Utjecaj kvercetina na rak gušterače: pregled njegovih terapijskih efekata

Za više informacija kontaktirajte emailtina.xiang@wecistanche.com
Rak pankreasa(PC) je smrtonosni maligni karcinom, a njegove stope smrtnosti rastu širom svijeta. Dijagnoza ovog karcinoma je komplikovana, jer ne pokazuje često simptome, a većina pacijenata ima tumor koji se ne može liječiti sa stopom preživljavanja od 5- godine nakon dijagnoze. Što se tiče liječenja, također su iznesene mnoge zabrinutosti, jer se većina tumora nalazi u uznapredovalom stadiju. Trenutno se hrana bogata antikancerogenim jedinjenjima koristi za kontrolu PC-a. Među takvim bioaktivnim molekulama, flavonoidna jedinjenja pokazala su odlične antikancerogene sposobnosti, kao npr.kvercetin, koji se koristio kao pomoćni ili alternativni lijek liječenju PC putem inhibitornih ili stimulativnih bioloških mehanizama uključujući autofagiju, apoptozu, smanjenje ili inhibiciju rasta stanica, EMT, oksidativni stres i povećanje osjetljivosti na agense kemoterapije. Priznanje da ovaj prirodni proizvod ima blagotvoran učinak na liječenje raka podstaklo je interesovanje istraživača za opsežnije studije o korištenju biljnih lijekova u svrhe protiv raka. Osim toga, zbog skupe cijene i visoke stope nuspojava lijekova protiv raka, pokušava se koristiti kvercetin, ali i drugiflavonoidiza prevenciju i liječenje PC-a. Na osnovu srodnih studija, ustanovljeno je dakvercetinjedinjenje ima značajan učinak na kancerogene ćelijske linije, kao i na životinjske modele. Stoga se može koristiti kao dopunski lijek za liječenje raznih karcinoma, posebnorak pankreasa. Ovaj pregled ima za cilj raspravu o terapijskim efektimakvercetinciljanjem na molekularni signalni put i identifikacijom anti-rasta, proliferacije stanica, antioksidativnog stresa, EMT-a, indukcije apoptotičkih i autofagnih karakteristika.

1. Uvod

Rak pankreasa(PC) je sve češći karcinom gastrointestinalnog trakta (GIT), sa stopom preživljavanja manjom od 5 posto 5 godina nakon dijagnoze, a oko 50 posto svih pacijenata umre nakon 6 mjeseci od postavljanja dijagnoze. Prema procjenama u Sjedinjenim Državama, PC će postati drugi najčešći uzrok smrti od raka u sljedećih dvadeset do trideset godina. Međutim, prognoza pacijenata s lokaliziranim i respektabilnim tumorima ostaje loša sa samo 20 posto stope preživljavanja nakon operacije [1]. Osim toga, u skladu s procjenama GLOBOCAN 2018, PC koji predstavlja približno 459,000 novih slučajeva i 432,000 smrti je sedmi vodeći uzrok globalne smrti od raka [2]. U Evropi se pretpostavlja da će PC brzo nadmašiti rak dojke kao treći uzrok smrti od raka nakon kolorektalnog karcinoma i raka pluća [3].

PC se karakterizira kao tumor egzokrinog pankreasa i duktalni adenokarcinom; međutim, manja podskupina pacijenata također predstavlja neuroendokrine tumore. Zaista, intraepitelna neoplazija pankreasa ili prekursorske lezije su operativni faktori u stjecanju genetskih promjena koje pokreću vidljivi duktalni adenokarcinom pankreasa (PDA) [4]. Nažalost, PC simptomi ne počinju sve do uznapredovalog stadijuma raka i obično su nejasni, uključujući mučninu, povraćanje, jak bol u trbuhu i gubitak težine. Osim toga, prethodne studije su otkrile da su dijabetes tipa 2, porodična anamneza, gojaznost i upotreba duvana glavni faktori rizika za PC [1–5]. Stoga su studije usmjerene na prevenciju PC-a. Širok spektar nedavnih studija istražio je svojstva fitokemikalija protiv raka i pokazao da polifenoli,flavonoidi, a flavoni mogu biti zauzeti protiv različitih vrsta karcinoma [6]. Flavonoidi su sekundarni metaboliti biljaka s farmakološkim djelovanjem (Tablica 1). Stoga su voće ili povrće, kao što su kakao i kafa, vrijedni izvoriflavonoidi[7, 8]. Na osnovu hemijske strukture, stepena oksidacije i nezasićenosti veznog lanca, flavonoidi su kategorisani u 6 glavnih klasa: izoflavonoidi, flavoni, flavanoli, flavanoni, flavonoli i antocijanidini [9].kvercetini kempferol su neki od najčešće pronađenih flavonola [10]. IUPAC (Međunarodna unija čiste i primijenjene hemije) naziva kvercetin (C15H10O7) na sljedeći način: 3,3,4,5,7- pentahydroxyfllflavone i 2-(3,4-dihidroksifenil) -3,5,7-trihidroksihromen-4-jedan [11]. To je dokumentovanokvercetinnudi antifungalno, antioksidativno, citotoksično, hepatoprotektivno i antikancerogeno djelovanje [12]. Konkretno, i kvercetin i njegovi derivati ​​mogu spriječiti bolesti povezane s rakom regulacijom ćelijskih signalnih puteva. Međutim, antiinflamatorna i antioksidativna svojstva kvercetina su glavni faktori za njegovu aktivnost kao inhibitora ćelijskog ciklusa, a efekat kvercetina koji indukuje apoptozu ima ključnu antikancerogenu ulogu [13, 14]. Važno je napomenuti da je kvercetin opća fitokemikalija u redovnom programu ishrane ljudi širom svijeta jer se može naći u svakodnevnoj hrani, poput čaja, kafe, različitog povrća, orašastih plodova i voća [15]. Kvercetin i njegovi derivati ​​predstavljaju biološke inhibitorne efekte na progresiju ćelijskog ciklusa kancera; stoga se metabolički putevi kvercetina smatraju značajnim faktorom u adaptivnoj reakciji biljaka. Brojne novije studije fokusirale su se na sadržaj kvercetina u voću i povrću u njegove terapeutske svrhe [16–19]. Dodatno, kao što su spomenuli Harwood et al. [20], komercijalno dostupankvercetinmože se konzumirati oralno u dozi od 1 g dnevno, koja se apsorbira do 60 posto i dovoljno sigurna. U tom smislu, ovaj pregled ima za cilj raspraviti antikancerogena svojstva kvercetina u odnosu na PC, s obzirom na njegovu nisku cijenu u poređenju sa sintetičkim lijekovima. Osim toga, sažeti su i najnoviji trendovi o karakteristikama kvercetina i njihovim molekularnim mehanizmima u terapiji raka. Stoga su različite istraživačke studije analizirale vjerojatne mehanizme putem kojih kvercetin ispoljava svoje antitumorske efekte narak pankreasaćelije. Budući da ne postoji nijedan pregledni članak na ovu temu zasnovan na našim pretragama, imali smo za cilj da diskutujemo o terapeutskim efektima kvercetina protivrak pankreasaćelije po prvi put.

