Odnos između cerebralne ishemije-reperfuzijske povrede i ćelijske apoptoze

Mozak je jedan od najvažnijih organa ljudskog tijela. Posljednjih godina, uz kontinuirani porast incidencije kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, ova bolest zajedno sa srčanim oboljenjima i malignim tumorima čini tri glavne smrtonosne bolesti. Cerebralna ishemija je glavni uzrok kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti, koje mogu oštetiti lokalno moždano tkivo i njegovu funkciju, a stepen oštećenja je vezan za dužinu vremena ishemije i količinu rezidualnog krvotoka.

Click to cistanche tubulosa Australia za ishemijsku reperfuzijsku ozljedu

Nakon što cerebralna ishemija u određenom periodu obnovi opskrbu krvlju, moždana funkcija se ne oporavlja, a dolazi do ozbiljnijeg neurološkog oštećenja moždane funkcije. Ovaj fenomen se naziva cerebralna ishemija-reperfuzijska povreda[1][2]. Patogeni mehanizam cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede uglavnom je povezan s različitim efektima kao što su ekscitatorna toksičnost aminokiselina, prekomjerno stvaranje slobodnih radikala i upalni odgovor, a nakon cerebralne ishemije, veliki broj neurona oko područja reperfuzijske ozljede pojavit će se apoptotička smrt , odnosno cerebralna ishemija-reperfuzijska povreda usko je povezana s apoptozom. Ovaj rad opisuje dosadašnji napredak istraživanja.

Odnos između cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede i neuronske apoptoze

Istraživanja su pokazala da postoje dva oblika ćelijske smrti uzrokovane cerebralnom ishemijom-reperfuzijskom ozljedom: nekroza i apoptoza. Trajanje ishemijske povrede i udaljenost između nervnih ćelija i ishemijskog centra zajednički određuju oblik odumiranja ćelije: kada je trajanje ishemije duže, odnosno kada su ćelije nedovoljno opskrbljene kiseonikom duže vreme zbog teške ishemije. i nalaze se u ishemijskom centru. Oštar pad protoka krvi općenito uzrokuje nekrozu stanica; kratkotrajna ishemija uzrokuje samo blagu do umjerenu hipoksičnu ishemiju, a nervne ćelije koje se nalaze u polusenci ishemijskog centralnog područja, odnosno nervne ćelije oko ishemijskog centralnog područja, uglavnom su apoptotične.

Kada ćelija umre[3], volumen ćelije se smanjuje, a veza sa okolnim ćelijama nestaje, pa će se odvojiti od okolnih ćelija, povećaće se gustina citoplazme ćelije, potencijal mitohondrijske membrane nestati, a zatim će se promijeniti permeabilnost, oslobađanje citokroma C dospijeva u citoplazmu, nukleoplazma se kondenzira, nuklearna membrana i nukleolus se razbijaju, DNK se razgrađuje u fragmente i konačno formira apoptotička tijela, koja fagocitiraju susjedne stanice ili fagociti. [4].

Putevi apoptoze neuronskih stanica uzrokovane cerebralnom ishemijom-reperfuzijskom ozljedom

2.1 Put apoptoze posredovan endogenim mitohondrijama

Kada su nervne stanice stimulirane ishemijom, mitohondrijski apoptotski put unutar nervnih stanica može se aktivirati, što rezultira depolarizacijom mitohondrijske membrane i smanjenjem membranskog potencijala, povećanjem permeabilnosti vanjske mitohondrijske membrane i oslobađanjem citokroma C. iz mitohondrija.

Nakon što se citokrom C pusti u ćeliju, on stupa u interakciju s Apaf-1 kako bi formirao apoptotički kompleks uz pomoć ATP-a i dATP-a. Apoptotički kompleks regrutuje i aktivira Pro-Caspase 9 kako bi formirao holoenzim Caspase 9, a holoenzim Caspase 9 dalje aktivira efektor Caspase3 i Caspase7, pokrećući kaskadnu reakciju kaspaze i režu više od 100 vrsta supstrata u ćelijama, kao što su - tubulin, aktin, PARPA, lamin, itd., uzrokujući apoptozu nervnih ćelija [5].

2.2 Put apoptoze posredovan endogenim endoplazmatskim retikulumom

Endoplazmatski retikulum je glavno mjesto obrade za sintezu proteina i skladište Ca2 plus. Cerebralna ishemija-reperfuzijska ozljeda može dovesti do poremećaja intracelularnog Ca2 plus nivoa, uzrokujući tako stresni odgovor endoplazmatskog retikuluma. Stres endoplazmatskog retikuluma može smanjiti sintezu proteina u stanicama, povećati savijanje proteina i održati homeostazu Ca2 plus, ali pretjeran stres može poremetiti homeostazu Ca2 plus u endoplazmatskom retikulumu i velika količina Ca2 plus će ući u ćeliju unutar i unutar mitohondrija, s jedne strane, to će uticati na aktivnost mitohondrija i proteina porodice Bcl-2, tjerati ćelije u apoptozu, as druge strane, aktivirati intracelularnu neutralnu cistein endopeptidazu Calpain. Aktivirani kalpain može aktivirati Caspase Cascade reakcije koje utiču na apoptozu [6][7].

2.3 Put receptora egzogene smrti

Familija receptora smrti (DR) na površini nervnih ćelija pripada superfamiliji receptora faktora tumorske nekroze (TNFR). Domen smrti (DD) se sastoji od ostataka i ima funkciju hidrolize proteina. Kada se receptor smrti veže za specifični ligand smrti, on prima signal ekstracelularne smrti, aktivira mehanizam intracelularne apoptoze i inducira apoptozu.

