Kvercetin smanjuje neurotoksičnost izazvanu nanočesticama željeznog oksida, 1. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Pozadina

Termin nanomaterijal odnosi se na materijal u nanoskali (1-100 nm) sa jednom, dvije ili tri vanjske dimenzije, dok se pojam nanočestica (NP) odnosi na materijale sa sve tri vanjske dimenzije u nanoskali [1]. Najvažnija svojstva NP-a su visok omjer površine i mase, katalitička aktivnost, električna i toplinska provodljivost, visoka topljivost i pokretljivost u tjelesnim tkivima [2]. Postoje dvije opšte kategorije biomedicinskih NP-ova. (I) Organski NP se uglavnom sastoje od organskih molekula. Liposomi, emulzije, dendrimeri i drugi polimeri čine veliku grupu organskih NP-ova. (II) Anorganski NP-ovi koji se sastoje od metalnog jezgra kao što su željezo, nikl, kobalt, zlato, silicijum dioksid i željezni oksidi sa električnim, magnetskim, optičkim, i fluorescentna svojstva [3]. Nanočestice željeznog oksida (IONP) su klasa magnetnih nanočestica (MNP) koje su postale istaknute u tehnološkom napretku [4,5]. IONP se obično prave) jezgro i/ili magnetit (FeO) ili maghemit (y-Fe, O3) a zaštitni premazi kao što su hitozan, dekstran, polietilen glikol (PEG) i polivinil alkohol (PVA)[6-8]. IONP imaju jedinstvena svojstva koja ih čine pogodnim biomaterijalima za medicinsku primjenu. Na primjer, njihovo fero- ili feromagnetno ponašanje omogućava trgovinu drogom i usmjeravanje droge do ciljnog tkiva. Mogu se lokalizirati u specifičnom tkivu pod vanjskim magnetskim poljem tako da se nazivaju magnetski ciljani nosači (MTC)[9]. Osim toga, primjena IONP-a u magnetnoj rezonanciji (MRI) je moćan alat za kreiranje medicinskih slika visokog kontrasta i povećava potencijal dijagnoze bolesti [6,10].

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Osim toga, IONP mogu učiniti ćelije raka osjetljivijim na zračenje i kemoterapiju povećanjem temperature tumora (hipertermija). Nadalje, sposobnost IONP-a da pređu krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​je privilegirano svojstvo za transport lijekova u mozak kod neuroloških poremećaja [6-8]. Trenutno postoje brojni SPION spojevi koje je odobrila FDA (uključujući, ferumoksid (Feridex IV), ferumoksitol (Lumirem) i ferumoksitol (Feraheme)), za upotrebu u klinici i drugima koji su podvrgnuti kliničkim ispitivanjima, kao i broj primjenjivih IONP-a , su u toku. Uprkos gore navedenim prednostima, in vitro i in vivo studije su pružile dokaze o mogućoj neurotoksičnosti IONP-a zbog akumulacije slobodnog gvožđa, proizvodnje ROS-a i agregacije proteina [11-14]. Međutim, modifikacija fizičko-hemijskih svojstava NPS-a kao što su koncentracija, veličina i površinski premaz može optimizirati njihovu funkciju i svojstva citotoksičnosti [14]. Osim toga, istovremena upotreba prirodnih antioksidansa kao što je suplementacija kvercetina (QC) može biti koristan put za uklanjanje oksidativnih oštećenja mozga uzrokovanih IONP-ima[15]. QC(3,3',4',5,7-pentahidroksi flavon) pripada klasi flavonoida i podklasi flavonola sa hemijskom formulom C15H10O7[16]. QC je glavna komponenta mnogih voća, sjemenki, povrća i orašastih plodova. Povoljni efekti QC-a su istraženi kod mnogih poremećaja kao što su rak i neurodegenerativne bolesti [17, 18]. QC može odgoditi ili spriječiti neurodegenerativne bolesti putem višestrukih molekularnih puteva [16, 19]. QC modulira status oksidativnog stresa vezivanjem za reaktivne vrste kisika i/ili dušika (ROS/RNS) i putem njegovog efekta na ekspresiju i aktivnost enzimskih/neenzimskih antioksidanata[15, 20]. QC također sprječava Fentonovu reakciju stvaranjem stabilnih kompleksa željezo-QC, čime se indirektno uklanja ROS/RNS [18]. Štaviše, u uslovima preopterećenja gvožđem QC, može regulisati homeostazu gvožđa [21]. QC ne može dobro proći kroz BBB zbog njegove niske rastvorljivosti, nestabilnosti i niske bioraspoloživosti[20]. Upotreba IONP-a je efikasno rješenje za prevazilaženje ovih ograničenja [22]. Stoga je kombinacija QC sa IONP obostrano korisno rješenje za neutralizaciju toksičnosti željeza i povećanje biodostupnosti QC. Blagotvorni efekti QC protiv neurotoksičnosti izazvane IONPs su slabo definirani. U ovom pregledu pružamo dokaze da QC može djelovati protiv toksičnosti uzrokovane preopterećenjem željezom. Ovo preopterećenje gvožđem može biti uzrokovano metabolizmom IONP-a ili drugim izvorima. Međutim, QC vjerovatno ima jednake aktivnosti za neutralizaciju viška gvožđa koji nastaje iz različitih izvora.