2. Rak pankreasa(PC)

Trenutno, sa prosječnom {{0}}godišnjom stopom preživljavanja, PC se procjenjuje kao drugi uzrok smrti od raka do 2030. godine u Sjedinjenim Državama [21–23]. Mogućnost razvoja PC je oko 1,5 posto kod oba spola [23], iako se uglavnom javlja kod starijih osoba, između 70 i 80 godina, uglavnom u nelokaliziranim i neizlječivim oblicima [21, 24]. PC često ostaje neotkriven dok se ne transformiše u metastatski tumor [25]. Iako etiologija PC nije u potpunosti shvaćena, poznato je da nekoliko genetskih i okolišnih faktora rizika povećavaju rizik, uključujući pušenje, gojaznost, ishranu bogatu životinjskim mastima, cističnu fibrozu i genetske predispozicije [26]. Prema Huangu et al. [27], najveća učestalost i smrtnost od PC-a su u zemljama s vrlo visokim indeksom humanog razvoja ili starosnim standardiziranim stopama (ASR) ili u zemljama s većom prevalencom pijenja alkohola, pušenja, hipertenzije, fizičke neaktivnosti, gojaznosti i visoke holesterol. Najveće stope incidencije PC-a zabilježene su u Zapadnoj Evropi (ASR, 8,3), Sjevernoj Americi (ASR, 7,6) i Centralnoj i Istočnoj Evropi (ASR, 7,5). Učestalost PC-a ima omjer muškaraca i žena od 1,4:1,0. Detaljnije informacije o incidenci i mortalitetu PC-a na osnovu regiona i pola prikazane su u glavnoj referenci [27].

Ranija dijagnoza bila bi od velike pomoći u uspješnom liječenju ove maligne bolesti, uprkos oskudnoj prisutnosti simptoma među pojedincima. Što se tiče liječenja, operacije, kemoterapija i radioterapija su najčešće terapijske strategije koje se primjenjuju u liječenju PC-a. Zapravo, standardni tok liječenja je operacija nakon adjuvantne terapije; međutim, na kraju dolazi do recidiva 70-80 posto reseciranih tumora. Pacijenti koji ispunjavaju uslove za hiruršku resekciju čine samo skoro 10-15 posto svih pacijenata sa naprednim PC-om. S obzirom da se većini pacijenata dijagnosticira u kasnijim fazama, kemoterapija ostaje kao jedina opcija liječenja PC-a. 5-Fluorouracil (5-FU) i gemcitabin (GMC), sami ili u kombinaciji sa zračenjem, standardni su režim hemoterapije za liječenje PC-a, iako je stopa odgovora obično ispod 31 posto. GMC ima neke prednosti u odnosu na 5-FU, kao što je sposobnost ublažavanja većine simptoma bolesti i umjerena prednost u preživljavanju; međutim, nije mogao produžiti prosječnu stopu preživljavanja mnogo više od 6 mjeseci, kao drugi kemoterapeutici [28, 29]. Stoga, s ograničenim uspjehom trenutnih standardnih terapija, hitno je potrebna potraga za novim i učinkovitim strategijama liječenja i agensima.

