redoks mašinerije koje se koriste za regulaciju preživljavanja ćelija i mitohondrijalne funkcije [14]. Pretpostavlja se da su ćelije s povećanim oksidativnim stresom, na primjer, zbog upalne reakcije kod starije osobe, podložnije toksičnosti Hg od zdravih stanica u kontroliranim uvjetima. Živa se javlja u tri glavna oblika, tj. elementarna živa (Hg), organska živa (npr. CH3Hgt, ovdje označena kao MeHg) i neorganska živa (Hg2 plus, Hg), potonji oblici se često javljaju kao soli (npr. HgCl2)[15]. Svi ovi oblici utiču nabubrezi[16]. Dok su neorganska jedinjenja Hg dobro poznati nefrotoksični agensi, izloženost pari elementarne žive ili organskoj živi može takođe uključiti nefrotoksičnost pored njihove neurotoksičnosti. Elementarna živa (Hg") je teška tečnost na sobnoj temperaturi; veoma je isparljiva i pri zasićenju, na 25 stepeni jedan m3 vazduha sadrži 20 mg Hg" koji se može brzo apsorbovati pri udisanju [17]. Nakon uzimanja, dio Hg" se oksidira u nefrotoksični Hg2 plus oblik [18].

Epidemiološke studije su dale dokaze o oštećenju bubrega nakon ne samo akutnog već i hroničnog izlaganja različitim oblicima žive [19,20]. Najteža nefropatija se indukuje nakon izlaganja neorganskim solima Hg2 plus [16,21]. Utvrđeno je da akumulacija žive u proksimalnim tubularnim ćelijama ima negativne efekte na antioksidativne enzime [22]. Stoga je zabilježeno da dugotrajno izlaganje živi smanjuje bubrežnu ekspresiju enzima uključenih u zaštitna djelovanja kao što su NADPH-kinon oksidoreduktaza i glutation S-transferaza [23]. U eksperimentima sa zdravim pacovima izloženim HgCl, bubrežni nivoi SOD, katalaze i glutationa (GSH) su sniženi, što ukazuje na oksidativne efekte Hg2 plus [24]. Očigledno, mnogi štetni ćelijski efekti dugotrajnog izlaganja živi, ​​čak i pri malim dozama, slični su onima izazvanim starenjem.

Što se tiče kadmijuma(Cd), ozbiljno zagađenje ovim metalom prvo je prepoznato po njegovoj skeletnoj manifestaciji nazvanoj Itai Itai bolest u Japanu [25]. Nekoliko decenija kasnije, eksperimentalne studije su otkrile štetne posledice Cd plus koje uključuju teška oštećenja i histološke promene ububrezi, zajedno sa bubrežnom disfunkcijom [25].

U jetri i drugim tkivima, Cd2 plus formira kompleks sa niskomolekularnim proteinom metalotioneinom (MT), koji se može transportovati do glomerula i filtrirati, nakon čega slijedi reapsorpcija u proksimalni tubulin. Intracelularno, u tubularnim ćelijama, MT-kompleks oslobađa slobodni Cd2 plus nakon preopterećenja, uzrokujući oštećenje bubrega, ia. kroz poremećaj homeostaze kalcija, izazivanje oksidativnog stresa i smanjenje mitohondrijalnih enzima [26,27l. Cd-plus indukovano oštećenje proksimalnog tubulina, identificirano kao reapsorptivna disfunkcija, manifestira se karakterističnom proteinurijom koja može uključivati ​​albumin, ali inače dominiraju proteini niske molekularne težine od kojih 2-mikroglobulin i N-acetil{{ 9}}D-glukozaminidaze se koriste kao markeri [28]. Zdravstvena anketa u Švedskoj žena starosti oko 60 godina otkrila je povezanost između niskog nivoa Cd u urinu (oko 0,6 ug/L) i povećanog nivoa N-acetil- -D-glukozaminidaze u urinu, kao i efekti na GFR [29]. Efekti izloženosti niskom nivou Cd na bubrežnu tubulnu funkciju također su uočeni u kasnijoj studiji Wallin et al. [30]. Uočena je povećana sklonost pacijenata sa dijabetesom na razvoj tubularne disfunkcije nakon niske do umjerene izloženosti Cd2 [31]. Prijavljene su i veze između izlaganja kadmijumu i arterijske hipertenzije [32].

