Regionalna atrofija povezana sa starenjem nakon skrininga na pretkliničku Alchajmerovu bolest

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Lauren N. Koenig, et al

sažetak:

Atrofija mozga se javlja u starenju čak i u odsustvu demencije, ali je nejasno u kojoj je mjeri to zbog neotkrivenih pretkliničkihAlchajmerova bolestbolest. Ovdje ispitujemo kohortu poprečnog presjeka (dobi 18-88) bez zbunjujućeg utjecaja pretkliničkihAlchajmerova bolestbolest, kako je utvrđeno amiloidnim PET skeniranjem i tri godine kliničke evaluacije nakon snimanja. Određujemo regionalnu snagu starosne atrofije koristeći linearno modeliranje volumena mozga i debljine korteksa s godinama. Starosna atrofija uočena je u gotovo svim regijama, s najvećim efektima u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama. Prilikom modeliranja starosti sa procijenjenim derivatom izglađenih krivulja starenja, otkrili smo da je temporalni režanj opadao linearno sa godinama, subkortikalni regioni su opadali brže u kasnijim godinama, a frontalni regioni opadali sporije u kasnijoj dobi nego tokom srednjeg života. Ovaj derivatni obrazac razlikovao se od linearne mjere atrofije povezane sa starenjem i značajno povezan s mjerom mijelina. Atrofija se nije uočljivo razlikovala od pretkliničke grupe za Alchajmerovu bolest kada su dobni rasponi bili upareni.

Ključne riječi: normalno starenje, volumetrijske mjere, pretkliničkiAlchajmerova bolestbolest, Magnetna rezonanca (MRI)

Kliknite ovdje da biste dobili više informacija o Cistanche za anti Alchajmerovu bolest

1. Uvod

Starije osobe čine sve veći dio našeg društva, što istraživanje o starenju mozga čini važnim za javno zdravlje. Cerebralna atrofija povezana sa starenjem posebno je zabrinjavajuća zbog povezanosti s kognitivnim padom, neovisno o poznatim neurodegenerativnim bolestima (Armstrong et al., 2020; Fletcher, Gavett, et al., 2018). Prethodne studije su pokazale regionalnu varijabilnost i nelinearne promjene ove atrofije koje se javljaju s godinama. Općenito, ove studije pokazuju najjaču atrofiju u frontalnim i temporalnim regijama, te obrazac ubrzane atrofije u temporalnim regijama (Irwin et al., 2018; Lockhart & De Carli, 2014). Pretpostavlja se da ovi nelinearni regionalni obrasci mogu djelomično biti posljedica povećanja cerebralne mijelinacije u srednjim godinama, što uzrokuje pojavu smanjene gustoće sive tvari (Irwin et al., 2018). Međutim, mijelin takođe može delovati kao zamenik za druga regionalna svojstva mozga, kao što su kompleksnost intrakortikalnog kola i nivoi aerobne glikolize (Glasser et al., 2014).

Mjere atrofije povezane sa starenjem su komplikovane obiljem zbunjujućih faktora svojstvenih studijama starenja. Jedan od glavnih faktora je kardiovaskularna bolest, sa atrofijom u korelaciji s hiperintenzitetima bijele tvari (Coutu et al., 2017; Habes et al., 2021), visokim krvnim tlakom (Armstrong, An, et al., 2019; Lockhart & DeCarli, 2014) i dijabetes (Hamed, 2017; Suzuki et al., 2019). Neke studije ukazuju na spolne ili spolne razlike u atrofiji vezanoj za dob, sa većom atrofijom kod muškaraca za odabrane regije (Armstrong, Huang, et al., 2019; Chételat et al., 2010; Jack et al., 2015; Lockhart & DeCarli, 2014; Wang et al., 2019). Osim toga, apolipoprotein E ε4 (APOE4) - najveći genetski faktor rizika za sporadičnu Alchajmerovu bolest (AD) - također je povezan s većom stopom atrofije čak i kod neoštećenih (Armstrong, An, et al., 2019; Erten-Lyons et al. 2013; Irwin i sur., 2018; Kelly i sur., 2018; Mishra i sur., 2018; Raz i sur., 2010; Smith i sur., 2012). Prethodna studija je pokazala da je ovaj efekat APOE4 povezan sa povećanjem nivoa amiloida, što ukazuje na pretkliničku fazuAlchajmerova bolestbolest(Mishra et al., 2018).

Pretkliničku AD karakteriše odsustvo kognitivnih simptoma i prisustvo parenhimskih naslaga amiloidnog peptida, jednog od obeležja AD. Unatoč povezanosti s atrofijom (Becker et al., 2011; Chételat et al., 2012; Dickerson et al., 2009; Fagan et al., 2009; Fjell et al., 2010; Fletcher et al., 2016; Fletcher, Filshtein, et al., 2018; Oh et al., 2014; Pettigrew et al., 2017; Schott et al., 2010; Storandt et al., 2009; Xie et al., 2020), pretklinički AD može se otkriti samo na individualnoj osnovi koristeći mjere amiloida. Kao takav, često ostaje neotkriven u studijama starenja stanovništva i može biti kontaminirajući rezultat. Na primjer, pokazalo se da skrining učesnika sa pretkliničkom AD smanjuje varijabilnost i pad u vezi sa godinama u neuropsihološkim testovima (Hassenstab et al., 2016) i mjerama funkcionalne povezanosti u stanju mirovanja (Brier et al., 2014). Međutim, nejasno je da li se ova konfuzija proteže na mjere atrofije

Prethodne studije su procenile uticaj neotkrivenihAlchajmerova bolestpatologija (Armstrong, Huang, et al., 2019; Fjell, McEvoy, et al., 2013; Fjell, Westlye, et al., 2014; Fjell, McEvoy, et al., 2014; Knopman et al., 2013), koristeći ili mjerenje amiloidne patologije ili longitudinalno praćenje kako bi se osiguralo da se ne razvija kognitivno oštećenje. Međutim, veličine uzoraka su bile male u ovim studijama i skrining je koristio uzdužno praćenje ili amiloidne mjere odvojeno. U ovoj studiji koristimo kognitivno normalne učesnike iz longitudinalnihAlchajmerova bolestboleststudije, što nam omogućava da skriniramo veliku kohortu za pretkliničkeAlchajmerova bolestbolestkoristeći i amiloidni PET i longitudinalno praćenje kognicije kod istih osoba. Koristeći ovu provjerenu kohortu, mjerimo volumetrijske promjene u mozgu povezane sa dobi koje se javljaju neovisno o pretkliničkimAlchajmerova bolestbolest.

2. Metode

2.1. Učesnici

N=383 učesnika u kohorti normalnog starenja dolazi iz 2 baze podataka otvorenog koda: Open Access Series of Imaging Studies (OASIS) (LaMontagne et al., 2019.) i Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN). N=115 učesnika u pretkliničkoj AD kohorti su svi iz OASIS-a. Sve procedure u ovoj retrospektivnoj studiji bile su u skladu sa HIPAA i odobrene od strane Odbora za institucionalnu reviziju Univerziteta Washington; dobijen je informirani pristanak za sve učesnike.

I normalno starenje i pretkliničkoAlchajmerova bolestbolestKohorte su uključivale samo učesnike koji su ocijenjeni kao "kognitivno normalni" ili "bez demencije" u njihovoj kliničkoj procjeni i koji su imali globalnu ocjenu kliničke demencije (CDROM) (Morris, 1993.) od 0 u roku od 1 godine od snimanja magnetnom rezonancom (MRI). Kohorta normalnog starenja, koja je prethodno opisana (Koenig et al., 2020), uključivala je samo učesnike koji su zadržali CDR 0 najmanje 3 godine nakon MRI. Učesnici stariji od 45 godina bili su uključeni samo ako su dodatno imali negativan amiloidni PET skeniranje (definisano u odjeljku 2.4) u roku od 1 godine od MR. Longitudinalni CDR i negativni amiloidni PET skeniranje ograničili su mogućnost da su učesnici u kohorti normalnog starenja bili u pretkliničkoj fazi Alchajmerove bolesti. Pretklinička AD kohorta razlikovala se od kohorte normalnog starenja po tome što je zahtijevala pozitivan amiloidni PET skeniranje i nije zahtijevala longitudinalnu procjenu CDR-a.

Dok je kohorta normalnog starenja uključivala učesnike iz DIAN-a, studije o autosomno dominantnoj Alchajmerovoj bolesti uzrokovanoj rijetkim mutacijama, uključeni su samo nosioci bez mutacije (kontrolna grupa). DIAN je korišten zbog njegove sličnosti sa studijama u bazi podataka OASIS i zato što DIAN ima amiloidne PET podatke dostupne u starosnom rasponu 45-60. U poređenju sa učesnicima OASIS-a u rasponu godina koji se preklapaju (dob 42-59), nije bilo razlika u volumetrijskim podacima nakon višestrukih poređenja (odjeljak 2.6 i Dodatna tabela S1). I OASIS i DIAN uključuju samoprijavljenu rasu i spol. Koristimo termin rod, a ne pol kako bi odgovarali terminologiji korištenog upitnika, ali su učesnicima ponuđene samo "muško" i "žensko" kao opcije, a pol nije procjenjivan posebno.

2.2. Klinička procjena

Iskusni kliničari, zaslijepljeni amiloidnim statusom, procjenjivali su svakog učesnika za mogućnost kliničke dijagnoze demencije, a u ovu studiju su uključeni samo oni za koje se smatra da su kognitivno normalni. Njihova procjena, prethodno navedena (Morris et al., 2006.), objedinjava rezultate polustrukturiranog intervjua obavljenog sa učesnikom i dobro poznatim kolateralnim izvorom, temeljnim neurološkim pregledom i mjerenjima kognitivnih funkcija uz krevet (uključujući Mini-Mental State Exam). (MMSE) (Folstein et al., 1975) između ostalih).

2.3. MR snimanje

Parametri MR snimanja za OASIS su približni zbog različitih uključenih studija. Snaga skenera je prvenstveno bila 3T (n=19 je bila 1,5T) unutar OASIS-a, dok je DIAN bio 3T. OASIS T1- ponderisane slike (MPRAGE) su prvenstveno imale 2 seta parametara. Prvi je koristio TR=2.3 s, TE=3.16 ms, TI=1 s, ugao okretanja od 8 stepeni i prostornu rezoluciju od 1 × 1 × 1. drugi korišteni TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, ugao okretanja od 9 stepeni i prostorna rezolucija od 1 × 1 × 1 ili 1 × 1 × 1,2 mm3. DIAN T1 skeniranja su imala TR=2.3 s, TE=2.95 ms, TI=0.9 s, ugao okretanja od 9 stepeni i prostornu rezoluciju od 1 × 1 × 1,2 mm3.

Volumetrijske T{{0}} slike su podvrgnute regionalnoj segmentaciji tkiva sa FreeSurferom (verzija 5.0 ili 5.1 za 1.5T skeniranje i verzija 5.3 za 3T skeniranje) (Fischl, 2012.). Regionalni volumeni (kortikalni i subkortikalni) prilagođeni su veličini glave regresijskim pristupom korištenjem intrakranijalnog volumena (Buckner et al., 2004). Podaci za levu i desnu hemisferu kombinovani su sabiranjem zapremina i usrednjavanjem debljina korteksa.

2.4. PET slikanje

[11C]-Pittsburgh jedinjenje B korišteno je kao amiloidni tragač za indijske učesnike, sa dozom ∼od 15 mCi, a podaci su prikupljeni 40-70 minuta nakon injekcije. U okviru OASIS-a, 287 učesnika je snimljeno upotrebom [11C]-Pittsburgh jedinjenja B, sa dozom ∼od 13 mCi i podacima prikupljenim 30-60 minuta nakon injekcije. Preostalih 75 učesnika je snimljeno pomoću Florbetapira ([18F]-AV45), sa dozom ∼od 10 mCi, a podaci su prikupljeni 50-70 minuta nakon injekcije.

PET slike su obrađene internim kanalom koristeći FreeSurfer-ove regije (ned, 2014/2021) i referentnu regiju malog korteksa. Prelivanje signala je riješeno djelomičnom korekcijom volumena, posebno tehnikom regionalne funkcije širenja (geometrijske prijenosne matrice) zasnovane na funkciji širenja tačke skenera i relativnoj udaljenosti između regija (Su et al., 2013, 2015). Srednji kortikalni standardni omjer vrijednosti apsorpcije s primijenjenom funkcijom regionalnog širenja (SUVR rsf) definiran je kao prosječan SUVR rsf iz prekuneusa, prefrontalnog korteksa, gyrus rectusa i lateralnih temporalnih regija (Su et al., 2019).