3. Prirodne fitohemikalije za antikancerogene svrhe

Različite opservacijske i prospektivne studije otkrile su indirektnu povezanost između konzumiranja voća i povrća s pojavom nekih karcinoma i velikog potencijala prirodnih spojeva da promijene prirodnu istoriju karcinogeneze [30–32]. Biljke s nekim bioaktivnim nehranljivim spojevima izoliranim, okarakteriziranim i identificiranim kao fitokemikalije sve su više tražene zbog njihove sposobnosti liječenja različitih bolesti, posebno raka [33–41]. Čini se da prirodni proizvodi još uvijek imaju najbolje opcije za pronalaženje učinkovitih novih komponenti u liječenju ljudskih bolesti [42]. Osim toga, razvoj naučnih tehnologija kao što su rudarenje genoma, genetski inženjering i korištenje nanočestica kao nosača [43] poboljšavaju otkriće novih lijekova u terapiji raka [44]. Reč 'fitokemikalija' se odnosi na biljne (fito na grčkom) hemikalije. Mnoge od ovih fitokemikalija mogle bi regulisati širok spektar ćelijskih signalnih puteva koji su uključeni u oksidativni stres, rast, proliferaciju, diferencijaciju i smrt [37, 45–48]. Na primjer, pokazuju antioksidativna svojstva utječući na Nrf2-Keap1 put, nakon čega se aktivacijom Nrf2 translocira u jezgro, vezuje se za ARE (antioksidativni elementi odgovora) ili EpREs (elementi elektrofilnog odgovora) i povećava ekspresiju ATP-a. pumpe za efluks lijeka, enzimi za detoksikaciju i endogeni antioksidansi [49]. Ovi događaji na kraju dovode do zaštite ćelija od ROS (reaktivne vrste kiseonika) [50, 51]. Fitokemikalije takođe mogu da potisnu progresiju tumora i indukuju apoptozu u pre-neoplastičnim ili neoplastičnim ćelijama utičući na ćelijski ciklus, JAK-STAT, NF-κB i signalne puteve citokroma C [52, 53]. Jedna od fitokemikalija je garcinol, poliizoprenilovani benzofenon koji može inhibirati STAT-3 put supresijom uzvodnih kinaza (c-Src, JAK1 i JAK2) u ćelijama HNSCC. Garcinol takođe inhibira aktivaciju NF-κB supresijom TGF- i inhibitora aktivacije IκB kinaze (IKK) u ćelijama HNSCC [54]. Osim toga, Li et al. su pokazali da garcinol sprečava rast humanih tumora ksenotransplantata HNSCC kod mužjaka atimičnih nu/nu miševa [54]. Može se zaključiti da garcinol ima potencijalno antitumorsko djelovanje kod karcinoma glave i vrata kroz supresiju višestrukih proinflamatornih kaskada. Protein aktivator 1 (AP-1) kao ključni faktor transkripcije u kontroli nekoliko ćelijskih procesa je uključen u upalne poremećaje i rak. Nekoliko prirodnih jedinjenja kao što su kaempferid, resveratrol, apigenin, izorhamnetin, citrifolinozid A, viskolin, kurkumin ikvercetinmože modulirati AP-1-povezane signalne puteve za prevenciju i intervenciju raka [55].

Među mnoštvom biološki aktivnih fitokemikalija sa antikancerogenim potencijalom, one su hemijski kategorisane u fenole, karotenoide, fitosterole, organska jedinjenja sumpora i jedinjenja koja sadrže azot [56, 57]. Fenoli su strukturno okarakterizirani jednim (fenolne kiseline) ili više (polifenoli) aromatskih prstenova s ​​jednom ili više hidroksilnih (OH) grupa [58]. Fenolna jedinjenja se mogu podijeliti na flavonoide i neflavonoide [59]. Flavonoidi, uključujući glikozide, aglikone i metilirane derivate, čine polovinu fenolnih jedinjenja [60]; flavonoidi su podgrupisani u flavone, flavanone, flavanonole, flavanole, flavonole, izoflavone, halkone i antocijanidine [61, 62]. Neflavonoidi također imaju nekoliko podgrupa koje uključuju stilbene, fenolne kiseline, lignane, kumarine i tanine [63] (Slika 1).

4. Flavonoidi i antikancerogeni efekti: ključni fokus na kvercetinu

Spadajući u klasu polifenolnih flavonoidnih spojeva i podklasu flavonola, kvercetin je sveprisutan u svakodnevnoj hrani, uključujući razne biljke, povrće, orašaste plodove, sjemenke, voće, čaj i crno vino [64, 65]. Međutim, voće i biljke se proučavaju kao obećavajući izvori kvercetina [17, 66–68]. Querce kalaj sadrži karakterističnu strukturu flavonoida (kičma C6-C3-C6) u kojoj su dva benzenska prstena povezana 3-ugljičnim heterocikličnim pironom [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Kvercetin ima dva antioksidativna farmakofora u ovoj strukturi, koji mu omogućavaju da djeluje kao agens za uklanjanje slobodnih radikala i spaja se s ionima prijelaznih metala [69]. Idealan raspored katehola i OH grupe na C3, pozicija u strukturi kvercetina, takođe doprinosi njegovoj sposobnosti uklanjanja slobodnih radikala [69, 71]. Zamjena njegovih različitih OH grupa daje kvercetinu različite biohemijske i farmakološke funkcije [72]. Procijenjeno je da bi prosječan dnevni unos kvercetina mogao biti oko 25 mg [20]. Bioraspoloživost kvercetina zavisi od njegovog metaboličkog oblika u hrani [73]. Kvercetin se može naći u slobodnom ili aglikonskom stanju i konjugiranim oblicima, u kojima stupa u interakciju s nekoliko molekula, uključujući lipide, ugljikohidrate, alkohole i sulfatne grupe da bi formirao svoje derivate, uključujući prenilirani kvercetin, kvercetin etere, kvercetin glikozid i kvercetin sulfat [ 72]. U biljkama, oblik kvercetina je kvercetin gluko strane (konjugati kvercetin-glukoza). Kvercetin glukozidi se podvrgavaju hidrolizi kako bi se formirao kvercetin aglikon nakon apsorpcije u apikalnoj membrani enterocita. Zatim, enterocitne transferaze metaboliziraju kvercetin aglikon u glukuronidirane, sulfonilirane i metilirane forme [73]. Ovi metaboliti kvercetina, kada se transportuju u jetru, prolaze kroz druge procese konjugacije za stvaranje Que-3- glukuronida i kvercetin-3′-sulfata [73–75]. Maksimalna koncentracija kvercetina u plazmi varira od 3,5 do 5,0 μM kada se jednom apsorbira u obliku glukozida. Međutim, njegova vršna koncentracija u plazmi je manja od 0,33 μM kada se apsorbira u nekonjugiranom obliku, što pokazuje manje efikasnu apsorpciju [76].