Što se tiče jedinjenja olova (Pb), ovi zagađivači se obično lako apsorbuju u crevima, kao i u plućima nakon izlaganja. Iz cirkulacije, Pb2 plus se distribuira u različita tkiva i organe, uključujući jetru ibubrezi, gdje može uzrokovati oksidativno oštećenje stanica, ia. odvajanjem respiratornog lanca u mitohondrijama [33]. Proslijeđene su različite hipoteze kako bi se objasnila bubrežna toksičnost Pb2 plus. Zbog ionskih sličnosti, Pb2 plus može disregulirati homeostazu kalcija. Kao rezultat, stimulira se oslobađanje Ca2 plus iz mitohondrija, praćeno otvaranjem mitohondrijskih prijelaznih pora, što rezultira stvaranjem reaktivnih vrsta i oksidativnim stresom [34]. Među bubrežnim ćelijama, čini se da je proksimalni tubulin posebno podložan oštećenjima izazvanim Pb2 plus, a studije na primarnim kulturama proksimalnih tubularnih ćelija štakora su bile u skladu sa pretpostavkom da Pb2 plus podiže citosol Ca2 plus na račun mitohondrijalnog Ca2 plus [35] . Uočene su epidemiološke povezanosti između izloženosti olovu i arterijske hipertenzije [36]. U jednoj prospektivnoj studiji [37] opaženi pad bubrežne funkcije kod osoba srednjih godina i starijih izgleda ovisi i o zalihama olova i o cirkulaciji olova, pri čemu je pad bubrežne funkcije najizraženiji kod osoba s dijabetesom ili hipertenzijom pri uključivanju. Još jedna prospektivna studija na kohorti s godinama, uključujući skoro 60 godina i period praćenja od 16 godina, otkrila je da je čak i nisko izlaganje olovu povezano sa smanjenom funkcijom bubrega [38].

Teški metali utiču na funkciju bubrega

3. Funkcionalne promjene u bubrezima starenja i uloga zagađivača okoliša

Prema Denic et al.[39], skoro 40 posto bubrežnih glomerula postaje sklerotično do osme decenije života. Smatra se da patogeneza glomeruloskleroze uključuje nekoliko faktora uključujući promjene u protoku krvi i povećanu osjetljivost na inflamatorne citokine [40]. Fenomen pojačanog inflamatornog odgovora kod starijih osoba može biti povezan sa smanjenom ekspresijom sirtuina J41. Postojeći podaci ukazuju da izlaganje Cd, Hg i Pb može inhibirati aktivnost SIRT1 i na taj način ispoljiti proinflamatorno djelovanje [42]. Kako se nefroni gube zbog starenja i upale, dolazi do kompenzacijskih promjena u preostalim nefronima koje dovode do glomerularne hiperfiltracije i proteinurije [43].

Age-related changes also occur in renal tubulin, ia. with interstitial inflammation and fibrosis [4]. Deposition of collagens, mediated by invading cells, is involved in the pathogenesis of a slowly developing fibrosis. Structural changes are paralleled by alterations in tubular function, leading ia. to a reduced ability to concentrate urine.

Procijenjeno je da se stopa glomerularne filtracije (GFR) smanjuje, u prosjeku, za otprilike 10 posto po deceniji života nakon starosti od oko 50-60 godina [43]. Ovo smanjenje se dijelom pripisuje smanjenju ukupnog broja funkcionalnih nefrona [45]. Starenje također utiče na bubrežni protok krvi, vjerovatno odražavajući promjene u minutnom volumenu srca i promijenjenom vaskularnom otporu u aferentnim i eferentnim arteriolama [46].

Kod pacijenata sa bolestima kao što su dijabetes i hipertenzija, pad bubrežne funkcije je obično izraženiji nego kod ispitanika bez ovih bolesti [47]. Također je postalo očigledno da se napredovanje bubrežne insuficijencije, na primjer, zbog loše kontroliranog dijabetesa, događa brže kod starijih osoba u odnosu na mlađe. Hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, dijabetes ili metabolički sindrom sa inzulinskom rezistencijom, koji su česti u starijoj populaciji, smatraju se značajnim faktorima rizika za razvoj otvorenog zatajenja bubrega [48]. U SAD-u, kao iu Europi, oko 65 posto odraslih starijih od 60 godina ima dijagnozu hipertenzije, a sličan trend postoji i kod dijabetesa [49]. Dakle, zajedno sa akumulacijom odteški metalii drugi zagađivači okoliša, bolesti poput hipertenzije i dijabetesa mogu ubrzati fiziološki pad bubrežne funkcije uzrokovan starenjem [10].

Teški metalise uglavnom talože u bubrežnom tubulinu, što dovodi do mnogo većih koncentracijateški metaliu tubularnim ćelijama nego u ostatku tijela. Poštoteški metaliuglavnom uzrokuju oštećenje tubularnih stanica, tipičan obrazac trovanja teškim metalima je tubularna proteinurija. Reapsorpcija i koncentracija metalnih jona u tubularnim stanicama obično je proces koji zahtijeva energiju, jer ih u većini slučajeva prenose transporteri aminokiselina. Općenito, rani urinarni marker za tubularna oštećenja je molekul oštećenja bubrega (KIM-1)50]. Urinarni 2-mikroglobulin ( , M) se redovno koristi za praćenje statusa bubrega i sumnje na povrede kod industrijskih radnika izloženihteški metali.

