Zaštitna uloga melatonina i njegovih metabolita u starenju kože, dio 2

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

3. Melatonin i starenje

3.1. Pregled sinteze, metabolizma i funkcije melatonina

Filogenetski drevni molekul melatonin (N-acetil-5-metoksitriptamin) je široko rasprostranjen u prirodi [130-132] i može se formirati u gotovo svim živim organizmima, uključujući biljke [133-136]. Melatonin je prvi izolovan i identifikovan u govećoj epifizi od strane dermatologa Aaron Lerner et al. 1958. godine [137]. Lerner je, zajedno sa svojim kolegama, također bio prvi koji je identificirao hemijsku strukturu melatonina i njegovo djelovanje kao posvjetljivača u melanoforima koji se suprotstavlja hormonu koji stimulira -melanocite (-MSH)[138]. Istorijski gledano, kod sisara se smatralo da ovaj indolamin jedinstveno oslobađa epifiza, igrajući glavnu ulogu u regulaciji cirkadijalnih dan-noćnih ritmova i sezonskih bioritmova [33,139]. Melatonin koji se oslobađa iz epifize može se izmjeriti u nižim koncentracijama u krvi nego u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) treće komore mozga, što ukazuje na njegovu ulogu zaštitnika mozga od oksidativnog stresa[140,141]. Kasnije su ustanovljena ekstraspinalna mjesta proizvodnje melatonina. Tako se melatonin sintetizira i u brojnim perifernim tkivima kao što su koštana srž, mrežnica, sočivo, pužnica, pluća, jetra, bubrezi, gušterača, štitna žlijezda, ženski reproduktivni organi i konačno koža [14,15,22,{{ 19}}]. Zaista, sinteza melatonina je proces u više koraka koji prvo počinje hidroksilacijom L-triptofana u 5-hidroksi-triptofan (5(OH)triptofan, kataliziran triptofan hidroksilazom [147-149). Dalje 5 (OH)triptofan se dekarboksilira u serotonin, koji se zatim transformiše u N-acetilserotonin (NAS) pomoću enzima arilalkilamin N-acetiltransferaze (AANAT) [150,151]. Nadalje, otkriveno je da se serotonin može acetilirati u NAS pomoću alternativnih enzima. uključujući arilamin N-acetiltransferazu [152-156].cistanche rast penisaPoslednji korak u sintezi je konverzija NAS u melatonin pomoću hidroksi indol-O-metil transferaze (HIOMT) [157].

Nivo melatonina se reguliše njegovim brzim metabolizmom u jetri ili direktno na mestu njegove sinteze u perifernim organima [158]. U klasičnom metabolizmu u jetri, enzimi CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP1B1) razgrađuju cirkulirajući melatonin do 6-OH-melatonina [159,160]. Melatonin se također može demetilirati u jetri u NAS pomoću CYP2C19 ili CYP1A, koji predstavlja manji mikrosomalni put [161,162]. Kroz alternativni indolski put, melatonin se deacetilira jetrenim aril akrilamidima u 5-OH-triptamin, koji se dalje deaminira monoamin oksidazom A [163]. Metabolizam melatonina kroz kinurenski put počinje stvaranjem N'-acetil-N--formil-5-metoksikinuramina (AFMK) u reakciji sličnoj peroksidazi. Dalje AFMK se deformiše u N'-acetil-5-metoksikinuramin(AMK)[164,165]. U mitohondrijama je također opisan dodatni put metabolizma melatonina do AFMK oksidacijom citokroma [166]. U koži ili ćelijama kože, melatonin se brzo metabolizira putem 6-hidroksilacije, putem indoličnog i kinurenskog puta, i kroz neenzimske procese uključujući fototransformaciju izazvanu UVB, UVA i reaktivnim vrstama kisika [{{32} }]. Glavni proizvodi metabolizma melatonina u epidermi su 6-hidroksimelatonin, AFMK, AMK, 5-metoksitriptamin, 5-metoksitriptohol i 2-hidroksimelatonin. Ovi proizvodi se akumuliraju u epidermisu u koncentracijama koje se mogu detektirati [170,171].

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Široko rasprostranjena distribucija melatonina tokom evolucije učinila ga je vitalnim multifunkcionalnim hormonom, sa izuzetnim esencijalnim funkcijama [34,172]. Složeno djelovanje melatonina uključuje njegov rad kao regulatora cirkadijalnog sata, neurotransmitera i hormona, metaboličkog modulatora i modifikatora ćelijskog odgovora i oslobađanja citokina [173-177]. Takođe reguliše funkcije mnogih perifernih organa [174,178] i ispoljava onkostatin [179-184] i sposobnost protiv starenja [48,185]. Mnogi regulatorni efekti melatonina na kardiovaskularni, endokrini, reproduktivni i imuni sistem posredovani su specifičnim melatonin 1 (MT1) i MT2 membranskim receptorima [19,186]. Utvrđeno je da melatonin, interakcijom sa MT1 i MT2, ograničava debljanje [176,187,188]. Melatonin može inhibirati adipogenu diferencijaciju i zajedno s vitaminom D, pokazuje negativnu regulaciju adipogeneze u matičnim stanicama dobivenim iz masnoće (ADSC). Nedavno je otkriveno da melatonin značajno inhibira transkripciju specifičnih gena koji upravljaju adipogenezom, kao što su aP2 i receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR-7), kao i gene specifičnih za adipocite uključujući lipoprotein lipazacil (LPL) i -CoA tioesteraza 2 (ACOT2). Štaviše, melatonin i vitamin D mogu modulirati ADSC kroz regulaciju epigenetskih regulatornih gena poput histon deacetilaze 1 (HDAC1), SIRT1 i SIRT2 [189].

Melatonin takođe može inhibirati efekte estrogena [190] i ispoljava kardioprotektivnu [191,192] i antikonvulzivnu aktivnost [193].prednosti cistanche salseMT1 i MT2 su takođe važni za zaštitu kože od stresora iz okoline, starenja i kancerogeneze [179,194]. Štaviše, često nivo melatonina u obrnutoj korelaciji sa povećanim rizikom od razvoja raka. Treba napomenuti da blokada receptora za melatonin može narušiti p53-zavisni odgovor na oštećenje DNK [195]. Antioksidativna sposobnost melatonina prenosi indirektno djelovanje posredovano receptorima, vjerovatno stimulacijom antioksidativnih enzima, SIRT3 i drugih [43,196]. Melatonin također djeluje putem mehanizama koji nisu posredovani receptorima kao što je direktno uklanjanje različitih reaktivnih vrsta (i ROS i RNS) kako bi se suprotstavio oksidativnom stresu[39,41,130,197-199]. Pored svog visokog antioksidativnog potencijala, nezavisno od receptora, melatonin služi kao mitohondrijski protektor [200] i protuupalni agens [201]. Neka od zaštitnih svojstava melatonina dijele se s njegovim kinurenskim metabolitima AFMK i AMK [178,202,203].

3.2. Zaštitna uloga melatonina u sistemskom starenju

O "teoriji slobodnih radikala starenja" raspravlja se više od 50 godina [204-206]. Na subćelijskom nivou, mitohondrije su glavni izvor za stvaranje visoko reaktivnih i destruktivnih vrsta kao što su peroksinitrit i hidroksilni radikal [207]. Njihova prekomjerna proizvodnja, koja rezultira pojačanim mitohondrijalnim oksidativnim stresom i mutacijama mtDNK, javlja se zajedno sa starenjem ljudi i patologijama povezanim sa starenjem [208-210]. Neki intracelularni enzimi izvan mitohondrija (npr. ksantin oksidaza, monoamin oksidaza, NADPH oksidaze) također utiču na proizvodnju ROS sa starenjem [211-213]. Poremećaji u redoks ravnoteži mitohondrija potiču ćelijsko starenje i stoga oštećenje mitohondrija određuje brzinu starenja [214]. Nedavno se smatralo da je većina mutacija mtDNA uzrokovana greškama replikacije mtDNA polimeraze [215]. Tokom starenja, takvi defekti u mašinama za replikaciju mtDNK, zajedno sa neuspjehom njihove popravke, mogu uzrokovati nakupljanje mutacija s daljnjom disfunkcijom mitohondrija i povećanjem oksidativnog oštećenja.

Cistanche može protiv starenja

Budući da se slobodni radikali u izobilju stvaraju u mitohondrijima tokom starenja, molekuli koji smanjuju njihovu proizvodnju mitohondrija ili ih detoksikuju mogu usporiti stopu sistemskog starenja. Melatonin je takav molekul, a njegova uloga u starenju bila je u fokusu mnogih naučnika u posljednjih 20 godina [42,216-218]. Utvrđeno je da je kirurška pinealektomija mladih štakora nakon nekog vremena rezultirala ubrzanim oksidativnim oštećenjem u više tkiva zbog cirkadijalnog poremećaja, a životinje s manjkom melatonina brže stare [219].

Dok disfunkcionalne mitohondrije doprinose procesu starenja [220], melatonin može održati optimalnu mitohondrijalnu fiziologiju [42,221,222]. Koncentracije melatonina nalaze se na višim razinama u mitohondrijima nego u drugim ćelijskim organelama, što ukazuje na njegovu značajnu ulogu kao mitohondrijski ciljanog molekula uključenog u mitohondrijalne procese [42,200].cistanche tubulosa doza redditVišestruka korisna zaštitna dejstva ovog indolnog hormona na mitohondrijskom nivou su dobro dokumentovana [223]. Melatonin može ograničiti oksidativni stres povezan sa starenjem direktno uklanjanjem ROS/RNS [41,224] i indirektnom aktivacijom superoksid dismutaze smještene u mitohondrijama (SOD2) [225]. Kroz stimulaciju lokaliziranog SIRT3 mitohondrija, melatonin potiče deacetilaciju i aktivaciju SOD2. Aktivacija antioksidativnih enzima uključenih u signalni put SIRT3/SOD2 melatoninom smanjuje oksidativno oštećenje mitohondrija i oslobađanje citokroma C, čime se smanjuje apoptoza vezana za mitohondrije [196,226]. Zaista, melatonin održava optimalni potencijal mitohondrijske membrane i čuva mitohondrijalnu funkciju ne samo gašenjem slobodnih radikala[198] već i inhibiranjem prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti (MPTP)[227], aktiviranjem odspojnih proteina (UCP) i regulacijom biogenehondrija mitohondrija. dinamika [228].

Općenito, melatonin može djelovati i kao pro- i kao antiinflamatorni molekuli na način koji ovisi o kontekstu [201,229,230]. U starenju, melatonin prvenstveno ispoljava protuupalno djelovanje na upalu niskog stupnja koja je povezana sa starenjem. Melatonin stimuliše SIRT1, a njihove antiinflamatorne aktivnosti se preklapaju tokom procesa starenja [231]. SIRT1, koji funkcioniše kao epigenetski regulator starenja, ublažava upalu smanjujući TLR4, koji posreduje prooksidantne efekte kroz NF-kB signalni put [229]. Melatonin, inhibicijom TLR-4 ili aktivatora interferona (TRIF) povezanog s receptorom cestarine, može potisnuti oslobađanje nekoliko proinflamatornih citokina kao što su TNF, IL-1, IL{{22} } i IL-8 [232,233].

Ukratko, melatonin, sa svojom sposobnošću da ublaži oksidativni stres, zaštiti mitohondrijalne funkcije, modulira imunološki sistem, smanji upalu, pojača amplitude cirkadijalnog ritma i ispoljava neuroprotekciju, blagotvorno rezultira usporavanjem procesa starenja [174,216, ].