Negativni amiloidni PET sken je definiran kao srednji kortikalni SUVR rsf<1.42><16.4) for="" [11c]-pittsburgh="" compound="" b="" pet="" or="" suvr=""><1.19><20.6) for="" florbetapir="" pet.="" the="" centiloid="" conversion="" process,="" used="" to="" more="" easily="" compare="" the="" two="" amyloid="" tracers,="" is="" documented="" in="" detail="" in="" the="" initial="" centiloid="" paper="" (klunk="" et="" al.,="" 2015),="" with="" specifific="" equations="" in="" follow-up="" papers="" (su="" et="" al.,="" 2018,="" 2019).="" harmonization="" procedures="" such="" as="" this="" are="" imperfect,="" and="" so="" to="" remain="" as="" accurate="" as="" possible="" we="" used="" cutoffs="" determined="" individually="" for="" each="" tracer="" and="" then="" converted="" into="" centiloid,="" as="" opposed="" to="" a="" unified="" centiloid="">

2.5. T1w/T2w mijelinske karte

Ova studija koristi prostornu mapu omjera intenziteta slike T1w/T2w u kohorti od 1071 zdrave mlade odrasle osobe (starosti 22- 37, prosjek 29) iz projekta Human Connectome (Glasser et al., 2014, 2016a,b Glasser i Van Essen, 2011). Originalna mapa je prosječna unutar svake regije Desikan-Killiany atlasa koji je koristio FreeSurfer da omogući poređenje. Prethodni rad je pokazao da ovaj omjer korelira sa sadržajem mijelina u kortikalnom mozgu zbog razlika u lipidima, slobodnoj i mijelin vezanoj vodi i sadržaju željeza (Glasser & Van Essen, 2011).

2.6. Statistika

Prvo smo ispitali da li su spol, MMSE, APOE4, rasa i obrazovanje utjecali na linearne modele svakog regionalnog volumena (nakon normalizacije za intrakranijalni volumen) i svake debljine korteksa u normalnoj kohorti starenja. Za svaki faktor i regionalno uparivanje zapremine ili debljine rađen je poseban linearni model, sa BonferroniHolmom, ispravljenim p < 0.05="" koji="" se="" smatra="" značajnim.="" bonferroni-holm,="" koji="" progresivno="" prilagođava="" prag="" značajnosti,="" rađen="" je="" odvojeno="" za="" svaki="" od="" pet="" faktora="" i="" za="" 101="" ispitanu="" regiju="" mozga.="" rasa="" u="" ovoj="" studiji="" je="" samoprocjenjena="" i="" binarizirana="" na="" bijelce="" i="" nebijele="" zbog="" relativno="" malog="" procenta="" nebijelaca.="" kako="" je="" uočeno="" nekoliko="" značajnih="" korelacija="" za="" bilo="" koji="" od="" ovih="" faktora,="" nismo="" uključili="" ove="" kovarijate="" u="" preostale="">

Zatim smo modelirali svaki regionalni volumen i debljinu prema starosti. Koristili smo rezultirajuće standardizirane koeficijente (težine) da bismo uporedili snagu i usmjerenost atrofije povezane sa godinama u različitim regijama. Zatim smo se pozabavili nelinearnim promjenama koje se javljaju sa godinama koristeći procijenjenu derivaciju normalnih krivulja starenja. Krive normalnog starenja određene su izglađivanjem podataka kohorte normalnog starenja za svaku regiju FreeSurfera sa glatkijom regresijom lokalno ponderisane dijagrama raspršenja, što je rezultiralo nelinearnom procjenom atrofije povezane sa starenjem. Povezujući starost sa procijenjenim derivatom u svakoj životnoj dobi, procjenjujemo obrazac atrofije povezane sa godinama kroz životni vijek. Na slici 1 prikazujemo primjere ovih normalnih krivulja starenja i njihovih procijenjenih derivata. Pošto su ovo podaci poprečnog presjeka, procijenjeni derivat je promjena uglađenog prosjeka regiona prema starosti, a ne putanja pojedinačnog učesnika tokom vremena. Kao i kod prethodne analize, ponovo smo korigovali svaki skup p-vrednosti za višestruka poređenja u 101 regionu koristeći Bonferroni-Holm.

Slika 1. Primjer regiona u kohorti normalnog starenja. Slika 2 prikazuje regionalne mape standardizovanih težina iz linearnih modela koji se koriste za procenu atrofije povezane sa uzrastom. Slika 2A prikazuje ukupni efekat starosti, uzet iz direktnog poređenja starosti učesnika i regionalnog volumena/debljine (plava linija na slici 1A-D). Tamnija ljubičasta ukazuje na veću atrofiju s godinama, dok žuta ukazuje na nedostatak atrofije. Slika 2B prikazuje obrazac atrofije sa godinama, uzet iz povezanosti derivata starosti sa godinama (plava linija na slici 1E-F). Plava boja na slici 2B označava regije čija stopa atrofije postaje manja kako se starost povećava, dok crvena označava regije čija se atrofija ubrzava u kasnijoj dobi. Da bi se održale sheme boja, bočne komore su prikazane obrnutim znakom.

