Piroptoza: Nova granica u bubrežnim bolestima, dio 1

Piroptoza je obrazac programirane stanične smrti koji se značajno razlikuje od apoptoze i autofagije u smislu stanične morfologije i funkcije. Proces odpiroptozakarakterizira ga uglavnom formiranje proteina gastrina posredovano perforacijom membrane, kolapsom ćelije i oslobađanjem inflamatornih faktora, uključujući IL-1 i IL-18. Poslednjih godina, sa porastomistraživanje piroptoze, naučnici su posvetili vrijeme proučavanju mehanizma piroptoze kod bolesti povezanih s bubrezima.Piroptozavjerovatno je uključen u bolesti bubrega kroz dva puta: kanonski put posredovan kaspazom-1-i nekanonski put posredovan kaspazom{1}}/5/11-. Pored toga, neki naučnici su identifikovali ciljeve za lečenje bolesti povezanih sa bubrezima sa stanovištapiroptozai razvili odgovarajuće lijekove, koji mogu postati preporuka za prognozu, ciljano liječenje i kliničku dijagnostiku bolesti bubrega. Ovaj rad se fokusira na najnovija dostignuća u oblastipiroptoza, posebno na ključnu patogenu ulogupiroptozau razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Predstavlja dublje razumijevanje patogeneze bolesti bubrega i uvodi nove terapijske ciljeve za prevenciju i kliničko liječenje bolesti bubrega.

1. Uvod

Bolesti bubrega su globalni zdravstveni problem, koji pogađa više od 750 miliona ljudi širom svijeta; to su bolesti sa visokom učestalošću i smrtnošću. Reprezentativne bolesti bubrega uključuju akutnu ozljedu bubrega (AKI) i kroničnu bubrežnu bolest (CKD). Procjenjuje se da AKI dovodi do otprilike 1,7 miliona smrtnih slučajeva svake godine širom svijeta, a incidencija CKD-a u svijetu iznosi približno 11-13 posto. Prevalencija faktora rizika za bolest bubrega nastavlja da raste. Međutim, s obzirom na velike varijacije između zemalja u socijalnoj ekonomiji, kulturi i politici, postoje mnoge razlike u metodama pregleda i planovima procjene, što dovodi do loše efikasnosti liječenja i visokog opterećenja zdravstvene zaštite.

Programirana ćelijska smrt igra veoma važnu ulogu u održavanju ćelijske homeostaze.Piroptozaje vrsta proinflamatorne programirane stanične smrti; aktivira ga član porodice kaspaze povezan sa upalom, koji cijepa gasdermin da bi otkrio njegov NT terminal, translocira se na membranu i perforira membranu, modificirajući intracelularni osmotski tlak i konačno dovodeći do kolapsa stanice.Piroptozauglavnom se javlja u mijeloidnim fagocitima, kao što su makrofagi, dendritske ćelije i neutrofilni granulociti. Nedavne studije su to pokazalepiroptozase također opaža u CD4 plus T ćelijama, keratinocitima, epitelnim ćelijama i neuronima.Piroptozaje uglavnom regulisan kanonskim putem posredovanom kaspazom-1-i nekanonskim putem posredovanom kaspazom-4/5/11-.

Naknadne dubinske studije su to otkrilepiroptozaučestvuje u nastanku i razvoju mnogih bolesti, posebno bolesti bubrega. Ovaj pregled naglašava napredak postignut u istraživanju odnosa izmeđupiroptozaibubregbolestii raspravlja o potencijalnim terapijskim ciljevima koji se odnose na mehanizampiroptozainbubregbolesti.

Prema relevantnim studijama, posljednjih godina, istraživanja upotrebe matičnih stanica i kineskog biljnog lijeka za liječenjebubregbolestije zadobila veliku pažnju. Glavni mehanizam ove dvije terapije je promoviranje popravke oštećenog bubrežnog tkiva i zaštita preostalih bubrežnih funkcija.

Kineski biljni lijek,cistanche, koristi se u tradicionalnoj kineskoj medicini za liječenje raznihhroničnobubregbolestiod davnina. Prijavljeno je da cistanche ima potencijal da smanji upalu, smanjibubregfibroze, i podstiču sintezu komponenti ekstracelularnog matriksa. Otkriveno je da su ovi efekti posljedica njegovih bioaktivnih komponenti, uključujući mnoge fenolne tvari, triterpenoide i kumarine.