4. Melatonin, njegovi metaboliti i starenje kože 4.1. Pregled kožnog melatoninergičkog sistema

Melatonin se sintetiše i metabolizira u koži. Sposobnost kože sisara da sintetiše melatonin iz serotonina preko NAS je prvi put objavljena 1996. godine [241]. Naredne studije su pružile dokaze da ljudska koža, kao i normalni keratinociti, melanociti i ćelije melanoma, mogu endogeno proizvoditi melatonin [13-15,22,242]. Štaviše, ćelije kože izražavaju esencijalne enzime za transformaciju triptofana u serotonin i na kraju u melatonin, kao što je triptofan hidroksilaza (TPH1—sve ćelije kože; TPH2—melanociti i dermalni fibroblasti)[13,14,23,243], AANAT/serotonin N- acetiltransferaza (SNAT) i NAT [154,155], i HIOMT/N-acetilserotonin-metiltransferaza (NASM) [13,14]. Kožni serotonin se može acetilirati u NAS pomoću AANAT-a i NAT-a [13,152,156]. Folikuli dlake također stvaraju melatonin i izražavaju njegove funkcionalne receptore [244]. Nedavno su koncentracije melatonina i njegovih metabolita u ljudskom epidermu kvantificirane tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS)[170,171].cistanche แอ ม เว ย์Nivo epidermalnog melatonina varira u zavisnosti od rase, pola i starosti. Kim i ostali izmjerili su najveće koncentracije melatonina među Afroamerikancima i starijim bijelcima. Nivoi njegovog kinurenskog metabolita AFMK bili su značajno viši kod muškaraca bele rase, dok je AMK pokazao veću koncentraciju kod Afroamerikanaca nego kod belaca [171]. Akumulacija AMK u epidermisu ukazuje na kožnu transformaciju AFMK u AMK.

Melatonin u koži se podvrgava brzom metabolizmu in vivo putem indoličnog i kinurenskog puta, pri čemu je 6-hidroksimelatonin glavni metabolit [168,169]. Zaista, svi metaboliti melatonina, uključujući konačne kinurenske metabolite AFMK i AMK, prisutni su u epidermalnim stanicama i mogu potencijalno utjecati na njihove mitohondrijalne funkcije [35,245]. Izloženost ljudske kože UVB-u može izazvati metabolizam melatonina, što dovodi do stvaranja antioksidativnih metabolita AFMK i AMK u ljudskim keratinocitima [167,169]. Foto-inducirani metaboliti melatonina dalje formiraju vrlo moćnu antioksidativnu kaskadu. Ova kaskada je definisana kao melatoninergički antioksidativni sistem (MAS) kože [13,167]. Melatonin i njegovi metaboliti su neophodni za regulaciju mnogih funkcija kože, uključujući kožne pigmentne [13,246], adneksalne [244,247,248], barijere [23,40,168] ​​i imunološke [173| funkcije. Oni također štite kožu od vanjskih i unutrašnjih uvreda (Slika 2) i posjeduju onkostatinski potencijal u stanicama melanoma [180,249]. Za razliku od melatonina, AMK ne inhibira aktivnost tirozinaze i nema značajan uticaj na melanogenezu [170]. Neki, ali ne svi, fenotipski efekti melatonina su posredovani interakcijom sa G-proteinskim parom MT1 i MT2 receptorima vezanim za membranu. MT1 ima široko rasprostranjenu lokalizaciju, uglavnom u epidermisu (stratum granulosum, stratum spinosum, gornji i unutrašnji omotač folikula dlake)[19,22], dok se MT2 često nalazi u folikulima dlake i krvnim sudovima, sa manjom ekspresijom ili odsustvom u epidermalne ćelije [13,244]. Ekspresija MT2 u folikulima dlake ih čini mogućom metom za regulaciju rasta kose melatoninom [248]. "MT3 receptori" su takođe otkriveni u keratinocitima, melanocitima i fibroblastima; međutim, njihova uloga zahtijeva pojašnjenje [179]. Utvrđeno je da je nuklearni retinoični orfan receptor (Rora) eksprimiran u ćelijama kože, ali nije receptor za melatonin, već je identificiran kao receptor za sterole i sekosteroide [250,251]. Regulacija mitohondrijalnih funkcija melatonina je pretežno nezavisna od receptora i zahtijeva visoke koncentracije koje se mogu postići efikasnom proizvodnjom na licu mjesta i/ili lokalnom primjenom melatonina.