Kombinacija dvije vrste izloženosti, ateroskleroze iteški metali, najvjerovatnije će povećati rizik od ozljeda. Ozljede bubrega u kliničkoj medicini se uglavnom prate albuminom u urinu i omjerom albumin/kreatinin u urinu, koji uglavnom otkrivaju glomerularne ozljede, čak i ako korištenje biomarkera za tubularne ozljede može dati važne dodatne informacije.

Iako je izlučivanje proteina niske molekularne težine urinom rani znak oštećenja bubrega uzrokovanog kadmijem, hiperkalciurija također predstavlja znak tubularne disfunkcije, a zajedno s poremećajem metabolizma vitamina D može doprinijeti razvoju osteoporoze [51] .

Izloženost neorganskoj živi može dovesti do teške proteinurije sa hipoproteinemijom i edemom [52]. Danas je najčešći način izloženosti ljudi živinim jedinjenjima putem uzimanja hrane, prvenstveno ribe kontaminirane MeHg. Velike grabežljive ribe, kao što su sabljarka i morski psi, mogu sadržavati visoke razine MeHg i predstavljaju glavni izvor izloženosti živi [53]. Nakon gutanja, MeHg se brzo apsorbira u gastrointestinalnom traktu, a dio se distribuira ububrezi, uglavnom nakon biotransformacije u anorganski oblik [54].

Nedavne epidemiološke studije u ljudskoj populaciji pokazuju da se bubrežno opterećenje živom povećava sa godinama [55]. Zanimljivo je da je zabilježeno da je kronična izloženost MeHg u korelaciji s razvojem dijabetesa tipa II i hipertenzije [56]. Očigledno, izloženost živi može poboljšati progresiju zatajenja bubrega. Studija stanovnika koji žive u blizini rudnika u jugozapadnoj Kini objavila je da su osobe starije od 60 godina imale veći nivo žive u krvi i povećan kreatinin u serumu u poređenju sa mlađim odraslim osobama u istom području [57I. Sveukupno, nekoliko studija je pokazalo da je produženo izlaganjenefrotoksičnimetali, kao što su živa, kadmijum i olovo mogu pogoršati bubrežnu insuficijenciju kod starijih osoba [58,59].

Cistanche štite bubrege i poboljšavaju funkciju bubrega

4. Interakcije teških metala sa endogenim tiolima

Unutar bioloških sistema, npr. u krvi, živini joni, a u određenoj mjeri i kadmijum i olovo su vezani za biomolekule koje sadrže tiol, kao što su albumin, MT, glutation (GSH) i cistein (Cys-SH)[60] ( Slika 1). Što se tiče bubrežnog unosa, istraživanja su pokazala da se živini joni preuzimaju u proksimalnim tubularnim stanicama preko luminalne granice kao Cys-S-konjugat [61]. Budući da konjugat Cys-S-Hg-S-Cys ima sličnosti sa aminokiselinom cistinom (Cys-SS-Cys) (Slika 1), čini se razumnim da ovaj konjugat amino kiselina-živa koristi transporter cistina da uđe u tubularni ćelije. Slično, zbog mimikrije s metioninom, Cys-S-konjugati MeHg također se pretpostavlja da su supstrati za odgovarajući nosač amino kiseline [62]. Nasuprot tome, smatra se da se kadmijum preuzima u iste tubularne ćelije kao kompleksi sa proteinom male molekularne težine MT, nakon čega se kompleksi Cd-MT prenose u lizozome i razgrađuju [63]. Intracelularno, MT vezuje značajan dio živinih jona u kompleks koji se ne može lako transportirati iz ćelija, što dovodi do intracelularnog zadržavanja živinih jona, pored zadržavanja jona drugih teških metala [64].

Slika 1. Molekularne formule (a) glutationa, (b) cisteina i (c)cistina

Joni teških metala, posebno ioni žive, također imaju jak afinitet za GSH i mogu se vezati i detoksificirati GSH intracelularno[17]. Fiziološki, koncentracija GSH u bubrežnim tubularnim ćelijama je oko 3 mmol/L, što ovaj peptid čini pogodnim za vezivanje intracelularnih metalnih jona. Izloženost eksperimentalnih životinja HgC, snizila je bubrežne nivoe intracelularnog GSH [65], što sugeriše da se GSH koristi kao sredstvo za stvaranje kompleksa i/ili zaštitni agens tokom izlaganja. Iako vezivanje jona teških metala za intracelularne SH-molekule predstavlja zaštitni mehanizam, isto vezivanje može doprinijeti intracelularnom zadržavanjumetali.

U hroničnoj izloženosti malim dozama, acetilcistein (slika 2) može se koristiti kao zaštitni agens zbog svoje sposobnosti da poveća ćelijske nivoe GSH [66], što će sekundarno povećati enzimsku aktivnost GPX-a[67]. Što se tiče helirajućih tiola 2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonske kiseline (DMPS) i 2,3-dimerkaptosukcinske kiseline (DMSA) (Slika 2), ovi lijekovi su rezervirani za slučajeve akutnog trovanja [ 68].

Slika 2. Molekularne formule (a) DMSA, (b) DMPS i (c) acetilcisteina.

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅱