Ponavljanje 2,8-dihidroksiadeninske kristalne nefropatije kod primaoca transplantiranog bubrega: Izvještaj o slučaju i pregled literature Ⅱ

Diskusija

APRT nedostatakje rijetka autosomno recesivna nasljedna bolestporemećaj metabolizma purina. Adenin se normalno pretvara u adenin monofosfat putem APRT-a, ali ga umjesto toga oksidira ksantin dehidrogenaza kroz 8- hidroksi intermedijer u 2,8-DHA zbog nedostatka ovog enzima za spašavanje (6). Bolest je trenutno nedovoljno dijagnosticirana zbog nedostatka svijesti o ovoj bolesti među ljekarima, kao i nedostatka specifičnih kliničkih manifestacija, koje mogu uključivatikristalna nefropatija, urolitijaza, bubrežne kolike, hronična bolest bubrega, idisfunkcija alografta(7, 19, 20).

Cistanche Supplement SupportDodatak za funkciju bubrega

Urolitijazaje najčešćiklinička manifestacija ove bolestii može se pojaviti u bilo kojoj dobi; kod najmanje 50% pacijenata simptomi se ne javljaju do odrasle dobi (19). Ponavljanje 2,8-dihidroksiadeninske kristalne nefropatije u transplantaciji bubrega može dovesti do disfunkcije alografta. Pregledano je dvadeset slučajeva nedostatka APRT-a kod pacijenata sa transplantacijom bubrega (tabela). Urolitijaza i taloženje kristala u alograftu rezultirali su disfunkcijom grafta, akutnom u nekim slučajevima i kroničnom u drugim. Oblačić urina uzrokovan izlučivanjem kristala 2,8-DHA također je bila značajna klinička manifestacija. Jedna ključna manifestacija disfunkcije transplantata – anurija ili oligurija – pronađena je kod ovih pacijenata (4, 5, 11, 13, 14), a njihove biopsije su pokazale taloženje kristala u bubrežnim tubulima što dovodi do tubularne opstrukcije. Stoga, kod pacijenata koji primaju transplantate i pokazuju anuriju ili oliguriju treba posumnjati da imaju 2,8-DHA kristalno taloženje u bubrežnim tubulima.

Pravilna dijagnoza i pravovremena terapija mogu tipičnopoboljšati funkciju grafta, ali ako se ne može postaviti pravovremena dijagnoza ili se ne može primijeniti prava terapija nakon transplantacije bubrega, ovaj poremećaj je rezultirao gubitkom transplantata. Međutim, važnije je precizno dijagnosticirati ovu bolest prije transplantacije bubrega i spriječiti njeno ponovno pojavljivanje. Na nedostatak APRT-a treba posumnjati kod pacijenata s neobjašnjivom zatajenjem bubrega ili rekurentnom urinarnom litijazom neutvrđenog sastava, posebno u onih s anamnezom urolitijaze u djetinjstvu ili kristalnom nefropatijom ili sumnjom na kronični tubulointersticijski nefritis nepoznate etiologije, ili kod onih za koje se sumnja na autoomiritaciju posebno za one koji imaju porodičnu istoriju braka sa rođakom ili rođakom.

2,8-DHA je vezan za proteine ​​u plazmi, ali je slabo rastvorljiv u urinu pri bilo kom fiziološkom pH i formira kristale u tubularnim lumenima, tubularnim epitelnim ćelijama i intersticijumu, što dovodi do upale, nekroze i fibroze (15, 21-23). Posebno, upalu karakterišu infiltrati mononuklearnih ćelija (23), a 2,8-DHA kristali su okruženi ogromnim ćelijama, kao i makrofagima na biopsijama bubrega (4, 15, 17, 22). Upala i nekroza praćena taloženjem kristala mogu se zamijeniti s odbacivanjem kod pacijenata sa transplantacijom. Kod sadašnjeg pacijenta, četvrta biopsija je pokazala histološku povredu sličnu odbacivanju, ali nije primijenjena terapija protiv odbacivanja. Tretman alopurinolom je sproveden kako bi se smanjila 2,8-DHA kristalna formacija, a nakon toga se smanjio nivo kreatinina u serumu. Ovo sugerira da je infiltracija inflamatornih stanica u alograftu mogla biti izazvana taloženjem kristala uzrokovanom 2,8-DHA, što je dovelo do promjena sličnih odbacivanju kod druge biopsije. Važno je razlikovati upalne promjene uzrokovane 2,8-DHA od odbacivanja.