4.2. Uloga melatonina i njegovih metabolita u smanjenju fotostarenja

Iako koža ima dobro opremljen moćan antioksidativni sistem za suzbijanje oksidativnog stresa, hronična izloženost UVR-u sa prekomernom proizvodnjom ROS-a može prevladati endogenu antioksidantnu odbranu kože, što dovodi do oštećenja i preranog starenja u procesu poznatom kao fotostarenje. Melatonin je jedan od zaštitnih molekula koji se biosintetizira u visokim koncentracijama u mitohondrijima stanica kože da onesposobi ROS donacijom elektrona i RNS reakcijama nitrozilacije [199,252,253]. Melatonin može spriječiti stvaranje visoko reaktivnih slobodnih radikala smanjenjem superoksidnog anjonskog radikala (O,·) u procesu koji se naziva izbjegavanje radikala [228,254]. Poziciona prednost melatonina povećava njegovu sposobnost da odmah ukloni toksične slobodne radikale formirane u izobilju u mitohondrijama, uglavnom UVA, ali i UVB zračenjem [198,245]. Melatonin može dodatno stimulirati enzime koji su u stanju da razgrađuju slabo reaktivni ROS [130,255] Važno je napomenuti da se najopasnije vrste (hidroksilni radikali i peroksinitrit) ne razgrađuju enzimima. Mogu ih ukloniti samo direktni visokoefikasni čistač poput melatonina [256-258]. Reakcija melatonina sa hidroksilnim radikalom inicira stvaranje 2-OH-melatonina i 4-OH-melatonina, koji se dalje metaboliziraju u AFMK i arilamin formamidazom ili katalazom u AMK[196,202]. Efikasno uklanjanje toksičnih radikala posreduje u smanjenju oksidativnog stresa izazvanog ROS.

U normalnim i dijabetičkim ljudskim dermalnim fibroblastima, melatonin može stimulirati SOD, katalazu (CAT) i glutation peroksidazu (GPx) i promovirati proizvodnju glutationa (GSH) [259]. Zaista, kroz aktivaciju MT1/MT2, melatonin reguliše ekspresiju antioksidativnih gena u ozračenim ćelijama[43,245,260].

Molekularni mehanizam indirektnog antioksidativnog djelovanja melatonina u odnosu na aktivaciju antioksidativnih enzima faze-2 nedavno je ustanovljen u ljudskim keratinocitima izloženim UV zračenju [254] i melanocitima tretiranim UVB zrakama [194]. Utvrđeno je da melatonin stimulira ekspresiju NRF2 i inducira njegovu translokaciju u jezgro, što dovodi do pojačane ekspresije gena njegovih ciljnih enzima uključujući Y-glutamilcistein sintetazu (y-GCS), hem oksigenazu-1 (HO-1 ), i NADPHkinon dehidrogenaza-1 (NQO1) [254]. Up-regulacija putem melatonin/NRF2-zavisnog puta podržava povišeni antioksidativni odgovor i keratinocita i melanocita na oksidativni stres izazvan UVB-om.[37,194]. Štaviše, aktivacija Nrf2 štiti rast kose vlasišta od oksidativnog oštećenja [261]. ].koliko cistanche uzetiSposobnost melatonina da ublaži promjene izazvane UVA/UVB-om i spriječi daljnja fotooštećenja također je demonstrirana u fibroblastima (Slika 3)[262,263]. Osim toga, otkriveno je da melatonin može smanjiti broj 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG)-pozitivnih ćelija, markera oksidativnog oštećenja DNK [23,260]. Stoga, budući da je antioksidans širokog spektra i amfifilna molekula, melatonin može prodrijeti kroz membrane i također može ublažiti UVR-indukovanu peroksidaciju lipida, oksidaciju proteina i oksidativna oštećenja mitohondrija i DNK [23,35,37,41, A47,264]. Druga zaštitna sposobnost melatonina je da se suprotstavi UVR-indukovanim promjenama u mitohondrijskoj sintezi ATP-a, potencijalu plazma membrane i pH u ljudskim keratinocitima [46,254,265.

Važno je da melatonin ima prednost u poređenju sa drugim antioksidansima, jer melatonin ne ispoljava samo moćan antioksidativni kapacitet, već je većina njegovih metabolita i antioksidansa [168,202]. Dok klasični antioksidansi (vitamini C i E) hvataju jedan radikal, melatonin antioksidativna kaskada detoksificira mnoge toksične radikale. Štaviše, akumulirani dokazi podržavaju recipročnu interakciju između melatonina i NAS u mitohondrijima koja bi pojačala proces detoksikacije [169,178,245]. Osim toga, melatonin aktivira mitohondrije citokroma Cin [159], što vjerovatno posreduje u formiranju konačnih kinurenskih metabolita, koji su čak i bolji hvatači slobodnih radikala od samog melatonina [202,203,266]. AFMK i AMK nastali neenzimski mogu se akumulirati u koži [243]. Međutim, AMK može vrlo brzo nestati oksidacijom i interakcijom sa RNS [169].

