Renalna denervacija za liječenje srčane insuficijencije

edmund.chen@wecistanche.com

Abstract

Zatajenje srca (HF) je globalna pandemija s lošom prognozom nakon hospitalizacije. Uprkos složenosti sindroma HF, dokazi o značajnoj prekomjernoj aktivnosti simpatikusa u manifestaciji i progresiji HF su univerzalno prihvaćeni. Potvrda ove dogme je uočena u primjeni neurohormonalnih farmakoterapija prema smjernicama kao standardu liječenja kod HF. Uprkos smanjenju morbiditeta i mortaliteta, rastuća populacija pacijenata je otporna na ove lijekove, dok neželjeni efekti koji nisu ciljani dovode do lošeg pridržavanja pacijenata doživotnim režimima lijekova. Nove terapijske strategije, lišene ovih ograničenja, neophodne su da bi se ublažila progresija patofiziologije HF uz nastavak smanjenja morbiditeta i mortaliteta.Renaldenervacija je endovaskularna procedura kojom se ablacijabubrežninervi rezultira smanjenimbubrežniaferentna i eferentna aktivnost simpatikusa ububregi globalno. U ovom pregledu razmatramo trenutno stanje pretkliničkih i kliničkih istraživanja vezanih zabubrežnisimpatička denervacija za liječenje HF.

CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA

UVOD

Zatajenje srca (HF) je globalna pandemija koja pogađa više od 26 miliona ljudi širom svijeta (1) i 6,2 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama (2). Predviđa se da će se prevalencija HF povećati za 46 posto do 2030. godine i koštati 70 milijardi dolara samo u Sjedinjenim Državama (3), dok su smrtni slučajevi koji se mogu pripisati HF od 2007. do 2017. godine porasli za 42 posto (2). HF je složen sindrom, koji je rezultat niza patofizioloških stanja koja dovode do nepovoljnog remodeliranja i disfunkcije srca. Manifestacija HF-a se opaža kao dispneja pri naporu, umor, netolerancija na vježbanje i kongestija. Dobro je poznato da je aktivacija simpatičkog nervnog sistema (SNS) kritičan kompenzatorni odgovor na kardiovaskularne inzulte, kao što je akutni infarkt miokarda, koji rezultira smanjenom srčanom funkcijom i nemogućnošću održavanja minutnog volumena (4). U početku, aktivacija SNS-a je korisna adaptacija koja služi za održavanje krvnog pritiska i perfuzije organa. Međutim, hronična aktivacija SNS dovodi do dubokih patoloških posledica koje utiču na srce i cirkulaciju (4). Smanjivanje posljedica patološke prekomjerne aktivacije SNS-a je bila terapijska meta za kardiovaskularne bolesti, uključujući hipertenziju i HF. Razvijeni su brojni lijekovi za suzbijanje SNS-a, uključujući beta-blokatore, inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEi), blokatore receptora angiotenzina II (ARB) i antagoniste mineralokortikoidnih receptora. Iako su ovi agensi učinkoviti, njihove prednosti su ograničene nuspojavama i lošom usklađenošću pacijenata. Štaviše, ovi agensi ne uspevaju da inhibiraju SNS na značajan način i ne umanjuju proksimalne SNS signale, već pre nizvodne posledice.

Hronična neurohormonska aktivacija može pomoći srcu u održavanju minutnog volumena kod kardiovaskularnih bolesti, ali na kraju dovodi do štetnog remodeliranja i patoloških posljedica i ćelijske signalizacije u srcu, vaskulaturi ibubrezi. Thebubrezisu kritični regulator centralnog odliva SNS (5) i doprinose proizvodnji neurohormonskih medijatora preko sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) (6). Poludeobubrežna funkcijaje dobro okarakterisan u napredovanju kardiovaskularnih bolesti, uključujući esencijalnu hipertenziju i HF (7, 8). Hipertenzija je najčešći komorbiditet povezan s kardiovaskularnim mortalitetom u svijetu (9). Ovaj odnos zahtijeva razvoj novih terapeutika kako bi se obezbijedile alternativne strategije za liječenje ovih pacijenata kod kojih farmakološke terapije ne uspijevaju postići prihvatljivo smanjenje krvnog tlaka.

Jedan pokušaj da se riješi ovaj jaz u liječenju hipertenzije uključuje korištenje pristupa zasnovanih na kateterimabubrežnisimpatička denervacija (RDN) kao terapijska strategija za smanjenje aktivnosti aferentnog i eferentnog simpatičkog živca (10). Ova tehnika je jednokratna, minimalno invazivna procedura bazirana na kateteru koja vrši ablacijububrežnisimpatičkih nerava na bilateralni način korištenjem radiofrekventne energije, ultrazvučne energije ili kemijske ablacije. Pokazalo se da RDN ima klinički relevantne efekte na snižavanje krvnog pritiska kod pacijenata sa hipertenzijom (11-13). Iako su početna klinička ispitivanja bila pozitivna, ova ispitivanja nisu bila na odgovarajući način zaslijepljena i nedostajale su lažne kontrole (14, 15). Naknadno ispitivanje (16) koje je uključivalo lažno liječenje i odgovarajuće zasljepljivanje ispitanika nije pokazalo značajno smanjenje krvnog tlaka kod hipertenzivnih pacijenata. U skorije vrijeme, noviji RDN kateteri su razvijeni za kliničku upotrebu, korisnici su stekli više iskustva s eksperimentalnim RDN uređajima, a dizajn kliničkih ispitivanja je modificiran i optimiziran kako bi uključio populaciju pacijenata koji najviše reagiraju. Sada je postalo jasno da RDN značajno smanjuje krvni pritisak u okruženju hipertenzije. Uprkos fokusu kateterske RDN terapije za rezistentnu hipertenziju, osnovna istraživanja koja istražuju ovaj modalitet u kontekstu HF su došla u prvi plan (17, 18). Ovaj pregled rezimira trenutno stanje pretkliničkih i kliničkih istraživanja vezanih za upotrebu RDN i alternativnih autonomnih modulatornih pristupa u liječenju HF.