S druge strane, tehnologija matičnih ćelija izazvala je revoluciju u medicinskoj praksi. Istraživanja su pokazala da se matične stanice mogu diferencirati u različite vrste bubrežnih stanica i obavljati terapijske aktivnosti, uključujući zaštitu preostalih funkcionalnih bubrežnih tkiva, usporavanje fibroze tkiva i popravku oštećenog bubrežnog tkiva.

Kliknite na dodatak Cistanche Tubulosa za bolest bubrega

Pitajte za više:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Konačno, kombinacija tradicionalne kineske medicine sa modernom naukom mogla bi biti ključ za liječenje raznihbubregbolesti. Ova strategija postepeno je prihvaćena od strane medicinske zajednice i studije su već pokazale da je kombinovana terapija odcistanchei tretman matičnim ćelijama može značajno smanjiti stopu smrtnostibubregbolesti. 

U zaključku, upotreba cistanchea i tretmana matičnim stanicama u liječenjububregbolestipokazuje veliki potencijal i zahtijeva daljnja istraživanja. Kombinirana terapija ova dva tretmana mogla bi pružiti poboljšanu opciju liječenja za one koji se suočavajububregbolesti.

2. Piroptoza

Brennan i Cookson su otkrili da Salmonella typhi može izazvati smrt makrofaga putem mehanizma ovisnog o kaspazi{0}}, koji se razlikovao od prethodnih saznanja o apoptozi. Ova vrsta ćelijske smrti je poznata kaopiroptoza. Piroptozarazlikuje se od apoptoze i nekroze u smislu morfologije i mehanizma (Tabela 1). Tokompiroptoza, ćelijska membrana se ošteti i formira se perforacija od 1,1-2,4 nm; zbog promjena intracelularnog i ekstracelularnog osmotskog tlaka, stanice postaju tumidne i napuknute, gubi se integritet membrane i oslobađaju se inflamatorni faktori. Međutim, tokom ovog procesa, struktura i funkcija mitohondrija ostaju netaknute.

3. Signalni put vezan za piroptozu

Akumulirani dokazi su identifikovali dva puta povezana sapiroptoza(Slika 1): kanonski put posredovan kaspazom-1- koji je induciran inflamatornim tijelima i nekanonski put posredovan kaspazom-4/5/11- koji je aktiviran lipopolisaharidom (LPS).

3.1. Kanonski put piroptoze.Kanonskipiroptozaputposredovano je inflamatornim tijelima, uglavnom NLR familijom receptora receptora nalik na domenu oligomerizacije (NOD) i PYHIN familije proteina. Upalna tijela mogu se aktivirati molekularnim obrascima povezanim s patogenom (PAMP) ili molekularnim obrascima povezanim s oštećenjem (DAMP). Aktivacija kaspaze-1 od strane takvih upalnih tijela može dovesti dopiroptoza.

Porodica NLR proteina sastoji se uglavnom od domene oligomerizacije koja se vezuje za nukleotide (NOD/- NACHT), C-terminala koji sadrži ponavljanja bogata leucinom (LRR) i N-terminalne regrutne kaspazne domene (CARD) ili pirinske domene (PYD). ). NOD/NACHT domen dijeli porodica NLR, a njegov nizvodni signal se aktivira oligomerizacijom ovisnom o ATP-u. Glavne funkcije LRR se odnose na čulo liganda i autoregulaciju, dok su CARD i PYD domeni glavni posrednici interakcije između sličnih proteina u nizvodnim signalima.