34 beta vrijednosti za svaku od četiri rezultirajuće kortikalne mape (iz linearnih modela kortikalnih volumena ili debljina; kako je predviđeno prema starosti ili prema starosnom derivatu) bile su u korelaciji sa mijelinskom mapom opisanom iznad. Kako se radi o prostornoj korelaciji, korištena je Spearmanova rang korelacija. Da bi se održala konzistentnost, ove p vrijednosti su također ispravljene za višestruka poređenja u 4 uparivanja koristeći Bonferroni-Holm.

Konačno, koristili smo linearne modele za procjenu utjecaja amiloida na regionalne volumene i debljine. Preklinička AD kohorta (pozitivna na amiloid) i učesnici stariji od 60 godina u normalnoj kohorti starenja su kombinovani, a linearni model je vođen za svaku regiju koristeći starost, amiloidnu pozitivnost i njihovu interakciju. Ovaj proces je također ponovljen zamjenom amiloidne pozitivnosti kontinuiranom mjerom amiloida (centiloid). Svaki skup p-vrijednosti je korigovan za višestruka poređenja u 101 regiji koristeći Bonferroni-Holm.

3. Rezultati

3.1. Demografija

Demografija za obje kohorte i podskup kohorte normalnog starenja iznad 60 godina navedene su u Tabeli 1. Kao što se očekivalo, kohorta normalnog starenja imala je nižu učestalost alela APOE4 i niže nivoe amiloida od pretkliničke AD kohorte. Nijedna regija u kohorti normalnog starenja nije pokazala značajnu povezanost sa APOE4 statusom, MMSE ili godinama obrazovanja, a nekoliko regija je pokazalo značajne veze sa spolom ili rasom nakon korekcije za višestruka poređenja (Dopunska tabela S1). Kao takve, kasnije analize nisu bile prilagođene ovim faktorima.

Uočene su značajne razlike prema spolu u intrakranijalnom volumenu ({{0}}.601, ispravljeno p < 0,001),="" fuziformnom="" volumenu="" (="0.200," ispravljenom="" ispravljenom="" p="" {="" {6}}.008),="" zapremina="" prednjeg="" pola="" (="0.182,p=0.03)," bočna="" okcipitalna="" zapremina="" (="0.178," p="0.04" ),="" zapremina="" amigdale="" (="0.230," korigovano="" p="">< 0.001)="" i="" zapremina="" lateralne="" komore="" (="-0.197," p="0.01)." značajne="" razlike="" prema="" rasi="" bile="" su="" u="" zapremini="" klineusa="" (="0.186," p="0.03)," inferiortemporalnom="" volumenu="" (="0.182," p="0.04)," bočnom="" okcipitalnom="" volumenu="" (="0.198," p="0.01)," srednji="" temporalni="" volumen="" (="0.220," p="0.001)" i="" volumen="" optičkog="" hijazma="" (="" {{40}="" }.195,="" p="0.01)." u="" ovim="" modelima,="" pozitivna="" težina="" ukazuje="" na="" veći="" volumen="" ili="" debljinu="" kod="" muškaraca,="" odnosno="">

3.2. Regionalne varijacije u jačini starosne atrofije

Gotovo sve regije pokazale su značajnu povezanost između atrofije i starosti u kohorti normalnog starenja (Dopunska tabela S2). Jedine neznačajne regionalne mjere bile su debljina kaudalne prednje cingulate, entorhinalni volumen, volumen temporalnog pola, stražnji volumen kalozuma, intrakranijalni volumen, ukupni subkortikalni volumen sive tvari i volumen pete komore (cavum septum pallidum). Dok su volumetrijske mjere preostalih regija bile značajno povezane sa godinama, jačina te veze je varirala. Najjači efekti starosti su uočeni u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama (slika 2A). Od regiona i kompozita koji nisu prikazani na Slici 2A, zbirne mere kao što su ukupni volumen korteksa i ukupni volumen sive materije su takođe pokazale neke od najjačih efekata starosti (Dopunska tabela S2).