Ključne riječi:simpatički nervni sistem; Otkazivanje Srca; kardiorenalni sindrom; renalna denervacija; zatajenje sluha sa očuvanom frakcijom izbacivanja; Bubrezi, bubrezi

REGULACIJA SIMPATIČKOG NERVNOG SISTEMA KOD SRČANE ISPUNJENOSTI

HF se karakteriše nemogućnošću srca da održi minutni volumen i odgovarajuću perfuziju organa (19). Promjene u minutnom volumenu i krvnom pritisku detektuju i mehano i hemoreceptori unutar cirkulacije koji prosljeđuju ovu informaciju do kardiovaskularnih centara u centralnom nervnom sistemu (20). Informacije koje obezbeđuju hemo- i receptori pritiska su integrisane da regulišu rad srca,bubrežni,i vaskularnu funkciju koja održava krvni pritisak u normalnom, fiziološkom opsegu putem nivoa aktivacije parasimpatičkog i simpatičkog nervnog sistema. U postavci HF (Slika 1), SNS se aktivira maksimalno i neodgovarajuće kao rezultat značajnog smanjenja minutnog volumena i krvnog pritiska što rezultira nedostatkom perfuzije organa u cijelom tijelu. U ovom slučaju, trajna aktivacija srčanih simpatičkih eferentnih nerava dovodi do patološke srčane hipertrofije, fibroze i aritmija. Vaskulatura (makro- i mikrocirkulacija) je podložna disfunkciji endotelnih ćelija, hipertrofiji glatkih mišićnih ćelija i vazokonstrikcije nakon aktivacije simpatičkih nerava koji inerviraju vaskulaturu. Konačno, povećanabubrežnisimpatička aktivnost povećava reapsorpciju natrijuma,bubrežnioslobađanje renina i aktivacija RAAS, ipovreda bubrega. Patološki efekti ububrezipratećibubrežniAktivacija SNS-a na kraju povećava volumen cirkulirajuće krvi, edem tkiva i sistemsku vazokonstrikciju preko angiotenzina II da značajno pogorša HF.

CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI FUNKCIJU BUBREGA/BUBREGA

ISTORIJSKA PERSPEKTIVA NA BUBREŽNU DENERVaciju

1924. prvi hirurškibubrežnipostupak denervacije izveli su Papin & Ambard (21) kao intervenciju kod nefralgije i ograničene hidronefroze. U četiri od šest slučajeva hirurškihbubrežnidenervacija, bol je ublažen; međutim, u svim ovim slučajevima, hidronefroza nije bila kontrolisana(21). Deset godina kasnije, 1934., prije ere antihipertenzivnih lijekova, prvi slučaj hirurškebubrežnidenervacija je urađena kod bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom i nefritisom (22). Hirurška denervacija kod ovog pacijenta nije dovela do pada krvnog pritiska i nije uticala nabubrežnifunkcija (22). Naknadna studija praćenja, 1935. godine, pokazala je pad krvnog pritiska tokom nedelja i meseci; međutim, efekti snižavanja krvnog pritiska nisu bili trajni (23). Autori su zaključili u četiri od pet slučajeva,bubrežnidenervacija (a) atenuirana proteinurija, (b) očuvanabubrežniefikasnost klirensa na ureu, i (c) uprkos početnim efektima na snižavanje krvnog pritiska, nije imala veći uticaj na krvni pritisak tokom vremena (23). Godine 1953., klinička studija istraživanja na 1.266 pacijenata koji pate od esencijalne hipertenzije koji su bili podvrgnuti splanhnikektomiji procijenjena je na efekte snižavanja krvnog tlaka i smrtnost koja je uslijedila (24). Rezultati su pokazali smanjenje arterijskog krvnog pritiska za 45 posto tokom 5-godina postoperativnog praćenja; međutim, autori su istakli oklijevanje u odabiru hirurških metoda u odnosu na terapiju lijekovima zbog nedostatka superiornosti(24). Nadalje, hirurški pacijenti su patili od komplikacija, uključujući ortostatsku hipotenziju, impotenciju i inkontinenciju. Posljedično, simpatolitička kirurgija je postala zastarjela razvojem podnošljivijih i djelotvornijih antihipertenzivnih farmakoterapija (24).

KATETERSKA DENERVACIJA BUBREGA U ERI INTERVENCIONALNE KARDIOLOGIJE

Prvi pokušaji modulacije aktivnosti autonomnog nervnog sistema perkutanim endovaskularnim kateterskim pristupom izvedeni su u pretkliničkom modelu atrijalne fibrilacije (25). Autori studije su nastojali da kontrolišu broj otkucaja srca putem prekida parasimpatičkog nervnog sistema. Schauerte et al. (25) su pokazali da atrijalna radiofrekventna ablacija ukida atrijalnu fibrilaciju izazvanu vagusom. Ovaj rad je pružio rezultate dokazivanja koncepta za koncept implementacije kateterskih uređaja baziranih na radiofrekventnoj energiji kroz interventni pristup. Prvo usvajanje katetera za ablaciju radiofrekventne energije za denervacijububrezije od strane Ardian, Inc., kompanije sa sjedištem u SAD-u koju je kupio Medtronic, Inc. Vaskularna sigurnost je prvi put dokazana pretkliničkim studijama na modelu svinja (26). Symplicity® kateter je korišten u kliničkom ispitivanju sigurnosti i dokaza o konceptu objavljenom 2009. (27). Ovaj sistem katetera i kliničko ispitivanje bili su kamen temeljac za razvoj nekoliko drugih sistema tokom sledeće decenije, uključujući pet katetera zasnovanih na radiofrekvenciji: Symplicity Flex® i Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (ranije St. Jude Medical, sada Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); i RENLANE® (Cordis Corporation); jedan kateter na bazi ultrazvuka, Paradise® (ReCor Medical); i jedan kateter za hemijsku ablaciju, Peregrine System® (ablativna rješenja). Kako su kateteri bili razvijeni, fokus je postao na dizajniranju katetera sa više elektroda za potpuniju cirkumferencijalnu denervaciju i manevrisanje katetera za potencijalnu krivudavu vaskulaturu. Novi dizajn i modifikacije katetera rezultirali su pouzdanijim i efikasnijim RDN kod hipertenzivnih pacijenata. Unatoč početnom uspjehu u liječenju hipertenzije, razvoj RDN-a nije prošao bez nesreća i neuspjeha. Tokom protekle decenije, prepreke u vezi sa tehnologijom, dizajnom kliničkog ispitivanja, odabirom pacijenata i odgovarajućim krajnjim tačkama studije ozbiljno su ometale kliničko prevođenje ove obećavajuće tehnologije.