Često primećena inflamatorna tela u porodici NLR uključuju NLRP3, NLRP1, NLRP6 i NLRP6; izazivajupiroptozakroz regrutovanje kaspaze-1 preko adapterskog proteina CARD-PYRIN [19]. Mnogo pažnje je posvećeno upalnom tijelu NLRP3; kao intraćelijski senzor, može se aktivirati većinom endogenih faktora rizika i stimulansa iz okoline [20]. Trenutno je poznato da se NLRP3 može aktivirati na dva načina: jedan zavisi od mikrobnih molekula ili endogenih citokina; drugi je induciran APT-om, toksinima koji stvaraju pore, virusnom RNK i česticama [21]. Dalja studija je otkrila da bi aktivacija NLRP3 mogla dovesti do oslobađanja proinflamatornih citokina posredovanih kaspazom-1-, kao što su IL-1 i IL-18, i induciratipiroptoza[20]. Prijavljeno je da bi smrtonosni toksin antraksa (LT) mogao aktivirati makrofage posredovane kaspazom{1}piroptoza, dok je kaspaza-1 aktivirana LT-posredovanim cijepanjem 10 lokusa NLPR1 i aktivacijom upalnih tijela [22]. Posljedično, aktivacija NLRP1 inflamatornog tijela igra veoma važnu ulogu u oslobađanju IL-indukovanih inflamatornih faktora, kao što su IL-1 i IL-18, ipiroptoza[23, 24]. NLRP6 inflamatorno tijelo obično se aktivira metabolitima povezanim s mikrobiotom kao što su taurin ili Porphyromonas gingivalis. Takođe može regulisati posredovanje kaspaze-1-piroptozaepitelnih ćelija crijeva ili humanih fibroblasta gingive [25, 26]. U 2017. Zhu et al. [27] su otkrili da NLRP9 može prepoznati kratki dvolančani RNK produžetak kroz RNA helikazu Dhx9 i formirati inflamatorni kompleks sa adapterskim proteinima ASC i kaspazom-1, čime se potiče oslobađanje IL-1 i IL-18 i indukcijapiroptoza.

Thepiroptozagore pomenuti bavi se interakcijom između adapterskog proteina ASC i kaspaze-1. Stoga je ispitano da li je adapter protein ASC neophodan tokom čitavog procesa inflamatornog posredovanja tijela.piroptoza. Prethodno istraživanje makrofaga pokazalo je da kada NAIP1/2 i NAIP5/6, dva člana NLR porodice proteina inhibicije apoptoze (NAIP), aktiviraju sistem sekrecije tipa III (T3SS) i flagellin, oni mogu formirati NLRC{ {6}}NAIP1/2 kompleks, ili NLRC4-NAIP5/6 kompleks, i regrutujte kaspazu-1 kroz interakciju CARD-CARD za pokretanjepiroptoza[28–30]. ASC ne učestvuje u ovom procesu. Umjesto toga, NLRC4 direktno regrutuje kaspazu-1 za okidanjepiroptoza. To je vjerovatno zato što NLRC4 sadrži CARD domen [31].

Pored NLR porodice, u nastanku i razvoju sudjeluju i druga upalna tijelapiroptoza. Na primjer, citoplazmatska dsDNA i dsDNA virus vakcinije mogli bi se vezati za domen HIN200 u odsustvu melanoma 2 (AIM2), što dovodi do aktivacije PYD AIM2 i formiranja proteinskog kompleksa sa AIM2, ASC i kaspazom{ {5}} i na kraju izazivajućipiroptoza[32, 33]. Mehanizam za regulacijupiroptozapirinom, proteinom koji kodira MEFV, sličan je onom kod AIM2. Ljudski pirin protein ima četiri funkcionalna domena, pirinski domen (PYD), domen cinkovog prsta (kutija), domen zavojnice (CC) i domen B30.2/SPRY. Mišji pirin ima tri domena: PYD, bBox i CC. Kao receptor za prepoznavanje uzoraka, pirin ne prepoznaje direktno faktore rizika patogena ili domaćina. Umjesto toga, inaktivacija RhoA GTPaze izazvana patogenima može aktivirati interakciju između pirina i kaspaze-1 i PYD, što konačno indukuje kaspazu-1-posredovanu imunostpiroptoza[34].