Kvercetin ima brojne prednosti na ljudsko zdravlje, uključujući antikancerogene, antioksidativne, antidijabetičke, antiulkusne, protuupalne, antivirusne, antialergijske, antihipertenzivne i antiinfekcijske, kardioprotektivne, gastroprotektivne i imunomodulatorne efekte [69, 77]. Sa specifičnim uticajem na tumorske ćelije i bez ikakvog uticaja na normalne i netransformisane, kvercetin je fascinirao mnoge istraživače da istraže njegov potencijal kao pomoćnog sredstva za suzbijanje oksidativnog stresa, proliferacije i metastaza [78]. Nekoliko studija je pokazalo inhibitorni uticaj kvercetina na karcinom gušterače, kolorektuma, prostate, pluća, jajnika, nazofarinksa, dojke i raka [79–85]. Brojne nedavne kliničke studije su ispitale efekat kvercetina na PC. U tom smislu, Liu et al. [86] su istraživali efekte protiv raka i mehaničko djelovanje kvercetina u ćelijama raka otpornim na GMC. U ovom istraživanju proučavane su ćelijske linije BxPC-3, PANC-1 i HepG2, i Huh{14}}. Testovi proliferacije pokazali su da kvercetin ima citotoksične efekte na ćelijske linije otporne na GMC uključujući HepG2 i PANC-1, a protočna citometrijska analiza je pokazala značajan proapoptotički efekat na ove ćelijske linije. Tretman GMC-om, zajedno s kvercetinom, izazvao je pojačane antikancerogene efekte u poređenju sa samim GMC-om, a kvercetin je doveo do zaustavljanja S faze u rezistentnim ćelijskim linijama. Hoca et al. [5] istraživali su učinak kvercetina i resveratrola na epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) CD133 plus i CD133−rak pankreasaćelije. CD133 plus ćelije su dobijene iz PANC-1 ćelija pomoću sistema MiniMACS. CD133 plus i CD133- PANC-1 ćelije su tretirane različitim koncentracijama resveratrola i kvercetina. Za procjenu antikancerogenih i antimetastatskih svojstava resveratrola i kvercetina primijenjeni su imunocitohemijski testovi korištenjem antitijela kao što su TNF-, ACTA-2, N-kadherin, IL-1 i vimentin. Rezultati su otkrili da je intenzitet imunološkog bojenja CD133 plus ćelija bio jači od intenziteta CD{10}} ćelija. Imunoreaktivnost ACTA-2, N-kadherina i IL{13}} je značajno smanjena, dok su imunoreaktivnosti vimentina i TNF povećane u CD133 plus ćelijama tretiranim kvercetinom. Osim toga, kvercetin je bio efikasniji od resveratrola u inhibiciji metastaza. Guo et al. [87] proučavali su terapeutski potencijal kvercetina u ciljanju zvučnog ježa (SHH) signalizacije PDA. Učinci kvercetina na apoptozu, migraciju i invazijurak pankreasaćelije (PCC) su procenjene na PDA modelima miša sa ksenotransplantatom. Prema rezultatima, kvercetin je inhibirao proliferaciju PCC tako što je smanjio ekspresiju c-Myc i potisnuo EMT smanjenjem nivoa TGF- 1, koji je inhibirao migraciju i invaziju PCC. Tretman kvercetinom smanjio je rast PDA i metastaze kod modela golih miševa smanjenjem aktivnosti SHH. Dodatno, SHH je aktivirao TGF- 1/Smad2/3 signalizaciju i stimulirao EMT indukujući ekspresiju Snail1 i Zeb2 koja je podstakla djelomični preokret inhibicije migracije i invazije PCC posredovane kvercetinom.

4.1. Molecular Mechanisms Underlying Quercetin-Medied Effects in Cancer

4.1.1. Efekat u autofagiji i indukciji apoptoze. Prema Pang et al. [88], kvercetin može uticati na CD36 i smanjiti stopu smrtnosti PC-a tako što olakšava unos masnih kiselina, poboljšava adheziju ćelija, stimuliše imuni odgovor i reguliše trombospondin-1. Nadalje, prethodni trendovi su pokazali da kvercetin ima pro-apoptotičku aktivnost u supresiji Bcl-2 proteina i povećanju regulacije gena p53; međutim, inhibicija Bcl{9}} transkripcije može spriječiti razvoj tumora [12]. U ilustrativnoj studiji, Serri et al. [89], istraživali su učinak GMC sa biorazgradivim nanočesticama (NP) umetnutim u kvercetin na PC ćelijske linije. Proizvedeni NP ukrašeni hijaluronskom kiselinom (HA) i napunjeni kvercetinom i GMC pokazali su razvijenu citotoksičnost na ćelijskim linijama PANC-1 i Mia-PaCa-2 u poređenju sa golim lijekovima i NPS neukrašenim HA na površine. Rezultati su pokazali da NPS izlaganje HA može pojačati antiinflamatornu aktivnost Que, što je dovelo do smanjenja nivoa ekspresije interleukina (IL) u ćelijskim linijama i preliminarno povećano sa lipopolisaharidima (LPS). U drugom istraživanju, Lan et al. [90] su pokazali da kvercetin ubrzava ćelijsku smrt i hemosenzitivnost ljudskih PC ćelija. Rezultati su pokazali da utišavanje receptora za napredne krajnje proizvode glikacije (RAGE) od strane RAGE-specifične siRNA intenzivira autofagiju i apoptozu kroz supresiju PI3K/AKT/mTOR ose u MIA Paca{19}} i GMC-rezistentnim ćelijama (MIA Paca -2 GMCR ćelije). Štaviše, kvercetin je smanjio ekspresiju RAGE i olakšao apoptozu, autofagiju i hemoosjetljivost na GMC u MIA Paca{22}} GMCR stanicama, što sugerira da je daljnja citotoksičnost postignuta dodatkom kvercetina u tretmanu s GMC. Yu et al. [91] su pokazali da kvercetin pokreće inhibitorne aktivnosti protiv PATU-8988 i PANC-1 ćelija i smanjuje oslobađanje matriks metaloproteinaze (MMP). U ovoj studiji, oni su koristili STAT-3 i IL-6 aktivaciju kako bi ispitali efekte liječenja kvercetinom na malignitet ćelija. Sekrecija MMP i epitelno-mezenhimalna tranzicija (EMT) stimulisali su STAT{29}} signalni put, dok je kvercetin preokrenuo IL-6-indukovanu EMT i invaziju. Kao glavni nalazi, ova studija je pokazala da je kvercetin efikasan agens u liječenju PC-a jer blokira STAT{31}} signalni put, što dovodi do supresije EMT-a i metastaza. Pored toga, Nwaeburu et al. [92] istraživali su učinak kvercetina na ekspresiju miRNA u PC ćelijama i zaključili da tretman kvercetinom inducira ekspresiju miR- 200b-3p u AsPC1 ćelijskim linijama, koja ima ključnu ulogu u nepravilnim podjela PDA ćelija putem regulacije signalizacije (slika 2).