Nakon neuspjeha studije Symplicity HTN-3, nekoliko rigoroznih naknadnih kliničkih ispitivanja pokazalo je efikasnost. Ovo je izazvalo ponovno interesovanje za terapeutski potencijal RDN-a za hipertenziju. Neka od ovih ispitivanja uključuju SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) i ON MED (NCT02439775) ispitivanja (12) i RADIANCE-HTN SOLO/TRIO ispitivanje (NCT02649426) (11). Sva ova ispitivanja imaju sličan dizajn, sa rigoroznim kriterijumima za uključivanje/isključivanje (28) i utvrđenim procedurama koje bi omogućile da se posmatra maksimalni efekat RDN na snižavanje krvnog pritiska. Ova novija klinička ispitivanja su pokazala značajno i klinički relevantno smanjenje krvnog pritiska u poređenju sa lažnim kontrolama (11-13). Pažljiv dizajn i dobro izvedena ispitivanja ponovo su uspostavili sposobnost RDN-a da pruži klinički značajne efekte snižavanja krvnog pritiska. Ovo je otvorilo vrata alternativnim sistemima denervacije, kao što je kateter Peregrine, pri čemu je alkoholna ablacijabubrežniradi se intersticijum. Tekuća klinička ispitivanja u Sjedinjenim Državama i Evropi trenutno procjenjuju sigurnost i efikasnost ovog uređaja (NCT02910414 i NCT03503773). Štaviše, ključna ispitivanja su sada u toku, kao što su SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) ispitivanje i RADIANCE II Pivotal Study (NCT03614260), a završetak se očekuje 2022. i 2024. godine.

BUBREŽNA SIMPATIČKA DENERVACIJA KOD SRČANE ISPUNJENOSTI SA SMANJENOM EJEKCIJOM

HF sa smanjenom ejekcionom frakcijom (HFrEF) [ejekcijska frakcija lijeve komore (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">bubrežniprelivanje norepinefrina kod pacijenata sa HF. U poređenju sa osobama sa esencijalnom hipertenzijom (31), nivoi prelivanja norepinefrina izbubrezikod pacijenata sa HF su značajno veće (30), što ukazuje na povećanu aktivnost SNS. Povećanje aktivnosti mišićnog simpatikusa je u pozitivnoj korelaciji sa povećanom ozbiljnošću HF i pokazalo je desetostruko povećanje aktivnosti simpatikusa perifernih mišića (32). Efikasnost neurohormonalnih modulatora, kao što su beta-blokatori, ACEi, ARB, antagonisti aldosterona, diuretici i inhibicija neprilizina, kao standarda nege za upravljanje HFrEF, svedoči o značajnoj ulozi koju SNS igra u pogoršanju težine HF (9, 33–35). Uprkos uspjehu ovih farmakoterapija u smanjenju morbiditeta i ranog mortaliteta, otpornost na farmakoterapije, nuspojave izvan cilja i nedostatak pridržavanja režima lijekova (36, 37) i dalje dovode do pogoršanja simptoma HF tokom vremena. Također treba napomenuti da trenutno dostupni lijekovi za liječenje HFrEF odgađaju progresiju bolesti, ali ne zaustavljaju ili poništavaju ovo stanje. Stoga još uvijek postoji klinički nezadovoljena potreba za dodatnim ili alternativnim terapijskim strategijama za borbu protiv HFrEF.

Pretkliničke studije su istraživale potencijalne korisne efekte RDN-a u uslovima ishemije miokarda-reperfuzije i asimptomatske HFrEF (17, 18, 38). U modelu spontano hipertenzivnog štakora, Polhemus et al. (38) istraživali su ulogu RDN-a na modulaciju SNS-a u ishemijsko-reperfuzionoj ozljedi kako bi procijenili potencijalne akutne kardioprotektivne efektebubrežnisimpatička denervacija. Ova studija je razjasnila nove kardioprotektivne mehanizme RDN-a na daljinu za predkondicioniranje u okruženju ishemije-reperfuzije u kombinaciji s kroničnom hipertenzijom. Rezultati pokazuju značajno smanjenje veličine infarkta miokarda i očuvanje srčane funkcije 7 dana postreperfuzije nakon prethodnog tretmana RDN u poređenju sa lažnom kontrolom (38). Tretman RDN-om kod spontano hipertenzivnih pacova rezultirao je izraženim slabljenjem oksidativnog stresa, smanjenom patološkom signalizacijom u srcu G-protein vezanom receptor kinazom 2 (GRK2) i povećanom bioraspoloživosti dušikovog oksida miokarda (38).