Direktno ili indirektno angažovanje kaspaze-1 od strane upalnih tijela za regulacijupiroptozaje dobro proučeno. Međutim, mehanizam kroz koji posreduje aktivirana kaspaza- 1piroptozaostaje nepoznato. U 2015, Shao et al. otkrili su, u in vitro eksperimentu, da kada se kaspaza-1 aktivira u makrofagima srži miša, može specifično cijepati gastrin-N i gastrin-C fragmente iz gasdermina (GSDMD) [35]. Nadalje je potvrđeno da GSDMD-N fragment može inducirati opsežnu ćelijsku smrt, što je mnogo bližepiroptoza. In vitro testovi sugerišu da se formiranje GSDMD-NT i aktivacija kaspaze-1 vjerovatno dešavaju istovremeno i da ASC nije neophodan za aktivaciju GSDMD. Ovo implicira da cijepana kaspaza-1 ne samo da može cijepati GSDMD već i direktno aktivirati GSDMD [36]. Kada se GSDMD cijepa u masu GSDMD-NT, takvi fragmenti migriraju na membranu dok agregiraju i perforiraju membranu, što dovodi do oslobađanja inflamatornih faktora, kao što su IL-1 i IL-18. Kako se broj rupa povećava, membrana puca, a ćelijski sadržaj kao što je IL-1 i protein box 1 velike pokretljivosti (HMGB1) se prazni, uzrokujući karakteristične promjenepiroptoza[37, 38].

3.2. Nekanonski signalni put piroptoze.Pored kanonskogpiroptozasignalni put, nekanonskipiroptozasignalni put je također dobro proučavan. Godine 2011.piroptozakod makrofaga inficiranih E. coli, Citrobacter corynii ili Vibrio cholera ne zavisi od upalnih tijela, već od kaspaze-11 [39]. Lipopolisaharid (LPS) je glavna komponenta vanjske membrane gram-negativnih bakterija, a ekstracelularni LPS se može prepoznati pomoću Toll-like receptora 4 (TLR-4) kako bi stimulirao transkripciju citokina. Utvrđeno je da LPS u makrofagima može aktivirati kaspazu-11, a tokom aktivacije toksin kolere B je citoplazmatski nosilac LPS-a i da LPS može aktivirati kaspazu-11 nezavisno od TLR4, što sugerira da kaspaza{{ 9}} direktno reaguje na citoplazmatski LPS [40–42]. Također je pronađeno da se kaspaza-11 i homologna kaspazama-4 i kaspaza-5 mogu direktno vezati za LPS kako bi se samoaktivirala, izazivajući timepiroptoza, iako uloga LPS-a u aktivaciji kaspaze-11 i homologije ljudske kaspaze zahtijeva dalje istraživanje [43]. Također je utvrđeno da je GSDMD bio neophodan zapiroptozau kaspazi-4/5-posredovanim mišjim makrofagima [44]. Slično, Aglietti et al. [45] su izvijestili da se fragmenti proteina p30 izvedeni iz GSDMD cijepanja nakon aktivacije kaspaze-11 mogu vezati za membranu, što dovodi do karakteristične morfologijepiroptozai perforacija membrane. Najnovija studija otkrila je da su Asp289/285 lokusi kaspaze- 4/11 bili ključni za indukcijupiroptoza, što je ponovo proširilo naše znanje opiroptoza[46].

Stoga, treba razmotriti da li je kaspaza-11- posredovanapiroptozaje bio povezan s kaspazom-1. Pannexin-1 je protein membranskog kanala koji se ekstenzivno eksprimira u svim vrstama tkiva i ćelija i može se cijepati i lizirati kaspazom-11, oštećujući kanal za oslobađanje malih molekula membrane, što dovodi do efffffffluxa intracelularnog ATP-a , aktiviranje ligandom upravljanih jonskih kanala (P2X7) purinergičkog receptora P2X i posredovanjepiroptozamakrofaga [47]. Također je otkriveno da egzogeni APT može aktivirati P2X7 da formira kanal za K plus effffflfflux, što je ključno za aktivaciju NLRP3 inflamatornog tijela. Stoga je vjerovatno da bi nekanonski inflamacijski put posredovan kaspazom-11-mogao promovirati K plus effffflfflux preko paneksina-1, aktivirajući na taj način NLRP3 inflamatorno tijelo i kaspazu-1 i na kraju dovesti dopiroptoza, sazrijevanje i oslobađanje inflamatornih faktora [48, 49].