Melatonin i njegovi derivati ​​(6-hidroksimelatonin, NAS, AFMK, AMK i 5-metoksitriptamin) imaju sposobnost zaštite keratinocita i melanocita od oštećenja ćelija izazvanih UVB zrakama [23,37,194]. Oni ne samo da smanjuju formiranje CPD-a i 6-4 pirimidin-pirimidonskih foto proizvoda, već također indukuju popravku DNK oštećene UVB-om. Dokazano je da lokalna primjena melatonina i AFMK može spriječiti oštećenje DNK i apoptozu u ljudskoj i svinjskoj koži ex vivo[47]. Nadalje, pre-inkubacija kože pune debljine i normalnih ljudskih keratinocita s melatoninom potisnula je upalni i apoptotički efekat posredovan UVB zrakama, mjereno ekspresijom proteina toplotnog šoka 70, ekspresijom proinflamatornih citokina (IL-1, I -6), i pro-apoptotička proteinska kaspaza-3[267]. Fotoprotektivni potencijal lokalno primijenjenog melatonina je pokazano u mnogim kliničkim studijama. Stoga, tretman kože egzogenim melatoninom prije i poslije izlaganja suncu ublažava eritem izazvan UVR-om i oksidativni stres[268]. Efekat je veći kada se kožna primjena melatonin kreme dogodi prije izlaganja UVB zrakama [269]. Kreme za sunčanje obogaćene melatoninom mogu se koristiti za sprječavanje fotostarenja kože i fotokarcinogeneze [270]. Jedan potencijalni mehanizam melatonina protiv bora proučavala je Sung-Hoon Kimova grupa [44]. Otkrili su da melatonin, smanjenjem proizvodnje ROS-a, smanjuje ekspresiju MMP-1 i povećava ekspresiju kolagena XVII u HaCaT keratinocitima izloženim UVB. Nadalje, u istoj studiji je pokazano da melatonin smanjuje transepidermalni gubitak vode (TEWL) na koži bezdlakih miševa 8 sedmica nakon UVB zračenja [44]. Klinička studija je također pokazala značajno smanjenje crvenila lica i bora, te poboljšanje funkcije epidermalne barijere korištenjem kombinacije noćnog seruma melatonina, vitamina C (lipofilni i neoksidirajući oblik) i polifenola (bakuchiol) sa svojstva slična retinolu[271]. Dodatno, pokazalo se da isti noćni serum koji sadrži melatonin in vitro povećava nivoe filagrina u keratinocitima i kolagena I i III u dermalnim fibroblastima, kao i da smanjuje formiranje apoptotičkih ćelija opekotina u koži izloženoj UV zračenju ex vivo.[272] ]. Gore navedeni nalazi potvrđuju klinički potencijal melatonina kao foto-protektora širokog spektra koji može imati veliki utjecaj na ublažavanje preranog starenja kože i poboljšanje karakteristika fotostare kože [147,274].

4.3. Uloga melatonina i njegovih metabolita u smanjenju starenja kože uzrokovanog zagađenjem

Zagađivači zraka iz okoliša potiču disfunkciju mitohondrija i oksidativno oštećenje zbog prekomjernog stvaranja ROS-a, što potencijalno može rezultirati preranom starenjem kože i karcinomom kože [107,108]. Melatonin može obnoviti funkciju mitohondrija i održati mitohondrijalnu homeostazu [275]. Do mitohondrija može doći prelazeći ćelijske membrane, a može se sintetizirati i u mitohondriju. Visoke koncentracije melatonina u mitohondrijima (endogeno proizvedene ili egzogeno primijenjene) mogu smanjiti oksidativna oštećenja, očuvati disanje mitohondrija, ograničiti apoptozu povezanu s mitohondrijama, povećati potencijal mitohondrijalne membrane i proizvodnju ATP-a, te regulirati mitohondrijalnu biogenezu i mitofagiju (uklanjanje oštećenih mitohondrija). Predloženo je da SIRT1, koji također može biti stimuliran melatoninom, igra ključnu ulogu protiv preranog starenja kože uzrokovanog zagađivačima. Povećana regulacija SIRT1 mogla bi smanjiti MMP-1 i MMP-3 uključene u razgradnju kolagena, i mogla bi smanjiti upalu kroz inhibiciju NF-k signalizacije[127].