Cistanche može spriječiti Alchajmerovu bolest

Metabolizam gvožđa i homeostaza

Gvožđe u našem telu je esencijalni mineral za mnoge fundamentalne procese kao što su transport kiseonika i funkcija mitohondrija. Gvožđe, takođe kao kofaktor, učestvuje u enzimskim reakcijama uključujući replikaciju DNK, transkripciju RNK, translaciju proteina i sintezu mijelina [23,24]. Ljudsko tijelo sadrži oko 3-4 g željeza koje se može izgubiti do 0.1 posto dnevno pod fiziološkim i patološkim stanjima koja se obično nadoknađuju dnevnom prehranom [25]. I nedostatak gvožđa i preopterećenje gvožđem mogu uticati na razvoj i funkciju mozga od fetusa do odrasle dobi [26-28]. Postoje dva oblika gvožđa u svakodnevnoj ishrani: hem gvožđe sa apsorbujućim ionima gvožđa (Fe2) koje postoji u crvenom mesu i morskim plodovima i ne-hem gvožđe sa feri jonom (Fe3 plus) koje postoji u biljnoj hrani [29,30 ]. Apsorpcija gvožđa se može kontrolisati kroz nivoe gvožđa u telu i više sredstava za regulaciju gvožđa [27]. Duodenalni citokrom B(Dcytb) je transmembranska ferireduktaza plazme zavisna od askorbata koja pomera Fe3 plus u Fe2 plus na apikalnim membranama intestinalnih apsorptivnih ćelija, enterocita [31]. Gvožđe ulazi u ćeliju preko metalnih transportera [32]. Transporter dvovalentnog metala 1 (DMT1) i protein nosilac hema 1 (HCP1) su glavni transporteri ne-hem i hem gvožđa, respektivno. Oni mogu prenijeti Fe2 plus i hem iz lumena crijeva u enterocite [29,30,32]. HCP1 je poželjno obavezni transporter folata visokog afiniteta [33]. U sljedećem koraku, Fe2 plus koji nastaje iz ne-hemskog i hem gvožđa degradiranog hem oksigenazom-1(HO-1) ulazi u labilni bazen gvožđa (LIP), prolazni intracelularni bazen gvožđa[23]. Većinu ovog Fe2 plus oslobađa iz ćelije feroportin koji izvozi željezo u bazolateralnoj membrani enterocita [34]. Njegov višak se prenosi u citosolni protein za skladištenje željeza koji se zove feritin. Intestinalni feritin je efikasan faktor u apsorpciji gvožđa zbog aktivnosti feroksidaze njegove H podjedinice koja reoksidira Fe2 plus u Fe3 plus [23,35,36]. S druge strane, gvožđe oslobođeno iz enterocita se reoksidira u Fe3 plus feroksidazama (tj. membranski vezan multibakar hefestin i rastvorljivi i/membranski vezan multibakar ceruloplazmin), koji su uključeni u izvoz željeza putem feroportina [37, 38]. Oksidacija gvožđa je neophodna za prenos gvožđa transferinom bez gvožđa u plazmi, takozvanim apo-transferinom (Apo-Tf). Hvatanje i zadržavanje Fe3 plus proteinima koji skladište željezo, kao što su feritin i transferin, potiskuje reaktivnost Fe3 plus i stvaranje slobodnih radikala[39]. Apo-Tf se vezuje za dva feri jona pri normalnom alkalnom pH (7,4) plazme da bi formirao holo-transferin (Holo-Tf). Ovaj glikoprotein pun gvožđa kao plazma gvožđe isporučuje gvožđe u ciljna tkiva kao što su koštana srž, jetra i mozak [25,40,41](Sl.1). Hepatociti i makrofagi su odgovorni za skladištenje i recikliranje gvožđa [42]. U fiziološkim uslovima, otprilike cijeli