Nekoliko studija je pokazalo da kaspaza-8 igra važnu ulogu u inflamatornom odgovoru makrofaga izazvanom patogenom. 2018. godine otkriveno je da aktivirana kaspaza-8 može dovesti do oštećenja ćelijske membrane i K plus supružnika, što dodatno aktivira inflamasom NLRP3 i pokreće oligomerizaciju ASC. Kao rezultat, oslobađa se IL-1, a tokom ovog procesa, GSDMD igra centralnu ulogu [50]. Iste godine, druga grupa je također otkrila da kaspaza-8 može dovesti do lize GSDMD i GSDME u mišjim makrofagima, pokrećući oslobađanje IL-1 ipiroptoza. Štaviše, na mišjem modelu kolitisa, također je utvrđeno da je upalni odgovor usko povezan s kaspazom-8-posredovanompiroptoza[51]. Stoga se predlaže da kaspaza-8 bude prekidač zapiroptoza[52]. Međutim, ostaje nejasno da li kaspaza-8 split-cijepa GSDMD direktno ili su potrebni neki intermedijeri. Do 2020. godine vjerovalo se da kaspaza-8 funkcionira putem direktnog cijepanja GSDMD i da je aktivnost kaspaze-8 na različitim kompleksima u korelaciji s njenim kapacitetom da direktno cijepa GSDMD [53, 54]. Trenutno, studije u vezi sa korelacijom između kaspaze-8 ipiroptozajoš uvijek se pojavljuju, a mnogi povezani naučni koncepti zahtijevaju dalja istraživanja.

Slika 1:Kanonski -1-zavisni i nekanonski putevi piroptoze posredovani kaspazom-4/5/11- [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. Kanonski signalni put piroptoze: NLRP3 inflamatorno tijelo se aktivira molekularnim obrascem povezanim s patogenom (PAMP) ili molekularnim obrascem povezanim s oštećenjem (DAMP), a AIM2 inflamatorno tijelo aktivira se dsDNA. Oni indukuju aktivaciju kaspaze nizvodno-1. S jedne strane, ovo promoviše oslobađanje inflamatornih faktora IL-1 i IL-18; s druge strane, ovo posebno cijepa GSDMD. GSDMD-N terminalni fragment se agregira na ćelijskoj membrani da izazove perforaciju membrane i izazove piroptozu. Nekanonski signalni put piroptoze: lipopolisaharid (LPS) direktno aktivira kaspazu-11 (kapazu humane homologije-4/5) i zatim cijepa GSDMD da formira GSDMD-N terminal, izazivajući piroptozu. Pannexin-1 se cijepa i lizira aktiviranom kaspazom-11 (homolognom sa ljudskom kaspazom-4/5), koja oštećuje kanal za oslobađanje malih molekula membrane, što dovodi do curenja unutarćelijskog ATP-a, aktivira ligandom vođene kanale (P2X7) purinergičkog receptora P2X, ubrzava K plus efffflfflux, posreduje signalni put NLRP3/kapaze-1 i indirektno potiče oslobađanje inflamatornih faktora IL-1 i IL{{ 36}}.

Osim toga, aktivirana kaspaza-3 također može lizirati GSDME da izazove piroptozu [55]. Godine 2019. Nomenklaturni odbor za ćelijsku smrt (NCCD) je modificirao definiciju piroptoze i definirao je kao obrazac ćelijske smrti koji ovisi o proteinu porodice gasdermina koji je uključen u perforaciju membrane. Međutim, piroptoza ne ovisi uvijek o indukciji inflamatornih kaspaza. Osim toga, tip ćelijske smrti nije određen tipom kaspaze, već supstratima koje kaspaza cijepa [5].

4. Povezanost između piroptoze i bolesti bubrega

Uobičajene bolesti bubrega koje mogu dovesti do završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) uključuju akutnu ozljedu bubrega, dijabetičku bolest bubrega, fibrozu bubrega i upalu bubrega. Potvrđeno je da su sve vrste bolesti bubrega uzrokovane određenim nivoom upalnih reakcija.Piroptoza, reguliran raznim upalnim tijelima, igra vrlo važnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Osim toga, postoje različiti modulacijski mehanizmi bolesti bubrega.