Naknadne studije uključivale su istraživanja efekata RDN na HFrEF nakon akutnog infarkta miokarda. Polhemus et al. (17) izvještavaju o korisnim efektima odloženog radiofrekventnog RDN-a na poboljšanje ishoda u postavljanju HFrEF-a kod pacova podvrgnutih ishemiji miokarda i reperfuziji. Ova studija je izvedena na spontano hipertenzivnim i normotenzivnim Wistar Kyoto pacovima koji su bili podvrgnuti ishemiji miokarda u trajanju od 45 minuta nakon čega je uslijedila 12 sedmica reperfuzije. Nakon 4 sedmice, nakon infarkta miokarda, pacovi su randomizirani na lažni RDN ili radiofrekventni RDN. Životinje koje su tretirane radiofrekvencijom RDN pokazale su značajno poboljšanje funkcije lijeve komore, vaskularne reaktivnosti i smanjene srčane fibroze. Štaviše, ovi istraživači su uočili više od dvostruko povećanje nivoa natriuretskih peptida u plazmi [NPs; B-tip (BNP), atrijalni (ANP) i C-tip (CNP)] koji su posredovani inhibicijombubrežniaktivnost neprilizina (17).

CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA

Kako bismo procijenili klinički potencijal radiofrekventnog RDN-a u okruženju kroničnog HFrEF-a, nedavno smo započeli eksperimente koristeći svinjski model HF-a koji je posljedica akutnog infarkta miokarda (18). Ove studije su koristile radiofrekventni RDN sistem St. Jude EnligHTN za izvođenje cirkumferencijalne RDN u proksimalnim i distalnim regijamabubrežniarterije nakon pojave HFrEF u vrijeme kada je LVEF bio značajno smanjen. Normotenzivne Yucatan mini svinje su bile podvrgnute ishemiji miokarda u trajanju od 75 minuta i naknadnoj reperfuziji tokom 18 sedmica. Nakon manifestacije smanjenog LVEF-a (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">bubrežninorepinefrin, biomarkerbubrežniaktivnost simpatikusa i vrlo značajno smanjenje cirkulirajućih angiotenzina I i II nakon radiofrekventnog RDN tretmana (18). Ovi podaci potvrđuju snažnu inhibicijububrežniaktivnost simpatičkog nerva u kombinaciji sa slabljenjem aktivacije renalnog renin-angiotenzin sistema kao ključnog blagotvornog efekta RDN u HF. Ova studija na svinjama potvrdila je ranije rezultate dobijene u studiji na pacovima (17) što je dokazano povećanim nivoima NP i poboljšanom strukturom i funkcijom lijeve komore nakon radiofrekventne RDN u poređenju sa lažnim RDN. Također smo primijetili poboljšanu vazorelaksaciju koronarne arterije na endotelno zavisne i nezavisne vazodilatatore. Slične nalaze su izvijestili i drugi u malim (39–41) i velikim (42, 43) životinjskim HFrEF modelima. Slika 2 sumira naše nalaze o zaštitnim dejstvima radiofrekventnog RDN-a u studijama HFrEF sekundarnog nakon akutnog infarkta miokarda kod glodara i svinja.

Jedan od neočekivanih nalaza iz studija RDN-a u HFrEF-u je učinak RDN-a da inhibira neprilizin ububregtokom HF za povećanje bioraspoloživosti NP-a i poboljšanje miokardne i vaskularne funkcije. NP-ovi su dobro utvrđeni biomarker težine HF (44–46). Prije četiri decenije otkriveno je da je srce endokrini organ (47), koji proizvodi i luči porodicu hormona poznatih kao NP (48-50). Primarni mehanizam djelovanja NP-a je smanjenje srčanog predopterećenja i postopterećenja kako bi se u konačnici smanjio stres na zidu miokarda koji se javlja kako HF napreduje u težini (51). Dilatacija komore lijeve komore i stanjivanje stijenke potiču povećano rastezanje koje osjećaju ventrikularni miociti, stimulirajući sekreciju NP. NP signaliziraju vaskulaturi, što inducira vazodilataciju posredovanu relaksacijom glatkih mišića kako bi se smanjio otpor periferne vaskularne mreže. Ububreg, podstiče natriurezu i diurezu kako bi se smanjio volumen krvi, a zatim i arterijski tlak u pokušaju da se ispravi patološka napetost zida miokarda (52). Osim toga, autokrini efekti NP-a izazivaju kardioprotektivnu signalizaciju unutar srca. NP signaliziraju preko NP receptora A, B i C (53, 54). Dva od receptora (A i B) su vezana za G protein, aktivirajući stvaranje gvanilil ciklaze cikličkog gvanozin monofosfata (53, 55). Ova signalna kaskada dovodi do aktivacije protein kinaze G (56), za koju se pokazalo da inhibira hipertrofično remodeliranje i poboljšava kontraktilnost srca (57, 58). NP-ovi takođe mogu oslabiti transformirajući faktor rasta-beta aktivaciju fibroblasta unutar miokarda, što dovodi do slabljenja fibroze (59). Slika 3 sumira moćne kardioprotektivne efekte koji se mogu javiti sa povećanim cirkulirajućim NP (52).

Prateći RDN u okruženju HFrEF otkrili smo da je primarni enzim odgovoran za degradaciju NP, neprilizin, značajno inhibiran (17, 18). Neprilizin je membranska metaloendopeptidaza koja se prvenstveno nalazi ububregi pluća koja cijepaju hormonske peptide (60). Na slici 4, naša hipoteza sugerira da SNS igra ključnu ulogu ububrežniaktivnost neprilizina, koja kasnije utiče na NP kao što je opisano. U uslovima hronične prekomerne aktivacije SNS-a, verujemo dabubrežni1-adrenergička signalizacija povećava aktivnost neprilizina, kroz posttranslacijske modifikacije koje tek treba definirati. Ovo dovodi do povećane degradacije NP-a i gubitka kardioprotektivnih efekata, što omogućava dalje štetno kardiovaskularno remodeliranje i pogoršanje HF. Inhibicija neprilizina je u prvom planu trenutnih strategija lečenja HF(61). Sacubitril, inhibitor neprilizina u kombinaciji sa ARB valsartanom, pokazao se visoko efikasnim u HFrEF za smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta. U studiji PARADIGM-HF (62), sakubitril/valsartan je smanjio kombinovane primarne krajnje tačke kardiovaskularne smrti i prijema u bolnicu za 20 posto u poređenju sa enalaprilom kod 8.442 pacijenata sa HFrEF. Zanimljivo je da radiofrekventni RDN ne samo da inhibira aktivnost neprilizina, već veoma značajno zaustavlja aktivaciju renin-angiotenzin sistema, što rezultira niskim cirkulišućim nivoima angiotenzina I i II (17, 18). Ovi podaci sugeriraju da RDN djeluje na vrlo sličan način kao kombinirana terapija inhibicije neprilizina i blokade receptora angiotenzina (tj. LCZ696, sakubitril/valsartan). Jedna potencijalna prednost RDN-a u odnosu na LCZ696 je ta što bi RDN trebao biti izveden samo jednom, za razliku od dnevnog doziranja lijeka tokom mnogo godina.