ekstracelularnog željeza ulazi u ciljnu ćeliju u obliku vezanog za transferin. Međutim, zasićenje transferinom zbog preopterećenja gvožđem sprečava vezivanje gvožđa za transferin i dovodi do preuzimanja gvožđa nevezanog za transferin (NTBI) [43]. Holo-Tf se vezuje za receptor transferina (TfR) na površini većine ćelija[44]. Holo-Tf-TfR kompleks se internalizuje u ćeliju preko vezikula obloženih klatrinom zajedno sa adapterskim proteinom 2(AP2) u ciklusu endocitoze koji se naziva endocitoza posredovana klatrinom (CME)[45,46]. Endocitne vezikule gube svoju klatrinsku prevlaku i potom se spajaju u endosomsku membranu[45, 47]. Fe plus u kiselom pH (5.5-6.0) kasnog endozoma se oslobađa iz transferin-TR kompleksa, dok je transferin ostao vezan za TfR i ponovo konvertovan u Apo-Tf. Osim toga, endosomalna ferireduktaza kao što je6-transmembranski epitelni antigen prostate (Step) reducira nerastvorljivi Fe3 plus u rastvorljivi Fe2 plus koji se transportuje iz endosomalnog lumena u citosol pomoću DMT1. Apo-Tf vezan za TfR se reciklira na površinu ćelije i disocira od receptora pri pH od 7,4 [38,47-50]. Ovdje je TfR spreman da veže sljedeći Holo-Tf i započne recikliranje [51]. Citosolno gvožđe se suočava sa nekoliko puteva: (I) učešće u biološkim funkcijama ugradnjom u metaloproteine, (I) učešće u mitohondrijalnoj energetskoj transdukciji, (II) skladištenje u obliku feritina [48,52]. Osim toga, lizozomska degradacija feritina dovodi do formiranja kompleksa za skladištenje željeza, odnosno hemosiderina, koji je povezan s patofiziološkim stanjima (npr. preopterećenje željezom) i uključen u reaktivno stvaranje slobodnih radikala [30,48].

Homeostazu gvožđa održava više faktora kao što su hormon hepcidin i signalni put proteina koji regulišu gvožđe (IRP1 i IRP2)/elementa koji reaguje na gvožđe (IRE) [42]. Hepcidin, koji proizvodi jetra, je bitan sistematski regulator. Kada je gvožđa u izobilju, hepcidin se vezuje za feroportin enterocita i blokira izvoz gvožđa iz ćelije [35,42]. Na ćelijskom nivou, IRP/IRE signalni put reguliše homeostazu gvožđa u zavisnosti od koncentracije gvožđa u telu. Kod nedostatka gvožđa, IRP se vezuje za IRE motiv na 5'-netranslatiranom regionu (5'UTR) transkripata feroportina i feritina da bi potisnuo translaciju njihovih mRNA. Dok, vezivanje IRP-a za IRE motiv na isključenom 3′-UTR i DMT1 transkriptima stabilizuje njihove mRNA radi poboljšanja translacije. Ovi procesi dovode do smanjenja željeza u plazmi i povećanja željeza u ćelijama za upotrebu u metaboličkim procesima [50]. Naprotiv, kada je gvožđa u izobilju, IRP se ne može vezati za IRE motiv na 5'UTR transkripta i feroportina i feritina i poboljšava translaciju njihovih mRNA, kao i IRP se ne može vezati za IRE motiv na 3'-UTR TfR-a. i DMT1 transkriptuje i destabilizuje mRNA da bi potisnula translaciju [53].