Trenutno poznati ligandi receptora smrti uglavnom uključuju Fas-FasL, TNFR1-TNF, TRAILR1-TRAIL, TRAILR2-TRAIL i DR3-TL1A. Dobro proučeni signalni putevi receptora smrti su Fas, TNFR1 i TRAIL[8]. Pokretanje Fas-FasL posredovane apoptoze u putu eksternog receptora smrti kada se FasL homotrimerni kompleks veže za Fas; Vezivanje TNF trimera za TNFR1 inducira domen smrti TNFR1 za prikupljanje adapterskih proteina TRADD, TRADD. Signalni molekuli kao što su TRAF2, RIP i FADD mogu se regrutovati.

TRAF2 i RIP mogu aktivirati NF-κB i JNK/AP signalne puteve, dok FADD može aktivirati kaskadnu reakciju Caspase. Razlika u regrutovanju signalnih molekula od strane adapterskog proteina TRADD određuje preživljavanje ili preživljavanje ćelija. smrt; TRAILR1 i TRAILR2 su visoko eksprimirani u ćelijama raka.

Nakon vezivanja za ligand TRAIL, oni se vezuju za FADD kroz domen smrti, regrutuju pro-kapazu8 i formiraju DISC. Pro-kapaza8 u DISC-u se samocijepa u aktivnu kaspazu8, a kaspaza8 aktivira kaspazu3 kroz kaspazni put sličan Fas-u i put zavisan od mitohondrija, čime posreduje apoptozu [9].

Sažetak

Povreda uzrokovana cerebralnom ishemijom-reperfuzijom nastaje nizom složenih mehanizama. Ovaj članak govori samo o malom dijelu neuronske apoptoze. Trenutno postoje mnoge studije o ozljedama cerebralne ishemije-reperfuzije u zemlji i inozemstvu, uključujući korištenje tradicionalne kineske medicine ili akupunkturnih tačaka za regulaciju srodnih proteina i signalnih puteva na više načina za popravku nervnih stanica i postizanje oštećenja mozga. zaštitni efekat [10]. Međutim, mehanizam djelovanja relevantnih metoda liječenja je još uvijek nejasan, a još uvijek je potreban veliki broj kliničkih studija kako bi se što prije postigli novi rezultati od koristi pacijentima.

Wkoji je mehanizam Cistancheovog liječenja ishemijsko-reperfuzijske ozljede?

Cistanche je tradicionalni biljni lijek koji se u Kini koristi vekovima. Sadrži nekoliko bioaktivnih spojeva, uključujući ehinakozid, akteozid i verbaskozid, za koje se pokazalo da posjeduju antioksidativna, protuupalna i imunomodulatorna svojstva.

Studije su pokazale da Cistanche može zaštititi od ishemijske-reperfuzijske ozljede inhibiranjem oksidativnog stresa, upale i apoptoze. To čini povećanjem aktivnosti antioksidativnih enzima kao što su katalaza, superoksid dismutaza i glutation peroksidaza, dok istovremeno smanjuje proizvodnju reaktivnih vrsta kisika (ROS) i peroksidaciju lipida.

Štaviše, Cistanche može potisnuti ekspresiju proinflamatornih citokina kao što su TNF-, IL-1 i IL-6, i smanjiti regrutaciju neutrofila i makrofaga na mjestu ozljede. Modulacijom imunološkog odgovora, Cistanche može spriječiti daljnje oštećenje tkiva i promovirati popravak tkiva. Sve u svemu, Cistanche ispoljava svoje blagotvorne učinke na ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu kroz više mehanizama, što ga čini obećavajućim kandidatom za razvoj novih terapijskih sredstava za ovo stanje.

Reference

[1] Wang Guangsheng, Geng Deqin. Napredak istraživanja o mehanizmu cerebralne ishemije/reperfuzijske povrede [J]. Medical Review, 2011,17(24):3753-3756.

[2] Peng Zhiyuan, Liu Wanghua, Cao Wen. Napredak istraživanja mehanizma apoptoze kod cerebralne ishemije-reperfuzijske povrede[J]. Kineski časopis tradicionalne kineske medicine, 2017,35(08):1957-1961.

[3] Bao Lei, Zhang Zheng. Napredak istraživanja apoptoze kod cerebralne ishemije-reperfuzijske povrede[J]. Journal of Practical Medicine, 2009,25(03):487-489.

[4] Mehta SL, Manhas N, Raghubir R. Molekularni ciljevi u cerebralnoj ishemiji za razvoj novih terapeutika［J］． Brain Res Rev, 2007, 54(1): 34-66.

[5] Broughton BR, Reutens DC, Sobey CG. Apoptotički mehanizmi nakon cerebralne ishemije［J］． Stroke, 2009, 40(5): e331-9.

[6] Boujrad H, Gubkina O, Robert N, et al. Programirana nekroza posredovana AIF-om: visoko reguliran način umiranja［J］． J Cell Cycle, 2007, 6(2):2612-2619.

[7] Solaroglu I, Tsubokawa T, Cahill J, et al. Anti-apoptotički učinak faktora koji stimulira kolonije granulocita nakon fokalne cerebralne ishemije kod pacova. Neuroscience, 2006, 143(4): 965-974.

[8] Nijboer CH, Heijnen CJ, Groenendaal F, et al. Dvostruka uloga NF-kappaB puta u neonatalnom hipoksično-ishemijskom oštećenju mozga［J］． Stroke, 2008, 39(9): 2578-2586.

[9] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-indukovana aktivacija klasičnog NF-κB puta [J]. The FEBS Journal,2015,278(6):862-876.

[10] Zhou Jiaojiao, Wu Chengting, Li Guo, Zhang Qingping, He Yehui. Napredak istraživanja intervencije tradicionalne kineske medicine na autofagiji za zaštitu cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 2021, 37(09): 191-194.