Srčane aritmije su rezultat složene autonomne disregulacije elektrofizioloških kola unutar srca u patofiziološkim uslovima. Mnoge srčane aritmije su povezane sa neuravnoteženim povećanjem aktivnosti SNS i povlačenjem parasimpatičke regulacije (63). Desinhronija unutar srca može dovesti do nepovoljnog remodeliranja srca, održavajući trajno i kronično aritmogeno stanje, kao što je rekurentna ventrikularna tahikardija ili atrijalna fibrilacija. Incidencija ventrikularne tahikardije povezana je sa ishemijskim i neishemijskim insultacijama, pri čemu se poremećaj u srčanim provodnim putevima javlja zbog gubitka tkiva miokarda i povećane fibroze koja se vidi kod ishemije ili hipertrofičnog remodeliranja kao što se javlja kod zatajenja srca (64-66). Budući da RDN potencijalno može modulirati globalni simpatički ton bez nuspojava hemodinamskog poremećaja, ovaj postupak može biti koristan u ovom kontekstu. U dokazanom principu mišjeg modela HF izazvane ishemijom miokarda, hemijski RDN sa fenolom je rezultirao smanjenom osetljivošću na ventrikularne aritmije (39). Translaciona primena ovog rada na svinjski model ishemije miokarda potvrdila je upotrebu RDN-a za značajno suzbijanje ventrikularne tahikardije u poređenju sa lažno operisanim životinjama (67). U slučajevima kada srčana simpatička denervacija nije uspjela i postoji perzistentna refraktorna ventrikularna tahikardija, intervencionisti provode dodatne RDN procedure srčane simpatičke denervacije. Kod 10 pacijenata sa kardiomiopatijama (20 posto ishemijskih) i HFrEF, Bradfield et al. (68) su pokazali potencijalnu korist od srčane simpatičke denervacije sa dodatnim RDN-om u poređenju sa samo srčanom denervacijom, pri čemu je značajno smanjenje kardioverter-defibrilatornih šokova uočeno kod pacijenata 6 mjeseci nakon RDN-a. Autori su takođe zaključili da RDN nakon srčane denervacije ukazuje na lošu prognozu (68). Izvedeni su dodatni izvještaji o slučajevima i kliničke studije s ciljem razumijevanja efikasnosti RDN-a kao primarne ili dodatne terapije kod pacijenata koji pate od proširene i hipertrofične kardiomiopatije, kao i refraktorne ventrikularne tahikardije nakon ishemije miokarda (69, 70). Prospektivne studije velikih razmjera su neophodne za validaciju RDN-a u ovom kontekstu.

Jedinstven i potencijalno važan aspekt RDN-a u poređenju sa trenutnim farmakološkim terapijama je da RDN-ovo mjesto djelovanja inhibirabubrežninorepinefrin je uzvodno od farmakoterapije koja se danas koristi kod HF (npr. ACEi, ARB, beta-blokatori). Trenutne terapije lijekovima djeluju tako da poremete signalizaciju srednjeg nivoa i receptore krajnjih organa, a ovaj pristup ne uspijeva riješiti kritične i proksimalne patološke signale koji pokreću patologiju HF i progresiju bolesti. Nasuprot tome, RDN modulirabubrežniaferentna signalizacija centralnom nervnom sistemu i inhibicija eferentne signalizacijebubrega potencijalno i drugih organa. Smanjenje nivoa norepinefrina u ciljnim tkivima i prelivanje u cirkulaciju inhibiraju neprilagođenu simpatičku signalizaciju i njene nizvodne signalne puteve (1-adrenergička signalizacija, aktivacija RAAS-a, povećana aktivnost neprilizina, smanjeni cirkulirajući NP), pružajući povoljne efekte na progresiju HF.

Uprkos ogromnim pozitivnim pretkliničkim podacima o HFrEF i kliničkim podacima o hipertenziji, malo je urađeno klinički na procjeni sigurnosti i efikasnosti RDN kod pacijenata sa HFrEF. Davies et al. (71) objavili su prvo kliničko ispitivanje kod ljudi koje procjenjuje RDN kod kronične sistoličke HF (REACH pilot studija; NCT01584700). Kod 7 pacijenata došlo je do poboljšanja simptoma HF i kapaciteta vježbanja, što je mjereno 6-min testom hodanja 6 mjeseci nakon RDN bez neželjenih događaja (71). Ovo ispitivanje prethodilo je rezultatima Symplicity HTN-3 studije. 2013. godine započeto je kliničko ispitivanje PRESERVE (NCT01954160) kako bi se proučavala sigurnost, efikasnost i učinak RDN-a nabubrežniizlučivanje natrijuma kod pacijenata sa HFrEF, ali ga je naglo prekinuo Odbor za praćenje podataka i sigurnosti kada su objavljeni rezultati Symplicity HTN-3. Od tada postoji mali broj podataka o alternativnim indikacijama kao što je HFrEF.