Gvožđe u mozgu

Zbog značajne važnosti između neurodegenerativnih bolesti i abnormalnog metabolizma gvožđa, neophodan je tačan opis sudbine gvožđa u CNS-u [48]. Gvožđe u CNS-u igra esencijalnu ulogu u mnogim normalnim neuronskim funkcijama, uključujući diobu ćelija, proizvodnju energije, mijelinizaciju aksona, dendritičko grananje i sintezu neurotransmitera kao što su dopamin i serotonin [24,53-55]. Gvožđe je kofaktor tirozin hidroksilaze koja je uključena u sintezu dopamina i triptofan hidroksilaze koja je uključena u sintezu serotonina [54]. Dopamin je vrsta kateholamina u mozgu koji se može osloboditi u određenim područjima hipokampusa, vjerovatno u CAl regiji, i pojačava dugotrajnu potenciranje (LTP)[56]. Nedostatak željeza je povezan sa smanjenom sintezom mijelina, koji se formira mijelinizirajućim glijalnim stanicama, odnosno oligodendrocitima, praćenim posljedicama kao što je oštećenje pamćenja [57]. Gvožđe se do moždanih ćelija prenosi krvno-moždanom barijerom (BBB) ​​i krvno-likvornom barijerom (BCB). Većina gvožđa ulazi u moždanu intersticijalnu tečnost (ISF) prelazeći preko BBB, a nešto gvožđa ulazi u cerebrospinalnu tečnost (CSF) prelazeći BCB unutar horoidnog pleksusa [58]. Holo-Tf-TfR put je jedan od dobro poznatih puteva gvožđa prema mozgu [59]. Kao i drugi tipovi ćelija koji su gore pomenuti, cirkulišući Holo-Tf se vezuje za TfR na membrani kapilarnih endotelnih ćelija BBB i epitelnih ćelija horoidnog pleksusa BCB. Ovo vezivanje je rezultiralo pupanjem na ćelijskoj membrani zajedno sa Holo-Tf-TfR kompleksom kroz CME proces. Redukovani oblik željeza može eksportirati iz moždane kapilare feroportinom prema ISF i CSF nakon odvajanja od njega. Nakon reoksidacije Fe2 plus u Fe3 posredovane feroksidazama, Fe3 plus se vezuje za transferin i preuzima od strane neuronskih stanica (npr. oligodendrocita, astrocita, mikroglije i neurona) putem endocitoze posredovane receptorima [23,24,58, 60-62]. Međutim, nešto gvožđa može da se apsorbuje u obliku NTBI, verovatno od strane DMT1 [59] nakon redukcije Fe3 plus u Fe2 plus pomoću feri-reduktaze [63] (Sl.2). Upijanje željeza od strane neurona uključuje željezo vezano za transferin i NTBI. Povećana regulacija TfR na neuronima u nedostatku gvožđa, što sugeriše ekstenzivno preuzimanje gvožđa vezanog za transferin preko ovog receptora [64]. Neuroni i drugi tipovi ćelija vjerovatno dobijaju NTBI preko DMT1. Međutim, mehanizam preuzimanja NTBI nije precizno razjašnjen [65]. Izvoznik gvožđa u neuronima je isti kao feroportin koji je eksprimiran na cijeloj ćelijskoj membrani. Feritin kao protein za skladištenje gvožđa takođe je pronađen u nekim neuronima [64] (npr. dopaminergički neuroni)[66]. Gvožđe je takođe prisutno u sinaptičkom prostoru neurona, koje se oslobađa iz terminusa aksona [24]. Postoji nekoliko mehanizama za reciklažu gvožđa u sistemsku cirkulaciju. Na primjer, Holo-Tf vezivanje za TfR na abluminalnoj membrani BBB-a i transport posredovan arahnoidalnim granulacijama predložen je kao mehanizam za izvoz željeza iz mozga u cirkulaciju [67]. Višak gvožđa uzrokovan patološkim stanjima ili stanjima starenja takođe se vraća u sistemsku cirkulaciju. Moos i saradnici, injekcijom transferina radioaktivno obeleženog sa 5Fe i 12I u lateralne komore, predložili su glavni put reapsorpcije gvožđa u krvnu plazmu koja se pokreće iz subarahnoida i transportuje kroz BCB [68]. Nadalje, klirens cerebralnih apoptotičkih/nekrotičnih stanica pod upalnim stanjima putem fagocitoze doprinosi efluksu željeza u krvnu plazmu iz mozga putem fagocita [64]. Međutim, tačan mehanizam povrata gvožđa u sistemsku cirkulaciju je nejasan i zahteva dodatne studije.