Slika 2. Regionalne karte starosne atrofije. Slika 2 prikazuje regionalne mape standardizovanih težina iz linearnih modela koji se koriste za procenu atrofije povezane sa uzrastom. Slika 2A prikazuje ukupni efekat starosti, uzet iz direktnog poređenja starosti učesnika i regionalnog volumena i/ili debljine (plava linija na slici 1A-D). Tamnija ljubičasta ukazuje na veću atrofiju s godinama, dok žuta ukazuje na nedostatak atrofije. Slika 2B prikazuje obrazac atrofije sa godinama, uzet iz povezanosti derivata starosti sa godinama (plava linija na slici 1E-F). Plava boja na slici 2B označava regije čija stopa atrofije postaje manja kako se starost povećava, dok crvena označava regije čija se atrofija ubrzava u kasnijoj dobi. Da bi se održale sheme boja, bočne komore su prikazane obrnutim znakom. (Za tumačenje referenci na boju u ovoj legendi slike, čitalac se upućuje na web verziju ovog članka.)

3.3. Regionalne varijacije u nelinearnim obrascima starosne atrofije

Prethodni odeljak koristio je standardizovane težine iz linearnih modela da bi se uporedila jačina veze između starosne i regionalne zapremine. Odabrane regije su linearno odbijene. Mnoge regije pokazale su nelinearne obrasce, s tim da se atrofija ubrzava ili usporava u starijoj dobi. Procijenili smo nelinearni obrazac svake regije tako što smo izgladili naše podatke kako bismo stvorili normalne krive starenja, a zatim procijenili izvod te krive za svako doba. Slika 1 prikazuje primjere ovih normalnih krivulja starenja i odgovarajućih procijenjenih derivata.

Derivat starosti skoro svih regiona pokazao je značajnu povezanost sa godinama (Dopunska tabela S2). Regije koje pokazuju neznatne korelacije starosti bile su banke debljine gornjeg temporalnog sulkusa, debljine fusiforme i zapremine pars opercularis. Neznačajnost, u ovom slučaju, ukazuje da nema veze, tj. stopa atrofije se nije linearno mijenjala u rasponu starosne dobi što ukazuje na linearni pad ili bez atrofije s godinama. Jačina povezanosti između starosti i starosnog derivata ponovo predstavljena pomoću pondera, prikazana je prostorno na slici 2B i izgleda različito od obrasca asocijacije na starost na slici 2A. Od onih regija koje su pokazale najviše atrofije povezane sa starenjem, temporalni korteks je pokazao ukupni linearni pad s godinama, dok se čini da se atrofija u subkortikalnim regijama ubrzava s godinama. Nasuprot tome, čini se da frontalni regioni pokazuju veće stope atrofije u srednjim godinama, za razliku od kasnog života. Od regija koje nisu prikazane na slici 2B, corpus callosum se izdvaja kao regija stabilna u mlađoj dobi koja brzo atrofira u starosti.

3.4. Odnos sadržaja T1w/T2w mijelina i nagiba starosne atrofije

Da bismo kvantifikovali da li se prostorni obrasci koje smo primetili na Slici 2 odnose na nivoe mijelina, korelirali smo svaki set od 34 kortikalne beta težine na Slici 2 sa prosečnom T1w/T2w mapom mijelina. Ova mapa mijelina generisana je na posebnoj kohorti zdravih mladih odraslih osoba (starosti 22- 37, prosječna 29 godina) i prikazana je i prikazana je na slici 3. Regionalni obrazac jačine atrofije povezane s godinama nije bio značajno povezan sa regionalna karta mijelina (rho=-0.060, ispravljeno p=0.74 za kortikalne zapremine; rho=-0.348, ispravljeno p=0. 09 za debljine kore). Međutim, regionalni obrazac procijenjenog derivata s bio je značajno povezan sa regionalnom mapom mijelina (rho=-0.640, ispravljeno p < 0,001="" za="" zapreminu;="" rho="-0.546," ispravljeno="" p="" {{23="" }}.003="" za="" debljinu).="" usmjerenost="" korelacije="" je="" takva="" da="" će="" regije="" s="" većim="" sadržajem="" mijelina="" vjerovatnije="" pratiti="" obrazac="" prikazan="" na="" slici="" 1c,="" sa="" atrofijom="" koja="" se="" ubrzava="" u="" kasnoj="" životnoj="" dobi.="" suprotno="" tome,="" niže="" regije="" mijelina="" su="" češće="" pokazivale="" obrazac="" na="" slici="" 1d:="" atrofija="" najveća="" u="" srednjim="" godinama="" i="" smanjena="" u="" starijoj="" dobi.="" iako="" ovaj="" rezultat="" naglašava="" različitost="" ova="" dva="" obrasca,="" umjerena="" korelacija="" sugerira="" da="" su="" u="" igri="" i="" drugi="">