4.1.2. Efekat na proliferaciju i rast ćelija. Inhibicija proliferacije PC ćelija može značiti poseban mehanizam antikancerogenih efekata kvercetina (Tabela 2). Na ovaj način, Pham et al. [93] proučavali su učinak kvercetina na disregulirane epigenetske čitače, uključujući proteine ​​bromodomena i ekstra terminalnog domena (BET), in vitro i modele ksenografta PC-a. Prema rezultatima, nakon tretmana BET inhibitorima i kvercetinom, smanjena je proliferacija i sposobnost stvaranja sfera ćelija raka, a apoptoza je stimulirana. Osim toga, kvercetin je in vivo smanjio nuklearni protein hnRNPA1 koji kontrolira translaciju mRNA i izvoz antiapoptotičkih proteina i povećao efekte BET inhibitora na suzbijanje proliferacije stanica i rasta tumora. U drugoj studiji, Nwaeburu et al. [94] istraživali su uticaj kvercetina na proliferaciju PC ćelija aktivacijom Notch-inhibitora Numbl kao let{9}}c ciljnog gena. In vivo ksenotransplantacija PDA ćelije i nakon IV injekcije let-7c izazvale su značajno smanjenje tumorske mase u modelu oplođenog pilećeg jajeta. Imunohistohemijska analiza je pokazala da let-7c povećava Numbl i rezerviše Notch i markere progresije. Nalazi ilustruju da let-7c izazvan Que-om smanjuje diobe ćelija raka i rast tumora.

4.1.3. Efekat kod oksidativnog stresa. Redox homeostaza je veoma važna za funkciju ćelije, a ROS imaju bitnu ulogu u ćelijskoj signalizaciji. Međutim, poremećaj u antioksidativnom sistemu može dovesti do prekomjernih intracelularnih nivoa ROS, kao što su hidroksi slobodni radikali i H2O2 [95]. Prekomjerni intracelularni nivoi ROS-a rezultiraju oksidativnim oštećenjima mnogih bioloških makromolekula koji uključuju lipide, proteine ​​i genetski materijal, što dovodi do patoloških stanja, poput raka, upale, ateroskleroze, angiogeneze, kao i starenja [96–100]. Stoga je pomoć stanicama da održe redoks homeostazu od velike vrijednosti, što se može osigurati konzumiranjem prirodnih nutritivnih komponenti, kao što je Que.

Sa brojnim OH grupama i konjugovanim π orbitalama koje mu omogućavaju da donira vodonik ili elektrone, i tako čisti superoksidni anjon (•O2−) i H2O2. Kvercetin se smatra izvanrednim antioksidansom za uklanjanje slobodnih radikala [101]. Querce kalaj bi mogao da generiše semi-kinon radikal i H2O2 reakcijom sa •O2-, dok takođe smanjuje nivoe H2O2 u prisustvu peroksidaza i čuva ćelije sigurnim od H2O2 oštećenja [64]. Polukinon je jedan od potencijalno štetnih reaktivnih oksidacionih proizvoda i preduzima drugu reakciju oksidacije sa Que, proizvodeći dodatni kinon (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ se smatra krivcem za peroksidaciju lipida, kao i za oštećenja proteina i DNK s većim afinitetom za reakciju s lipidima, proteinima i DNK [64, 102]. QQ sa visokom reaktivnošću prema tiolima mogao bi arilirati proteinske tiole, narušavajući nekoliko vitalnih enzima; međutim, stvara relativno stabilne adukte oksidirane glutationom (GSH), uključujući 8-glutationil-kvercetin (8-GSQ), 6-glutationil-kvercetin (6-GSQ) i 2 ′-glutationil-kvercetin (2′-GSQ) kada postoji smanjeni GSH [103, 104]; ova reakcija je reverzibilna i adukti glutationil-kvercetina mogu se stalno razdvajati u QQ i GSH [105]. Posljedično, visoke koncentracije GSH unutar stanica, oksidirani kvercetin formira GSQ reakcijom sa GSH, neutralizirajući toksičnost QQ. Ipak, oksidirani kvercetin reaguje sa proteinskim tiolima, dok niže koncentracije GSH postoje u ćelijama, pokazujući prooksidativni efekat kvercetina [105, 106]. Stoga, koncentracija GSH unutar ćelija određuje da li bi antioksidativni učinak kvercetina mogao prevladati nad njegovim prooksidativnim djelovanjem. Zaista, visoki nivoi GSH ograničavaju citotoksičnost kvercetina i dozvoljavaju mu da pokaže svoju antioksidativnu aktivnost, ali ne i prooksidantnu aktivnost [107]. Osim toga, pokazano je da kvercetin inducira sintezu GSH [108, 109]. Štaviše, kvercetin također ispoljava antioksidativnu aktivnost aktiviranjem faktora 2 (Nrf2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroidom (Nrf2), kao i njegovim nizvodnim ciljevima, koji su vitalni za održavanje redoks hemostaze ćelije [110, 111].