BUBREŽNA SIMPATIČKA DENERVACIJA KOD SRČANE ISPUNJENOSTI SA OČUVANJEM IZBAČNE FRAKCIJE

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 posto) (29). HFpEF je sistemski sindrom koji se sastoji od multiorganskih patofizioloških abnormalnosti i izaziva oštećenja krajnjih organa, uključujući kardiovaskularno remodeliranje i netoleranciju na napor (72). Od značaja je da se isključivanje drugih uzroka HFpEF ili dispneje mora isključiti, uključujući, ali ne ograničavajući se na bolest zalistaka, perikardijalnu bolest i infiltrativni miokarditis (73). HFpEF čini više od polovine svih dijagnoza HF, a tretmani za ovu bolest koja se brzo razvija su izuzetno ograničeni, jer nijedna američka administracija za hranu i lijekove (FDA) – odobreni lijek se pokazao učinkovitim u liječenju HFpEF (74) . Neurohormonalne terapije kao što su ACEi (75), ARB (76, 77) i antagonist aldosterona (78), kao i kombinovana terapija, efikasne su kod HFrEF (79), ali ujednačeno nisu uspele da pruže značajnu korist kod pacijenata sa HFpEF (80) . Nadalje, donori dušikovog oksida (81) i rastvorljivi aktivatori gvanilat ciklaze (82) testirani su u kliničkim ispitivanjima i utvrđeno je da su neutralni u poređenju s optimalnom medicinskom terapijom. Postaje sve jasnije da je HFpEF u određenoj mjeri vođen različitim podskupom patofizioloških mehanizama (74). Pokazalo se da je aktivnost SNS povišena kod pacijenata sa HFpEF(83), ali ono što se ne može razaznati je koji je proces uzrok i/ili rezultat drugog.

CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREŽNU/BUBREZNU DIJALIZU

HFpEF je prepoznat kao sistemski sindrom koji uključuje upalni odgovor propagiran komorbiditetima, uključujući hipertenziju, dijabetes melitus, gojaznost ibolest bubrega, što u konačnici dovodi do HF-a karakterizirane dijastolnom disfunkcijom. U zavisnosti od dominantnog zahvaćenog sistema organa, klinička slika HFpEF može uveliko varirati. Fenomapiranje, putem kompjuterski baziranih algoritama (84), otkrilo je dominantne fenotipove koji su klinički predstavljeni; međutim, ne postoje dva ista pacijenta, a zbog nedostatka terapijskih intervencija dolazi do potrebe za razvojem novih strategija i pretkliničkih modela za testiranje sigurnosti i efikasnosti. Ovdje raspravljamo o potencijalnim mehanizmima pomoću kojih bi RDN mogao utjecati na najdominantniju etiologiju patobiologije HFpEF.

Uz sve veću bazu kliničkog znanja o HFpEF, osnovni istraživači su bili borba da dođu do konsenzusa o pravim modelima za razjašnjavanje patologije ove složene bolesti i za testiranje novih terapijskih strategija. Mali (85) i veliki (86) životinjski modeli su predloženi do danas, ali svaki od njih ima značajna ograničenja, uz malo slaganja oko interpretacije rezultata (87, 88). Razumijevanje ciljnog fenotipa unutar HFpEF treba uzeti u obzir u razvoju modela; na primjer, model kardiometaboličkog HFpEF. Nadalje, kliničko prevođenje mora biti na čelu razvoja modela i dizajna studije. Iako rad na dokazivanju koncepta na modelima glodara može razjasniti mehanizme, on se rijetko prenosi na ljude u pogledu patofizioloških i terapijskih odgovora (89). Vjerujemo da će unapređenje našeg razumijevanja temeljnih uzroka, zajedno s razvojem i rafiniranjem rigoroznih životinjskih modela, omogućiti postizanje dogovora među osnovnim i kliničkim istraživačima. Slika 5 ilustruje potencijalne korisne efekte koje RDN može imati na HFpEF, što dovodi do poboljšanja simptoma HF. Simpatički ton je snažno povezan sa HFpEF zajedno sa svim hroničnim komorbiditetima, uključujući metabolički sindrom, hipertenziju, hroničnebolest bubrega, plućna hipertenzija i atrijalna fibrilacija (90–94). Disfunkcija krajnjih organa na nivou srca, pluća, vaskulature, bubrezi, a skeletni mišići bi mogli biti oslabljeni RDN modulacijom SNS aktivnosti. Potrebne su buduće pretkliničke i potencijalno kliničke studije kako bi se testirala efikasnost RDN-a u postavljanju HFpEF-a, a s obzirom na raznoliku i vrlo složenu prirodu populacije pacijenata s HFpEF-om, ključno je odrediti koji pacijenti s HFpEF-om pate od prekomjerne aktivacije SNS-a i koji bi mogli reagirati na RDN terapiju.

U uslovima HFpEF, povećanje NP-a kroz RDN-indukovanu inhibiciju neprilizina može biti efikasan način za povećanje signalizacije protein kinaze G i poboljšanje ishoda putem uticaja na brojne organe, uključujući srce. Klinička ispitivanja su ciljana na inhibiciju neprilizina upotrebom kombinacije sakubitril/valsartan (LCZ696) u poređenju sa valsartanom kod pacijenata sa HFpEF. Ispitivanje PARAGON-HF (NCT01920711) (79) uključilo je 4.822 pacijenta randomizirana na kombinaciju terapije samo valsartanom. Studija nije pokazala značajnu razliku u stopi hospitalizacije ili smrtnosti uzrokovane kardiovaskularnim bolestima između liječenih grupa (79). Uprkos neutralnim rezultatima, ovaj mehanizam djelovanja može i dalje biti održiva meta ako se primjenjuje RDN. Naglašavamo koncept da RDN djeluje bliže na temeljno pitanje prekomjerne aktivacije SNS-a tako što inhibirabubrežniaferentna i eferentna signalizacija, koja može pružiti udaljene kardioprotektivne efekte u sprezi sa inhibicijom neprilizina.