Neurotoksičnost uzrokovana preopterećenjem željezom

Gvožđe je hemijski element koji pripada prelaznim metalima sa aktivnošću donora i akceptora elektrona [69]. Uprkos tome što je željezo ključna komponenta u funkcioniranju neurona, njegov višak može dovesti do agregacije proteina i oksidativnog stresa. Njegov najrazorniji efekat je smrt neuronskih ćelija [14, 70]. Stoga je potrebna precizna regulacija homeostaze gvožđa [69]. Akumulacija gvožđa se uglavnom dešava u normalnom starenju, ali nekoliko faktora zavisnih/nezavisnih od starosti je povezano sa njegovim napredovanjem uključujući pušenje, visok indeks telesne mase (BMI)[70], nasledne poremećaje preopterećenja gvožđem (npr. hemohromatozu)[71], gvožđe izazvano transfuzijom preopterećenja kod tipova anemije [72] i neurodegenerativnih bolesti [73]. Osim toga, upotreba IONP-a u dijagnozi i liječenju bolesti (npr. neurodegenerativne bolesti) može rezultirati akumulacijom željeza[14, 15]. Višak gvožđa je kritičan akter u reakcijama koje oštećuju tkivo prekomernom proizvodnjom ROS/RNS, što se ukratko naziva RONS [74, 75]. Ovo stanje dovodi do neravnoteže između antioksidanata i prooksidanata, što se naziva nitrozativni i/ili oksidativni stres [74]. Uprkos odnosu između preopterećenja gvožđem i nitrozativnog stresa, on nije dovoljno opisan. Stoga se u ovoj studiji fokusiramo na odnos između preopterećenja željezom i oksidativnog stresa. Mozak je osjetljiv organ na ROS zbog kontinuirane potrošnje kisika i željeza, s visokim postotkom polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) s velikom osjetljivošću na oksidaciju i slabijom antioksidativnom odbranom u odnosu na druga tkiva [76]. U fiziološkim uslovima, ROS se proizvode kao rezultat ćelijskog metabolizma. Redukcija kiseonika(O) preko Fe2 plus proizvodi Fe3 i superoksid anjon (O,.) koji je prekursor drugih reaktivnih vrsta (2Fe2 plus plus 2O,→2Fe plus plus 2O,). Enzim superoksid dismutaza (SOD) pretvara O. u vodonik peroksid(H2O) i O2(2O2…- plus 2H plus →H, O2 plus O2). H, O2 se pretvara u vodu (H2O) preko antioksidativnih enzima kao što su glutation peroksidaza (GPX) i katalaza (CAT) (2H, O,→2H, O plus O). Ove reakcije se pažljivo kontroliraju i smatraju dijelom ćelijskog signalnog sistema [77, 78]. Ipak, H, O2 ulazi u destruktivnu Fentonovu reakciju u prisustvu redoks aktivnih biometala kao što je slobodno željezo. Tokom Fentonove reakcije, Fe2 plus kao donor elektrona obezbjeđuje

Nastaju elektroni za H,O, redukcijom Fe3, hidroksidom (HO-) i visoko štetnim hidroksilnim radikalom (OH') (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). redukcija preko O.- u gvožđu-S druge strane, Fe3 plus r sumporni proteini, obnavlja Fe2 plus za Fentonovu reakciju (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,)[77,78]. Prema tome, reakcija se odnosila na Haber-Weissovu reakciju koja je zahtijevala ione željeza (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]. Preopterećenje gvožđem i ROS međusobno se pojačavaju i oštećuju nukleinske kiseline , lipidi, proteini i ćelijski dijelovi kao što su mitohondriji [24]. ROS koji nastaje Fentonovom reakcijom može dovesti do oksidacije DNK baza. Ove lezije se popravljaju putem dominantnog mehanizma popravke DNK koji se zove popravak ekscizije baze (BER). u uslovima preopterećenja gvožđem, gvožđe se direktno vezuje za dva BER enzima uključujući nei poput DNK glikozilaze (NEIL1) i NEIL2 čime inhibira njihovu enzimsku aktivnost [79].Peroksidacija lipida se odvija pod oksidativnim stresom kao i u prisustvu gvožđa.Tokom peroksidacije lipida. , ROS direktno reaguje sa membranskim PUFA za proizvodnju toksičnih aldehida kao što su 4-Hydroxynonenal (4-HNE) i Malondialdehid (MDA). Gvožđe je akcelerator ovog procesa. Nadalje, ROS napadajući membranske proteine ​​dovodi do izmjena u arhitekturi, propusnosti, krutosti i integritetu membrane [76]. Proizvodi peroksidacije lipida mogu proizvesti pogrešno savijene proteine ​​putem karbonilacije. Ubikvitin-proteasomski sistem ne može degradirati pogrešno savijene proteine, čime može doći do agregacije proteina i neurodegeneracije [14]. Mitohondrijalna membrana je sklona oštećenju zbog visokog nivoa PUFA [80]. Višak ROS izazvan gvožđem povećava propusnost mitohondrijalne membrane, koja oslobađa željezo iz ove organele. Nadalje, višak željeza utječe na suradnju željeza i kalcija, čime se mogu uništiti nizvodni signalni putevi povezani sa kognitivnim funkcijama kao što su sinaptička plastičnost, funkcija mitohondrija i rast aksona.