4.1.4. Efekat u tranziciji epitela u mezenhim (EMT). Fiziološki proces, tranzicija epitela u mezenhim (EMT), ima ključnu funkciju u embrionalnom razvoju sisara i ravnoteži stanica i tkiva; međutim, takođe ima važnu ulogu u tumorigenezi i progresiji tumora [112]. Tokom EMT-a, epitelne ćelije prolaze kroz neke promjene uključujući gubitak ćelijskog polariteta, onemogućavanje spojeva između ćelija i adhezivnih veza i dobijanje sposobnosti penetracije i migracije [113, 114]. EMT se može pratiti pomoću proteinskih markera, uključujući E- i N-kadherin, Snail i Vimentin [114, 115]. Nadalje, MMP usko povezani s EMT nedavno su uvedeni kao EMT markeri i kao predisponirajući faktor za njega, pružajući odgovarajući uvjet za infiltraciju tumora i metastaze degradacijom ekstracelularnog matriksa (ECM) i bazalne membrane (BM) u blizini eksterijera tumora [116 , 117]. Uticaj kvercetina na EMT u PC ćelijama istražen je u nekoliko studija. U jednoj studiji je pokazano da liječenje kvercetinom može smanjiti lučenje EMT i MMP u PATU-8688 PC ćelijskoj liniji [91]. Kvercetin je smanjio nivo ekspresije mRNA i proteina za N-kadherin, Slug, Vimentin Zeb1, Twist i Snail, što ukazuje na potencijal kvercetina da preokrene EMT proces; međutim, povećao je ekspresiju E-kadherina [91]. Kvercetin je takođe inhibirao ekspresiju proteina MMP2 i MMP7 [91]. Osim toga, naznačeno je da je kvercetin ispoljavao svoj inhibitorni uticaj na EMT, invaziju i metastaze u PC ćelijama kroz supresiju STAT{25}} signalnog puta [91]. Druga studija je pokazala da kvercetin potiskuje EMT potiskivanjem SHH i TGF-/Smad signalnih puteva, uključenih u promociju EMT indukcijom ekspresije Zeb2 i Snail1 [87]. Kvercetin je smanjio ekspresiju gena Vim (koji kodira vimentin) i Acta2 (kodira -SMA) i povećao ekspresiju gena Cdh1 (kodirajući E-kadherin) u ćelijama PANC-1 i Patu8988; nakon tretmana kvercetinom smanjeni su nivoi proteina kolagena tipa I, N-kadherina, -SMA i vimentina; međutim, nivo proteina E-kadherina je povećan u ćelijama [87]. Kvercetin je smanjio ekspresiju TGF- 1 i EMT-TF (EMT-inducirajući transkripcijski faktori) Snail1 i Zeb2 [87]. EMT-TFs (Snail1 i Zeb2) su ključni nizvodni cilj TGF- 1/Smad2/3 signalnog puta koji potiskuje ekspresiju E kadherina [118, 119]. Nadalje, nuklearna translokacija i fosforilacija Smad2 i Smad3 također su potisnute kvercetinom [87]. Prijavljeno je da se nakon aktivacije TGF- 1 i formiranja heteromernih kompleksa sa Smad4, Smad2 i Smad3 translociraju u jezgro i indukuju ekspresiju EMT-TF-a [120]. Takođe je naznačeno da kvercetin može inhibirati EMT u PC matičnim ćelijama supresijom ekspresije N-kadherina [5]. Kvercetin je smanjio ekspresiju Twist2, proteina uključenog u EMT, u PC matičnim ćelijama [121], što ukazuje na inhibiciju EMT-a od strane kvercetina [122].

4.1.5. Efekat u hemo-senzitivnosti. Zbog poboljšane efikasnosti u kombinaciji sa drugim dijetetskim agensima, kvercetin je istražen kao obećavajući adjuvans za povećanje efikasnosti brojnih hemoterapeutika [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu i Yen [90] su pokazali da kvercetin može smanjiti vitalnost stanica, promovirati autofagiju i povećati apoptozu potiskivanjem receptora za napredne krajnje proizvode glikacije (RAGE) u GMC-rezistentnim PC stanicama, s većim utjecajem jednom u pratnji GMC-a. Rezultati su otkrili da utišavanje RAGE potiče citotoksičnost izazvanu GMC-om u MIA Paca-2 i MIA Paca-2 GEMR ćelijama preko PI3K/AKT/mTOR ose [90]. Kako je RAGE utišao, kvercetin je smanjio ekspresiju RAGE, što je dovelo do zaustavljanja ćelijskog ciklusa, apoptoze, autofagije i promoviralo efikasnost GEM u MIA Paca{13}} GEMR stanicama [90], predlažući kvercetin kao pojačivač efikasnosti kemoterapije lijekova protiv PC-a. U drugoj studiji, kvercetin je promovirao apoptozu izazvanu ligandom koji inducira apoptozu (TRAIL) povezanu s faktorom tumorske nekroze u PC stanicama otpornim na TRAIL [124] i smanjio ekspresiju inhibitornog proteina nalik FLICE-u (cFLIP), dok je aktivirao c-Jun N. -terminalna kinaza (JNK), što dovodi do proteazomske degradacije cFLIP-a i na kraju čini PC ćelije podložnijim apoptozi izazvanoj TRAIL-om [124]. Također je zabilježeno da je kvercetin smanjio održivost PC ćelijskih linija uključujući PANC-1, MiaPaCa- 2 i BxPC-3 [125, 126]. Kada se kombinuje sa drugim hemoterapeuticima, kao što su GMC ili 5-FU, kvercetin može uticati na efikasnost hemoterapije u zavisnosti od primenjenih ćelijskih linija, bilo da suzbije proliferaciju ili nema uticaja na ćelije raka [125, 126]. Borska i dr. [127] su pokazali da je kvercetin inducirao apoptozu i potisnuo ćelijsku proliferaciju u EPP85-181P i rezistentnim EPP85-181RDB PC ćelijskim linijama. Kvercetin je imao sinergističke efekte sa daunorubicinom u osjetljivim i rezistentnim stanicama [127]. Također su pokazali da liječenje kvercetinom može smanjiti ekspresiju P-glikoproteina [128].