4.1. Akutna povreda bubrega. Akutna povreda bubrega (AKI)induciran je višestrukim faktorima koje karakterizira brzi pad funkcije bubrega i nakupljanje metaboličkog otpada i toksina; na kraju može doći do komplikacija i otkazivanja drugih organa. Glavne patogene osobine AKI su ozljeda bubrežnih tubularnih epitelnih stanica, intersticijska upala i disfunkcija krvnih žila. Ishemijska reperfuzija, endogeni i egzogeni nefrotoksini, uključujući kontrastni medij, uobičajeni su faktori AKI [56]. Brojne studije su pokazale da su navedeni faktori koji izazivaju AKI povezanipiroptoza.

U 2010. godini, Shigeoka et al. [57] izvijestili su da je NLRP3 bio visoko eksprimiran u bubrežnim tubularnim epitelnim stanicama miševa i ljudi, ali je značajno pojačan u IRI bubrega, što ukazuje na ključnu ulogu NLRP3 u IRI u bubrezima. Yang et al. [58] je bila prva grupa koja je to prijavilapiroptozabio je ključni događaj tokom IRI bubrega; prekomjerna aktivacija signalnog puta CHOP-kapaze- 11 izazvanog stresom endoplazmatskog retikuluma igra ključnu ulogu u piroptozi bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija nakon IRI bubrega. Ovo će vjerovatno podržati daljnja istraživanja odnosa izmeđupiroptozai akutnabubregpovreda. AKI je ranije poznat kao akutno zatajenje bubrega, a studija je otkrila da prečišćeni LPS može aktivirati put kaspaze-1/IL-1 tokom akutnog zatajenja bubrega, što dovodi do piroptoze [59].

U 2019. godini, pokazalo se da je ekspresija kaspaze-11 značajno povećana u modelima tubularnih ćelija AKI izazvanog cis-platinom. Aktivacija kaspaze-11 cijepa GSDMD u GSDMD-NT, koji je zatim translociran na plazma membranu, pokrećući piroptozu i promovirajući oslobađanje IL-18 [60]. Jodirani kontrastni agensi također mogu dovesti do bolesti bubrega. Vjerovatno je da kontrastna sredstva oštećuju membranu epitelnih ćelija, ulazeći u ćelije da aktiviraju kaspazu-4/5/11, cijepaju GSDMD i inicirajupiroptoza[61]. Najnovija studija je otkrila da piroptoza posredovana signalnim putem kaspaze-11/GSDMD ne samo da utječe na oslobađanje citokina već je također odredila ozbiljnost AKI nakon septičkog šoka [62]. Ovi rezultati ukazuju na blisku korelaciju između patogeneze AKI i atipične putanje posredovane kaspazom-4/5/11-piroptoza. Osim toga, nedavna studija je otkrila da je piroptoza posredovana kaspazom-3/GSDME također povezana s pojavom i razvojem AKI. Genetske intervencije i farmakološke studije na miševima s nedostatkom GSDME i ljudskim bubrežnim tubularnim epitelnim stanicama pokazale su da kaspaza-3 može ublažitipiroptozai odgoditi AKI blokiranjem lize GSDME [63]. Dakle, ciljanopiroptozamože biti novi pristup liječenju AKI.

4.2. Dijabetička bolest bubrega. Dijabetička bolest bubrega (DKD)je mikrovaskularna komplikacija dijabetesa. Ovo je vrsta bolesti uzrokovana disfunkcionalnim metabolizmom šećera. DKD karakteriziraju glomerularni ožiljci, proteini u urinu i smanjena bubrežna funkcija. Glavno histološko svojstvo DKD-a je debljina bazalne membrane glomerula, proširenje glomerularnog mezangijala, gubitak Sertolijevih ćelija, fibroza glomerula i progresivna fibroza. Trenutno se DKD uglavnom liječi hipoglikemijom i boljom kontrolom glukoze u krvi. Međutim, to ne dovodi do smanjenja DKD. Stoga je važno istražiti patogenezu DKD [63].

U 2011. otkriveno je da signalni put NLRP3-ASC-kaspase-1 potiče dijabetes regulacijom oslobađanja IL-1 i drugih inflamatornih faktora [64]. Također je otkriveno da kontinuirana hiperglikemija može aktivirati NLRP3 inflamatorno tijelo, promovirati oslobađanje IL-1 i IL-18 i na kraju dovesti do pojave i progresije DKD [65]. Nokautiranje gena NLRP3 kod miševa je odgodilo DKD i ublažilo ozljedu bubrega kroz inhibiciju inflamatornih reakcija [66]. Serumska NLRP3 mRNA je takođe biomarker koji se koristi za identifikaciju pacijenata sa DN [67]. Ovo ukazuje na važnu ulogu NLRP3 u regulisanju pojave i progresije DKD.