3.5. Atrofija u pretkliničkoj AD naspram normalnog starenja

Utjecaj amiloida je procijenjen korištenjem osoba starijih od 60 godina u kohorti normalnog starenja (amiloid negativan) i pretkliničkoj AD kohorti (pozitivan na amiloid). Linearni modeli su koristili starost, amiloid i age∗amiloid za predviđanje regionalnih volumena ili debljina. Nisu pronađeni značajni efekti amiloida ili amiloid* starosti nakon obračuna starosti i ispravljanja višestrukih poređenja (Dopunska tabela S3, sa primjerima na slici 4).

Slika 4. Primjer regiona za kohortu normalnog starenja u odnosu na pretkliničku AD kohortu. Slika 4 prikazuje preklapanje kohorte normalnog starenja (amiloid negativan, crna) i pretkliničke kohorte (amiloid pozitivan, crvena), ukazujući na naše neznatne nalaze za amiloid i amiloid za starost. (Za tumačenje referenci na boju u ovoj legendi slike, čitalac se upućuje na web verziju ovog članka.)

4. Diskusija

U ovom radu izvještavamo o regionalnim varijacijama u atrofiji vezanoj za dob, s različitim prostornim obrascima za veličinu efekta atrofije povezane sa godinama i u nelinearnom obrascu uočenom tokom životnog vijeka. Temporalne regije su pokazale najveću povezanost s godinama, dok su frontalne i cingularne oblasti pokazale usporavanje atrofije s godinama (tj. veća atrofija u srednjim godinama nego u kasnoj životnoj dobi). Ova smanjena stopa atrofije u kasnoj životnoj dobi je u suprotnosti sa većinom regija koje su pokazivale ubrzanu atrofiju u kasnoj životnoj dobi. Ovaj obrazac nelinearnosti bio je prostorno povezan sa nivoima mijelina određen omjerom intenziteta T1w/T2w. Kako je ovaj omjer određen u posebnoj kohorti zdravih odraslih osoba, to sugerira da je uočeni obrazac krajnji rezultat fundamentalnog organizacijskog svojstva mozga. Nedostatak korelacije između mijelina i direktne povezanosti s godinama dalje podržava da su dva uočena obrasca jedinstvena. Smjer korelacije mijelina i starosne dobi sugerira da su regije koje karakteristično imaju veći sadržaj mijelina u srednjim godinama ranjivije na ubrzanu atrofiju u kasnijem životu. Iako uzročnost nije jasna, to bi dijelom moglo biti posljedica veće ranjivosti mijelinizirajućih stanica na oksidativni stres (Nasrabady et al., 2018). Nisu otkrivene razlike između naše kohorte normalnog starenja i naše pretkliničke AD kohorte, iako veći uzorak može otkriti suptilne razlike.

Ograničenja ove studije uključuju njen dizajn poprečnog presjeka, nedostatak raznolikosti kod naših sudionika i našu nesposobnost da kontroliramo vaskularne utjecaje na strukturne mjere mozga u ovim analizama. Pokazalo se da su grupni prosjeci u volumetriji starenja srazmjerni poprečnim i uzdužnim dizajnom (Fjell, Westlye, et al., 2013; Fotenos et al., 2005). Međutim, posmatrajući samo jednu vremensku tačku po učesniku, nismo bili u mogućnosti da procenimo moguće podtipove obrazaca starenja kod pojedinaca. Naša kohorta normalnog starenja, sastavljena iz nekoliko studija o starenju i Alchajmerovoj bolesti, pretežno je visoko obrazovana i bijelci. Reprezentativnija kohorta može pokazati veću starosnu atrofiju zbog povezanosti društvenih nejednakosti s hroničnim zdravstvenim stanjima i drugim društvenim determinantama zdravlja. Kao takva, naša studija može biti bliža mjeri 'zdravog starenja' nego 'normalnom starenju' prosječne osobe u našim društvenim iskustvima.