5. Zaključak

Konzumacija hrane u kombinaciji s terapeutskim agensima smatra se ključem za uspješno liječenje nekoliko bolesti, uključujući rak. Konvencionalne terapije poput prirodnih komponenti pored drugih terapijskih metoda zbog niže cijene i nuspojava sve više razmatraju istraživači. Konkretno, kvercetin ima antikancerogeno dejstvo na ćelije raka PC-a posredovanjem apoptoze, ali nedavne studije su takođe pokazale da kvercetin utiče na različite puteve transdukcije signala kako bi smanjio progresiju raka. Kvercetin potiskuje ekspresiju N-kadherina, MMP-9, STAT-3 signalnih puteva i potencijalno inhibira EMT, invaziju i metastaze. Kvercetin pojačava kemosenzitivnost gemcitabina urak pankreasaćelije kroz inhibitorni efekat na ekspresiju RAGE. U međuvremenu, ima široku dostupnost, efikasnost i nisku toksičnost u poređenju s drugim proučavanim spojevima, što ga čini privlačnim sredstvom u liječenju raka. U novije vrijeme, kvercetin je uveden i primjenjiv kao obećavajući lijek u liječenju različitih karcinoma sam ili u kombinaciji s drugim hemoterapijskim agensima. Potrebne su buduće dobro osmišljene kliničke studije kako bi se pomoglo naučnicima da procijene sigurnost i potencijal kvercetina u odnosu na PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell,8 Vahideh Tarhriz,5 Hossein Ahangari,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Ra Javad Sharifi-Ra , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova, 16 i William C. Cho 17
1 Centar za primijenjena istraživanja lijekova, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
2 Odsjek za farmakognoziju, Farmaceutski fakultet, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
3 Odsjek za biohemiju i kliničke laboratorije, Medicinski fakultet, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
4 Jedinica za razvoj kliničkih istraživanja Centra za edukaciju, istraživanje i liječenje Sina, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
5 Centar za istraživanje molekularne medicine, Institut za biomedicinu, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
6 Studentski istraživački odbor, Univerzitet medicinskih nauka u Širazu, Širaz, Iran
7 Katedra za molekularnu medicinu, Fakultet naprednih medicinskih nauka i tehnologija, Univerzitet medicinskih nauka u Širazu, Širaz, Iran
8 Odsjek za ishranu i dijetetiku, Farmaceutski fakultet i Centar za zdrav život, Univerzitet u Concepcionu, 4070386 Concepción, Čile
9 Odsjek za nauku i tehnologiju hrane, Fakultet za ishranu i nauku o hrani, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran
10Odsjek za biomedicinu, Medicinski fakultet Univerziteta u Portu, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11Institut za istraživanje i inovacije u zdravstvu (i3S), Univerzitet u Portu, Porto, Portugal
12Institut za istraživanje i naprednu obuku u zdravstvenim naukama i tehnologijama (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ekvador
14 Odsjek za hemiju, College of Science, King Saud University, PO Box 2455, Rijad 11451, Saudijska Arabija
15Biomedicinski istraživački centar, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almati, Kazahstan
16. Odsjek za biofiziku, biomedicinu i neuronauku, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almati, Kazahstan
17Odjel za kliničku onkologiju, bolnica kraljice Elizabete, Kowloon, Hong Kong, Kina

Prepisku treba uputiti Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com i William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Primljeno 8. jula 2021.; Revidirano 9. septembra 2021.; Prihvaćeno 16. oktobra 2021.; Objavljeno 3. novembra 2021
Akademski urednik: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Ovo je članak otvorenog pristupa koji se distribuira pod licencom Creative Commons Attribution License, koja dozvoljava neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je originalno djelo pravilno citirano.

Dostupnost podataka

Podaci koji se koriste kao podrška nalazima ove studije dostupni su od odgovarajućeg autora na zahtjev.

Sukobi interesa

Autori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.

Prilozi autora

Parina Asgharian i Abbas Pirpour Tazehkand podjednako su doprinijeli ovom radu.

Priznanja

Autori odaju priznanje Istraživačkom centru za molekularnu medicinu, Institutu za biomedicinu, Univerzitetu medicinskih nauka u Tabrizu i Jedinici za razvoj kliničkih istraživanja Centra za edukaciju, istraživanje i liječenje Sina, Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran. Ovaj rad je podržao i finansirao Univerzitet medicinskih nauka Tabriz, Tabriz, Iran (broj granta: 68344).