Višak željeza ne samo da dovodi do mitohondrijalne disfunkcije, već također uzrokuje oslobađanje kalcija i citokroma C iz ove organele prema citosolu i na kraju ćelijske smrti [14,81]. Neurotoksičnost izazvana dopaminom je također prijavljena kao još jedan mehanizam neurodegeneracije zavisne od željeza. U tom smislu, metaboliti koji nastaju pretjeranom oksidacijom dopamina (npr. reaktivni kinoni) uzrokuju smrt neurona. Ovaj proces je ubrzan viškom željeza i oksidativnim stresom [82]. U fiziološkim uslovima, neuroni uklanjaju produkte oksidacije na nekoliko mehanizama. Na primjer, glutation (GSH) je moćan antioksidans koji uravnotežuje nivoe unutarćelijskih oksidanata vezujući se za oksidacijske proizvode i uklanjajući ih iz neurona [76, 82]. Međutim, u patološkim stanjima, preopterećenje gvožđem smanjuje nivo GSH što dovodi do prekomerne ekspresije TfR i ponovne indukcije oksidativnog stresa. Visok nivo TfR dovodi do većeg priliva gvožđa u ćeliju što pogoršava preopterećenje gvožđem i oksidativni stres[14]. Stoga, preopterećenje željezom praćeno primarnim oksidacijskim proizvodima kao što je OH, sekundarnim oksidacijskim proizvodima kao što su toksični aldehidi, i agregacija proteina može izazvati smrt neuronskih stanica [76]. Feroptoza je ćelijska smrt zavisna od gvožđa povezana sa degenerativnim i nedegenerativnim bolestima kao što su Alchajmerova bolest (AD), Parkinsonova bolest (PD) i moždani udar [81]. Feroptoza se razlikuje od tipova programirane i neprogramirane ćelijske smrti. Ona je krajnja posljedica oksidativnog stresa i lipidne peroksidacije (Sl.3). Tokom feroptoze smanjenje nivoa GSH i aktivnosti GPX dovodi do peroksidacije lipida u prisustvu Fe2[83]. Feroptozu sprečavaju antioksidansi koji su uključeni u helaciju gvožđa i aktivnost antilipidne peroksidacije [81]. Visoke koncentracije gvožđa primećene su u različitim delovima mozga, uključujući moždanu koru, hipokampus, mali mozak, amigdalu i bazalne ganglije, kod zdravih starijih osoba, a ta područja su najverovatnije uključena u neurodegenerativne bolesti. Koncentracija gvožđa u mozgu pacijenata sa neurodegeneracijom je primetno veća nego kod zdravog starenja [24]. Preopterećenje gvožđem u starenju može biti uzrokovano nekoliko patoloških puteva uključujući upalna stanja, povećanje permeabilnosti BBB-a i poremećaj homeostaze gvožđa. Osim toga, preopterećenje gvožđem u neuroglijama i neuronima pogoršava neuroinflamaciju i dovodi do neuronske apoptoze [24]. Postoji značajna korelacija između akumulacije gvožđa, normalnog starenja mozga i neuroloških bolesti kao što su AD[84], PD[85] i moždani udar [86] (Sl.4).

Ovaj članak je preuzet iz Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0