Nadalje, recidiv urolitijaze treba otkriti što je prije moguće. Identifikacija karakterističnih 2,8- DHA kristala u urinu ili uzorcima biopsije bubrega je neophodna za dijagnozu, jer u nekim slučajevima kamenje nije moguće dobiti. U većini uzoraka kristalurije, 2,8-DHA kristali su okrugli i crvenkasto-smeđi kada se posmatraju mikroskopijom urina i pokazuju tipičan centralni malteški križni uzorak na mikroskopiji polariziranog svjetla. U kliničkom polju, Fourierova transformacijska infracrvena mikroskopija je prihvaćena kao precizna metoda za identifikaciju 2,8-DHA kristala (20, 22, 24). Međutim, dijagnoza nedostatka APRT-a na osnovu analize 2,8-DHA kristala i urolitijaze nije dovoljna. Predlaže se mjerenje APRT aktivnosti u lizatima crvenih krvnih zrnaca ili izvođenje molekularnog genetskog testiranja da bi se potvrdila dijagnoza ovog poremećaja. (20, 22) Analiza kamena i APRT aktivnost u lizatima crvenih krvnih zrnaca nisu rađeni kod našeg pacijenta. Umjesto toga, obavljeno je genetsko testiranje koje je pokazalo patogenu homozigotnu varijantu.

Pacijentima treba dati odgovarajuću terapijudijagnosticiran nedostatak APRT-a. Niske doze alopurinola i/ili febuksostata nisu efikasno inhibirali formiranje 2,8- DHA kristala (2, 7, 11, 13, 16, 18). Visoke doze alopurinola (do 600 mg, čak 10 mg/kg/dan) i/ili febuksostata (80 mg) bile su potrebne da bi se postigla efikasna inhibicija formiranja 2,8-DHA kristala (2, 6, 16 , 18). Doze alopurinola i febuksostata su uglavnom empirijske zbog nedostatka dostupnih laboratorijskih mjerenja 2,8-DHA za usmjeravanje terapije. Na osnovu ograničenih podataka prikazanih u tabeli i preporuka Nasr et al. (11), visoke doze alopurinola (400 mg/dan) i/ili febuksostata (40 mg/dan) mogu biti korisne za liječenje 2,8-DHA kristalne nefropatije. Posebno, nuspojave, kao što su eozinofilija, osip, disfunkcija jetre i gastrointestinalne reakcije, treba uzeti u obzir kada se primjenjuju visoke doze alopurinola i/ili febuksostata (18).

Važno je datransplantacija bubregaprimaocima koji se liječe alopurinolom ne treba preporučiti uzimanje azatioprina i merkaptopurina (19). Alkalizacija urina je beskorisna jer 2,8-DHA ostaje nerastvorljiv pri fiziološkom pH urina. Treba napomenuti da se propisana doza ovih lijekova ne smije rutinski smanjivati ​​kod pacijenata s bubrežnom disfunkcijom (19). Osim toga, liječenje ksantin dehidrogenazom treba nastaviti tijekom cijelog života pacijenta, jer ovaj poremećaj uključuje doživotni urođeni nedostatak APRT-a. U našem slučaju (slika 4), nakon druge renalne biopsije, pacijent je imao visok nivo mokraćne kiseline i liječen je alopurinolom kako bi se te povišene razine smanjile. Funkcija bubrega je u narednim godinama bila stabilna, a nivo mokraćne kiseline je ostao normalan. Dugotrajno održavanje alopurinolom kod našeg pacijenta zapravo je inhibiralo stvaranje 2,8-DHA. Međutim, nakon što je pacijent prestao da uzima alopurinol, nivo kreatinina u serumu se povećao, sa dokazom o formiranju kristala u tubulu i akutnom odbacivanju zabeleženom na trećoj i četvrtoj biopsiji bubrežnog alografta. Konkretno, kada je pacijent doživio očigledno akutno odbacivanje na trećoj biopsiji i primio efikasan tretman protiv odbacivanja sa smanjenjem serumskog kreatinina u kratkom vremenu, biopsija (četvrta biopsija) obavljena dva mjeseca kasnije nije pokazala očito odbacivanje, osim taloženja kristala. u lumenu, a pacijent je imao koristi od liječenja alopurinolom uprkos tome što nije primijenjena terapija protiv odbacivanja. Ovo je naglasilo važnost doživotnog liječenja alopurinolom.