Reference

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle, i RT Shroffff, "Ran pankreasa", The Lancet, vol. 395, br. 10242, str. 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre i A. Jemal, "Globalna statistika raka 2018: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 karcinoma u 185 zemalja", CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 68, br. 6, str. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller i A. Jemal, "Statistika raka, 2016," CA: Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, br. 1, str. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real, i C. Luchini, "Genetička nepovezanost adenokarcinoma pankreasa koji se istovremeno pojavljuju i IPMN izazivaju trenutne poglede na kliničko upravljanje," Gut, vol. 67, br. 9, str. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan i HS Vatansever, "Uticaj resveratrola i kvercetina na epitelno-mezenhimsku tranziciju u matičnim ćelijama raka pankreasa", Nutrition and Cancer, vol. 72, br. 7, str. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Kvercetin i rak: novi uvid u njegove terapeutske efekte na ćelije raka jajnika", Cell & Bioscience, vol. 10, str. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Putevi biosinteze flavonoida u biljkama: svestrani ciljevi za metabolički inženjering", Biotechnology Advances, vol. 38, str. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa i A. Santino, "Gledajući biodiverzitet flavonoida u hortikulturnim kulturama: obojeni rudnik sa nutritivnim prednostima", Biljke, vol. 7, br. 4, str. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polifenoli: sažeti pregled hemije, pojave i zdravlja ljudi," Phytotherapy Research, vol. 33, br. 9, str. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas i J. Bernatoniene, "Flavonoidi kao agensi protiv raka," Nutrients, vol. 12, br. 2, str. 457, 2020.
[11] WM Dabeek i MV Marra, "Dijetetski kvercetin i kempferol: bioraspoloživost i potencijalna kardiovaskularna bioaktivnost kod ljudi", Nutrients, vol. 11, br. 10, str. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark i S. Jafarnejad, "Quercetin kao sredstvo protiv raka: fokus na rak jednjaka," Journal of Food Biochemistry, vol. 44, br. 9, članak e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "Terapeutski potencijal kvercetina: novi uvidi i perspektive za ljudsko zdravlje", ACS Omega, vol. 5, br. 20, str. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Kvercetin kao novi terapijski pristup za limfom", Oksidativna medicina i ćelijska dugovječnost, vol. 2021, 15 str., 2021.
[15] R. Shafabakhsh i Z. Asemi, "Quercetin: prirodno jedinjenje za liječenje raka jajnika," Journal of ovarian Research, vol. 12, br. 1, str. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha i HK Sharma, "Fitokemijski skrining, određivanje sadržaja ukupnog fenola, ukupnog sadržaja flavonoida i kvantitativna procjena rutina i kvercetina korištenjem RP-HPLC u plodovima Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, str. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Terapeutska uloga funkcionalnih komponenti u alijumima za prevenciju hroničnih bolesti kod ljudi," Komplementarna i alternativna medicina zasnovana na dokazima, vol. 2017, 13 str., 2017.
[18] M. Górecki i E. Hallmann, "Sadržaj antioksidansa u kafi i njena in vitro aktivnost kao efekat njenog načina proizvodnje i vremena prženja i kuvanja", Antioksidansi, vol. 9, br. 4, str. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Efekti metoda prethodnog zagrijavanja i sušenja na piridoksin, fenolna jedinjenja, ginkolne kiseline i antioksidativni kapacitet Ginkgo biloba orašastih plodova," Journal of Food Science, vol. 86, ne. 9, str. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams i T. Lines, "Kritički pregled podataka koji se odnose na sigurnost kvercetina i nedostatak dokaza o {{ 2}}in vivo_ toksičnost, uključujući nedostatak genotoksičnih/kancerogenih svojstava," Food and Chemical Toxicology, vol. 45, br. 11, str. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos i KC Conlon, "Ran pankreasa," Surgery (Oxford), vol. 34, br. 6, str. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman, i A. Jemal, "Statistika raka dojke, 2017, rasni disparitet u mortalitetu po državama," CA: Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, br. 6, str. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman i LM Matrisian, "Projekcija incidencije raka i smrti do 2030.: neočekivano opterećenje karcinoma štitnjače, jetre i pankreasa u Sjedinjenim Državama," Istraživanje raka, vol. 74, br. 11, str. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Ran pankreasa", New England Journal of Medicine, vol. 362, br. 17, str. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologija i opterećenje karcinoma pankreasa", La Presse Médicale, vol. 48, br. 3, str. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "Selektivne fitokemikalije koje ciljaju zvjezdane ćelije pankreasa kao novi antifibrotični agensi za hronični pankreatitis i rak pankreasa," Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, br. 3, str. 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "Svjetski teret, faktori rizika i trendovi raka pankreasa", Gastroenterology, vol. 160, br. 3, str. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh i J. Neoptolemos, "Hemoterapija raka pankreasa," Alimentarna farmakologija i terapija, vol. 18, br. 11-12, str. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy i SK Srivastava, "Hemoprevencija raka pankreasa fitokemikalijama", Cancer Letters, vol. 334, br. 1, str. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Prevencija raka - potencijal prehrane da modulira molekularnu signalizaciju", Trends in Molecular Medicine, vol. 9, br. 1, str. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., "Unos flavonoida i rizik od hroničnih bolesti", The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, br. 3, str. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Komparativna studija davanja gavage i intraperitonealne primjene gama orizanola u ublažavanju/atenuaciji na životinjskom modelu ishemije bubrega/reperfuzijom izazvane ozljede", iranski Časopis osnovnih medicinskih nauka, vol. 24, str. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson i DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Zdravstvene prednosti voća i povrća su od aditiva i sinergijskih kombinacija fitokemikalija," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, br. 3, str. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Agensi biljnog porijekla protiv raka," Biochemical Pharmacology, vol. 53, br. 2, str. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung i P. Anand, "Potencijal fitokemikalija dobijenih od začina za prevenciju raka", Planta Medica, vol. 74, br. 13, str. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Kemoprevencija raka sa fitokemikalijama u ishrani", Nature Reviews Cancer, vol. 3, br. 10, str. 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha, i G. Schwartsmann, "Otkrivanje i razvoj lijekova protiv raka u Brazilu: ciljano sakupljanje biljaka kao racionalna strategija za nabavku kandidata za jedinjenja protiv raka", The Oncologist, vol. 5, br. 3, str. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Unutarstanično preuzimanje čvrstih lipidnih nanočestica napunjenih kurkuminom pokazuje antiinflamatorne aktivnosti superiornije od onih kurkumina putem signalnog puta NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, br. 3, str. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Kurkumin: prirodni proizvod za dijabetes i njegove komplikacije", Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, br. 23, str. 2445–2455, 2015.