Urađene su male retrospektivne analize i opservacijska klinička istraživanja kako bi se ispitao RDN kod pacijenata sa HFpEF. U randomiziranom kliničkom ispitivanju rezistentne hipertenzije, četvrtini pacijenata je klinički dijagnosticiran HFpEF i primili su RDN (95). Brandt et al. (95) su izvijestili da su 6 mjeseci nakon RDN, pacijenti liječeni RDN imali smanjenu masu lijeve komore, poboljšanu sistoličku funkciju i indekse dijastoličke funkcije (vrijeme usporavanja mitralnog E, omjer E/e′) u poređenju s optimalnom medicinskom terapijom . U nedavnoj multicentričnoj studiji magnetne rezonancije srca (CMR) (96), 16 pacijenata sa rezistentnom hipertenzijom i dijagnostikovanim HFpEF podvrgnuto je RDN. Došlo je do značajnog poboljšanja globalnog longitudinalnog naprezanja, što ukazuje na poboljšanu dijastoličku funkciju kod ovih pacijenata. Dok je CMR snimanje pouzdaniji modalitet snimanja, s manje greške među posmatračima, velika klinička ispitivanja s dugoročnim praćenjem su zaista neophodna da bi se doneli konkretniji zaključci. RDT-PEF randomizirano kliničko ispitivanje (NCT01840059) (97) trebalo je da preuzme ovaj zadatak; međutim, zbog poteškoća u regrutovanju, studija nije mogla pokazati poboljšanje kvaliteta života, vježbanja i biomarkera i remodeliranja srca. Međutim, kod tih pacijenata, procedura je bila sigurna (97). Kako oblast denervacije zasnovane na kateterima dobija regulatorno odobrenje za svoje primarne indikacije, kapije za poplavu bi se uskoro mogle otvoriti na alternativnim indikacijama, kao što je HFpEF. Tek tada ćemo početi da dobijamo odgovore o kliničkoj efikasnosti u sve većoj populaciji HF.

ALTERNATIVNE STRATEGIJE ZA AUTONOMNU MODULACIJU KOD SRCA

Renalintegracija u SNS ima veliki uticaj na autonomni nervni sistem u zdravlju i bolesti, a RDN je spreman da postane efikasna procedura za borbu protiv prekomerne aktivnosti simpatikusa uočene u bezbroj bolesti. Bez obzira na to, RDN nije jedina tehnologija koja se razvija za ublažavanje prekomjerne aktivnosti simpatikusa za liječenje hipertenzije ili kardiovaskularnih bolesti. Druge tehnologije se razvijaju za ciljanje centralno lociranih autonomnih centara integracije, uključujući baroreceptorski refleks (98-100), kao i vagalnu parasimpatičku inervaciju (101, 102). MobiusHD®, od Vascular Dynamics, Inc. je vlasnički dizajniran uređaj koji se postavlja kroz endovaskularnu proceduru u unutrašnju karotidnu arteriju kako bi se stvorila geometrijska promjena na karotidnom bulbu, što dovodi do promjena u ulazu karotidnog sinusa nerva u centralni nervni sistem. Uređaj se naziva endovaskularna tehnologija barorefleksne amplifikacije. Baroreceptorski refleks se vremenom gubi ili „resetuje“ kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom (103). Ovaj uređaj, kada se implantira, mijenja pulsirajuću napetost karotidnog bulbusa, izazivajući tako smanjenje krvnog tlaka. Prvi zahvat kod pacijenata obavljen je 2015. godine i zabilježen je učinak snižavanja krvnog tlaka kod jednog pacijenta sa rezistentnom hipertenzijom (100). Prvo, multicentrično, prospektivno, otvoreno ispitivanje (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) pokazalo je značajan efekat snižavanja krvnog pritiska kod 30 pacijenata sa rezistentnom hipertenzijom (104). Studija je pokazala da MobiusHD uređaj također ima prihvatljiv sigurnosni profil; međutim, imao je neželjene događaje kod četiri pacijenta (104) (tj. hipotenzija, pogoršanje hipertenzije, srednja klaudikacija i jedna infekcija rane). Postoje četiri aktivne/neregrutne studije, od kojih je jedna CALM{19}} ključna studija (NCT03179800), za koju se procjenjuje da će uključiti 300 pacijenata i mjeriti promjene 24-h sistoličkog arterijskog krvnog pritiska od početne vrijednosti do 180 dana. MobiusHD nije jedini uređaj koji cilja na barorefleks.

CVRx, Inc. je razvio tehnologiju koja aktivira barorefleks preko implantabilnog generatora impulsa i sistema elektroda pod nazivom Rheos® (98). Tehnologija je prvobitno zamišljena kao alternativna terapijska intervencija za rezistentnu hipertenziju (105). Uređaj se implantira subkutano i šalje pulsne talase do elektrode ugrađene blizu karotidnih tela kako bi se ispravio autonomni disbalans kod pacijenata. Da bi se razumjele implikacije aktivacije barorefleksa u patogenezi HF, uređaj se testira u tekućim kliničkim ispitivanjima (NCT00957073, NCT01471860 i NCT01720160). Inicijalni izvještaji (99, 106) pokazuju poboljšan kvalitet života, 6-test min hoda i LVEF, i smanjenje hospitalizacije HF kod pacijenata sa HF III klase NYHA. Drugi su zauzeli drugačiji pristup razumijevanju autonomne neravnoteže usmjeravajući napor na stimulaciju vagalnog živca i izazivanje parasimpatičke aktivacije. Iako je provedeno nekoliko kliničkih ispitivanja (101, 102), podaci bi sugerirali da su sigurni, povoljni ili neutralni ishodi uočeni kod pacijenata tokom dugotrajnog praćenja. Rezultati pokazuju poboljšanje simptoma HF, ali bez razlike u mortalitetu (101, 102).