Iako naša kohorta možda nije reprezentativna za širu populaciju, to smanjuje vjerovatnoću da neki neizmjereni faktori zbunjuju naše mjere starenja. Vaskularna bolest je jedan takav neizmjeren faktor koji je uobičajen u populaciji predstavljenoj u ovoj studiji i vjerovatno utiče na naše rezultate. Razlike u krvnom tlaku, čak i kod nehipertenzivnih osoba, koreliraju s volumetrijskim razlikama (Lockhart & De Carli, 2014). Dodatno, na regionalnu volumetriju mogu uticati drugi neurodegenerativni patološki procesi koji nisu AD koji su rjeđi i koje je teže otkriti (npr. argirofilna bolest zrna, primarna tauopatija povezana sa starenjem, hipokampalna skleroza starenja, limbički preovlađujući TDP povezan sa starenjem{{ 6}} encefalopatija neuropatološka promjena, tau astrogliopatija povezana sa starenjem, frontotemporalna lobarna degeneracija, bolest Lewyjevog tijela). Za našu otkrivenu patologiju, amiloid, ograničeni smo po tome što nismo uzdužno pratili naše pretkliničke učesnike AD. Očekivali bismo da će neki, ali ne svi od ovih učesnika razviti AD u bliskoj budućnosti, a ove dvije podgrupe će vjerovatno imati različite stope i obrasce atrofije. Jedno konačno ograničenje je da su FreeSurfer regije korištene u ovoj studiji bile relativno grube regije definirane na osnovu giralnih i sulkalnih orijentira koji sadrže značajnu strukturnu i funkcionalnu heterogenost. Ovo ograničava neurobiološku interpretabilnost regionalnih efekata u poređenju sa kortikalnim područjima zasnovanim na više modaliteta (Glasser, Coalson, et al., 2016) ili homogenijim funkcionalnim regionima (Gordon et al., 2016).

Uprkos ovim ograničenjima, naši rezultati pokazuju da je atrofija povezana sa starenjem regionalno heterogen proces, pri čemu se težina atrofije i životni vek atrofije razlikuju nezavisno od regiona. Također smo pokazali da atrofija povezana sa godinama nije značajno povezana s pozitivnošću amiloida u odsustvu kognitivnih simptoma. Ovo sugerira da volumetrijske studije kod starijih osoba ne moraju uključivati ​​amiloidne PET skeniranje za skrining na pretkliničku AD ili uzdužno pratiti svoje sudionike na demenciju ako umjesto toga koriste isti rigorozni skrining demencije koji smo koristili na početku (integrirajući sveobuhvatnu povijest s pouzdanim kolateralni izvor i neurološki pregled). Prethodne slične studije imale su manje veličine uzoraka i nisu bile u mogućnosti da ispitaju ni longitudinalnu kogniciju ni nivoe amiloida, dajući novu težinu našim negativnim nalazima. Buduće studije trebale bi dalje istražiti povezanost koju smo vidjeli između nivoa mijelina i obrasca atrofije životnog vijeka, kao i potencijalni utjecaj neurodegenerativnih patologija koje nisu AD.

5. Zaključci

Količina atrofije koja se javlja s godinama i obrazac opadanja tokom životnog vijeka pokazuju dva jedinstvena prostorna obrasca, pri čemu je samo drugi obrazac povezan s regionalnom mijelinizacijom. Općenito, ovi obrasci su ukazivali na najveću atrofiju u temporalnom režnju i subkortikalnim regijama, sa linearnim obrascima opadanja u regijama temporalnog režnja, ubrzavajući pad u subkortikalnim regijama i usporavajući pad u frontalnim regijama. Uprkos mjerama amiloidnog PET-a i longitudinalnog CDR-a, naša starija kohorta i pretklinička kohorta Alchajmerove bolesti nisu pokazali mjerljive razlike u atrofiji.

Izjava o objelodanjivanju

Autori izjavljuju da podaci sadržani u rukopisu koji se dostavlja nisu prethodno objavljeni, nisu dostavljeni na drugom mjestu i neće biti dostavljeni negdje drugdje dok se razmatraju na Neurobiology of Aging.

Od: ' Regionalna atrofija povezana sa starenjem nakon skrininga za pretkliničku Alchajmerovu bolest' odLauren N. Koenig, et al

---LN Koenig, P. LaMontagne, MF Glasser et al. / Neurobiology of Aging 109 (2022) 43–51