Ukratko, nedostatak APRT-a je nedovoljno dijagnosticiran kao etiologija disfunkcije alografta zbog nedostatka svijesti o ovoj bolesti. Ovaj slučaj i pregled literature opisali su recidiv 2,8-DHA kristalne nefropatije u transplantaciji bubrega. Za postavljanje dijagnoze hitno treba uraditi analizu kamenca i genetsko testiranje. O ovom poremećaju koji se može liječiti treba postojati dovoljna svijest, jer se teške bubrežne komplikacije mogu spriječiti pravovremenom, ispravnom dijagnozom, kao i brzom primjenom terapije.

Pismeni informirani pristanak za objavljivanje kliničkih detalja i kliničkih slika dobiven je od pacijenta i dostupan je za pregled na zahtjev.

Autori navode da nemaju sukob interesa (COI). Finansijska podrška

Ovu studiju su finansijski podržali Odjeljenje za nauku i tehnologiju provincije Zhejiang (grant br. 2019C 03029), dobrotvorna fondacija Bethune (GX-2019-0101-12) i Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. grantova 81870510).

Reference

1. Zaidan M, Palsson R, Merieau E, et al. Rekurentna 2,8- dihidroksiadeninska nefropatija: rijedak, ali spriječiv uzrok zatajenja bubrežnog alografta. Am J Transplant 14: 2623-2632, 2014.

2. Gliclich D, Gruber HE, Matas AJ, et al. 2,8-dihidroksiadeninska urolitijaza: izvještaj o slučaju koji je prvi put dijagnosticiran nakon transplantacije bubrega. QJ Med 68: 785-793, 1988.

3. Gagné ER, Deland E, Daudon M, Noël LH, Nawar T. Hronična bubrežna insuficijencija uzrokovana depozicijom 2,8-dihidroksiadenina: prvi izvještaj o recidivu u transplantaciji bubrega. Am J Kidney Dis 24: 104-107, 1994.

4. De Jong DJ, Assmann KJM, De Abreu RA, et al. 2,8- Formiranje dihidroksiadeninskog kamena kod primaoca transplantacije bubrega zbog nedostatka adenin fosforiboziltransferaze. J Urol 156: 1754-1755, 1996.

5. Brown HA. Ponavljanje 2,8-dihidroksiadeninskih tubulointersticijskih lezija kod primaoca transplantiranog bubrega sa primarnom prezentacijom hronične bubrežne insuficijencije. Transplantacija Nephrol Dial 13: 998-1000, 1998.

6. Benedetto B, Madden R, Kurbanov A, Braden G, Freeman J, Lipkowitz GS. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze i disfunkcija bubrežnog alografta. Am J Kidney Dis 37: E37, 2001.

7. Cassidy MJ, McCulloch T, Fairbanks LD, Simmonds HA. Dijagnoza nedostatka adenin fosforiboziltransferaze kao osnovnog uzroka zatajenja bubrega kod primaoca bubrežnog transplantacije. Transplantacija Nephrol Dial 19: 736-738, 2004.

8. Micheli V, Massarino F, Jacomelli G, et al. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze (APRT): nova genetska mutacija s ranom rekurentnom bolešću bubrežnih kamenaca u transplantaciji bubrega. NDT Plus 3: 436-438, 2010.

9. Stratta P, Fogazzi GB, Canavese C, et al. Smanjena funkcija bubrega i taloženje kristala u tubulima nakon transplantacije bubrega. Am J Kidney Dis 56: 585-590, 2010.

10. Bertram A, Broecker V, Lehner F, Schwarz A. Transplantacija bubrega kod bolesnika s teškim nedostatkom adenin fosforibozil transferaze: prepreke i zamke. Transpl Int 23: e56-e58, 2010.

11. Nasr SH, Sethi S, Cornell LD, et al. Kristalna nefropatija zbog 2,8-dihidroksiadeninurije: nedovoljno prepoznat uzrok ireverzibilnog zatajenja bubrega. Transplantacija Nephrol Dial 25: 1909-1915, 2010.

12. Sharma SG, Moritz MJ, Markowitz GS. 2,8-Dihidroksiadeninurija bolest. Kidney Int 82: 1036, 2012.

13. Kaartinen K, Hemmilä U, Salmela K, Räisänen-Sokolowski A, Kouri T, Mäkelä S. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze kao rijedak uzrok disfunkcije bubrežnog alografta. J Am Soc Nephrol 25: 671-674, 2014.