NLRP3 inflamatorno tijelo je jedna od najčešćih meta za regulacijupiroptoza. Stoga smo razmatrali da li je piroptoza učestvovala u nastanku i razvoju DKD. Rezultati in vitro studije su pokazali da ekspresijapiroptoza-srodni proteini, kao što su cijepana kaspaza-1, GSDMD i N terminal GSDMD (GSDMD-NT), pojačani su tokom progresije DKD, a također je uočeno značajno oslobađanje inflamatornih faktora [68 , 69].

Posljednjih godina, bliska korelacija između dugih nekodirajućih RNA (lncRNA),pyroptosis, a DN je dobio veliku pažnju. Pokazalo se da RNA MALAT1 može inhibirati ekspresiju miR-23c i promovirati hiperglikemiju izazvanupiroptozabubrežnih tubularnih epitelnih ćelija inhibicijom miR-30c putem aktivacije NLRP3 [70]. Nedavna studija je pokazala da NEAT1/miR-34c/NLRP3-modulirapiroptozaa naknadna upala bi mogla potaknuti napredovanje DKD [71]. Ukratko, ekspresija lncRNA je u pozitivnoj korelaciji sapiroptozai potencijalni je biomarker za DKD. Trenutno je većina studija o DKD koncentrisana na tipično posredovanje kaspaze{0}piroptozaput, koji može pružiti bolje razumijevanje i efikasniji metod za prevenciju i liječenje DKD.

4.3. Fibroza bubrega.Rana, infekcija, upala, poremećaj cirkulacije krvi, imunološki odgovor i mnogi drugi patogeni faktori mogu povećati fibroblaste i masivnu akumulaciju kolagena u bubrežnom intersticiju, što dovodi do renalne intersticijske fibroze i na kraju do ESRD-a.

Povećana ekspresija NLRP3 i kaspaze-1, kao i pojačano oslobađanje inflamatornih tijela IL-1 i IL-18, primijećena je u oba uzorka biopsije bubrega UUO miševa i ljudi sa UUO (unilateralna okluzija uretera), dok je stepen renalne fibroze značajno ublažen kod NLRP3-/- miševa [72, 73]. U dugotrajnoj studiji, Miao et al. [74] otkrili su 2018. da kod UUO miševa kaspaza-11 može aktivirati kaspaze-1, pojačati oslobađanje inflamatornih faktora i promovirati napredovanje bubrežne fibroze; piroptoza je UUO posredovan atipičnim kaspaznim-11 putem. Nekrotična DNK može pogoršati UUO-indukovanu bolest bubrega i ozljedu aktiviranjem inflamatornog tijela AIM2 [75]. Odnos izmeđupiroptozaa fibroza bubrega je dobro proučavana. Godine 2012.piroptozanađeno je da učestvuje u intersticijskoj fibrozi bubrega na mišjem modelu UUO; ovo učešće je verovatno povezano sa upalom, ali mehanizam ostaje nepoznat [76]. U 2016. godini, Xu et al. [77] su otkrili da je gubitak MAP1S doveo do nakupljanja proteina povezanih s bubrežnom fibrozom miša i renalne fibroze kod starijih miševa. Osim toga, inhibicija MAP1S u stanicama bubrežnih tubularnih stanica blizu kraja može dovesti do razvoja ili progresijepiroptoza, što dalje ukazuje na blisku vezu izmeđupiroptozai fibroza bubrega. Osim toga, nedavna studija je pokazala da je UUO posredovan kaspazom-3/GSDME povezan s bubrežnim tubulamapiroptozakod miševa. Ovo sugerira ulogu intrauretralne opstrukcije u ozljedi bubrežnih tubula, što rezultira fibrozom bubrega [78]. Međutim, samo nekoliko studija se bavilo njihovom korelacijom i potrebna je dublja studija u budućnosti.

Pitajte za više:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501