Drugi uređaji koriste indirektan pristup u obezbeđivanju autonomne modulacije. Obilježje HF, uočeno klinički, je kongestija, plućna i/ili periferna (19, 29). Uređaji za srčani šant se implementiraju u nadi da će olakšati kongestiju kod pacijenata sa HF. Iako ne utiču direktno na SNS, strateški postavljeni šantovi mogu izazvati promene u arteriovenskoj hemodinamici i promeniti volumen krvi. Centralnim pražnjenjem leve pretkomora može se omogućiti efikasniji rad leve komore. Ove promene se osećaju od strane autonomnog senzornog aferentnog nerva, koji se integriše u centralni nervni sistem, čime utiče na SNS eferentnu signalizaciju u kardiopulmonalni i kardiovaskularni sistem.

Bez obzira da li pacijent pati od HFrEF ili HFpEF, povišeni pritisak u lijevom atriju i plućna kongestija su precipitirajući simptomi simptomatske i akutne dekompenzirane HF; stoga bi ovi ranžirni uređaji trebali biti korisni za oba oblika VF. Nekoliko studija (107–109) pokazalo je korisnost izvođenja trajnog interatrijalnog šanta. Pružanje dekompresije lijevog atrija oslobađa plućnu vaskulaturu od edema i rezultira boljom razmjenom plinova i, konačno, ublažavanjem dispneje u mirovanju i pri naporu. Dok se većina izvještaja fokusira na implementaciju ovog uređaja u HFpEF (107, 108), zbog nedostatka efikasnih terapeutika, postoji ograničen skup podataka u populaciji HFrEF (109). Klinička studija V-talasa pratila je pacijente sa HF (n=38) sa interatrijalnim šantovima tokom 1 godine (109). Ova klinička studija prve osobe koristila je interatrijalni šant u obliku slova V kod pacijenata sa NYHA klasom III ili IV; Kod 30 pacijenata je dijagnosticirana HFrEF, dok je 8 patilo od HFpEF (109). Rezultati su pokazali poboljšanje u NYHA klasi, kvalitetu života i testu 6-min hoda bez promjena u lijevoj ili desnoj srčanoj funkciji (109). Poboljšanje u testu 6-min hoda, koji je metrika kardiovaskularne rezerve, pruža dokaz da šant ne samo da dovodi do rasterećenja srca već i smanjuje dispneju. Ovo kontinuirano rasterećenje tokom vremena izaziva sistemske promene (potencijalno u tonus simpatikusa), što obezbeđuje daljinski mehanizam(e) kardiovaskularne zaštite. U ovoj studiji (109), glavno ograničenje bilo je zatvaranje šanta tokom vremena; sa 3 mjeseca svi uređaji su patentirani; međutim, u 12-mjesecima, ~50 posto je bilo okludirano ili postalo stenotično. Pacijenti sa patentiranim šantovima pokazali su trajnu kardiovaskularnu korist tokom 12-mjesečnog trajanja studije (109). Druga generacija šantova je trenutno u razvoju, što će, nadamo se, pomoći da se ova prepreka prevaziđe; osim toga, neophodna su velika, randomizirana klinička ispitivanja s dugoročnim praćenjem. Važno je istražiti sve održive opcije s obzirom na dodatne terapijske strategije za optimalnu medicinsku terapiju za borbu protiv razvoja, manifestacije i težine HF.

ZAKLJUČAK

HF, klinički sindrom s nekoliko manifestacija, ima složenu i nepotpuno shvaćenu patofiziologiju koja rezultira značajnim morbiditetom i mortalitetom. Prevalencija HF i rezultirajući ekonomski teret koji ova bolest nameće nastavit će rasti širom svijeta, a nijedna optimalna medicinska terapija zasnovana na smjernicama nije dokazala da zaustavlja ili preokreće napredovanje bolesti za one koji pate od HFrEF. Odobrene HFrEF terapije samo liječe simptome HF, ali ne uspijevaju preokrenuti ovu razornu bolest. Trenutno stanje stvari je još mračnije za HFpEF, sa potpunim nedostatkom efikasnih agenasa za liječenje ovog oblika HF. Postoji obilje osnovnih i kliničkih istraživanja koja demonstriraju moćnu kompenzatornu i naknadnu neprilagodljivu reakciju autonomnog nervnog sistema na kardiovaskularne povrede i HF. U tom cilju, trenutno je neurohormonska modulacija zasnovana na lijekovima naša najbolja terapijska intervencija. Ipak, postoji nekoliko ograničenja za ove lijekove, uključujući nedostatak učinka kod nekih pacijenata, rezistenciju na farmakoterapiju, neželjene nuspojave i nedostatak pridržavanja pacijentovog režima liječenja. Sa ovim pejzažom, imperativ je razviti i testirati nove terapijske strategije u okruženju HF.

Thebubreziigraju ključnu ulogu u aktivnostima i modulaciji SNS-a. Terapijsko ciljanjebubrežniaferentni i eferentni simpatički nervi, preko RDN-a, su pružili alternativnu strategiju koja se izvodi na daljinu, ali pruža centralnu modulaciju autonomnog nervnog sistema i kardioprotektivne i vaskuloprotektivne efekte kod HF. Kroz istovremenu inhibicijububrežniaferentnu i eferentnu aktivnost, RDN može resetovati integraciju centralnog nervnog sistema i stoga globalni eferentni izlaz. Nadalje, prigušivanjem simpatičnog eferentnog signaliziranja udaljenim ciljevima ibubreg, RDN modulira globalne signalne puteve kateholamina poboljšava globalnu fiziologiju i zaustavlja neprilagođenu aktivaciju bubrežnih neurohormonalnih osovina na samom početku. Terapijski mehanizmi pomoću kojih RDN poboljšava ishode u pretkliničkim modelima HFrEF tek treba da budu u potpunosti razjašnjeni i predmet su stalnih istraživačkih napora.