Korištenje krema koje sadrže melatonin, karnozin i ekstrakt Helichrysum italicum na eksplantatima kože izloženim mješavini policikličkih aromatičnih ugljikovodika i teških metala dovodi do smanjenja oštećenja i iritacije kože [276]. Studija je pokazala značajno smanjenje aril ugljikovodičnih receptora (AhR) i kolagena tipa I kod eksplantata tretiranih melatoninom.

Stoga bi proizvod za njegu kože koji sadrži melatonin bio pravo "oružje" u prevenciji preranog starenja kože uzrokovanog urbanim zagađivačima, teškim metalima i dimom cigareta [277].

4.4.Moguća uloga melatonina u modificiranju prirodnog procesa starenja kože

Zdravo starenje kože je složen multifaktorski proces koji može biti pogoršan oksidativnim okruženjem. Sa starenjem, kapacitet kože da proizvodi melatonin, glavni antioksidans direktnog i indirektnog djelovanja, se smanjuje, što doprinosi smanjenju endogenog zaštitnog MAS-a. Smanjeni nivoi melatonina s godinama praćeni su disregulacijom cirkadijalnog ritma. Dodatno, u ostarjelim ljudskim fibroblastima pronađeno je smanjenje MTL receptora ovisno o dobi [278]. Smanjenje MT1 receptora zajedno sa smanjenim nivoom melatonina dovodi do pojačanog oštećenja ćelija kože i fenotipskih znakova starenja.

Stoga bi primjena egzogenog melatonina bila dobra strategija protiv starenja. Oralno dodat melatonin se pojavljuje u prilično niskim razinama u krvi zbog izražene degradacije prvog prolaza u jetri, čime se ograničava pristup koži [14]. Lokalno primijenjen melatonin može prodrijeti u stratum corneum i tamo formirati depo zbog svoje izrazite lipofilne hemijske strukture [279]. Primjena melatonina na kožu je vrlo dobra opcija za usporavanje procesa starenja i smanjenje znakova starenja kože. Kožna primjena melatonina je efikasan i siguran način za poboljšanje kliničkih znakova starenja (bore, TEWL, hidratacija, hrapavost kože, opuštenost, itd.)[186]. Klinički, bolje je nanositi melatonin noću kada je propusnost kože veća jer melatonin može oponašati njegovu endogenu proizvodnju i učinke.

Sa svojom pleiotropnom zaštitnom funkcijom kože, melatonin, sa svojim dokazanim korisnim svojstvima protiv starenja, može se smatrati terapijskim kandidatom za usporavanje starenja kože i poništavanje znakova starenja kože. Stoga se očekuje da će endogena intrakutana proizvodnja melatonina, zajedno s lokalno primijenjenim egzogenim melatoninom, pružiti najmoćniji odbrambeni sistem protiv fotooštećenja kože i brojnih drugih patoloških stanja koja proizvode oksidativni stres (npr. kod kronične upale kože, kao što je atopijski dermatitis)[280 ]. Dodatno, lokalni melatonin se može koristiti za liječenje androgene alopecije kod žena [281].

5. Zaključci i perspektive

Od otkrića jakih antioksidativnih svojstava koje melatonin posjeduje [137], razvilo se veliko interesovanje u smislu bioloških efekata melatonina u biologiji ljudi i životinja. Pokazalo se da je ovaj indoleamin važan bioregulator, kao i pluripotentan i esencijalni zaštitni agens u mnogim ćelijama, tkivima i odjeljcima jednoćelija, životinja i ljudi [22,216,282]. Melatonin ima zaštitne efekte na fiziologiju ćelija i homeostazu tkiva, posebno u ćelijama kože izloženim UVR-u. koji izaziva teška oštećenja kože praćena oksidativnim stresom ili oštećenjem DNK. Ovi intracelularni poremećaji se značajno suzbijaju ili moduliraju melatoninom u kontekstu kompleksnog intrakutanog melatoninergičkog antioksidativnog sistema sa UVR-pojačanim ili UVR-nezavisnim metabolitima melatonina. Stoga se može očekivati ​​da endogena intrakutana proizvodnja melatonina, zajedno sa lokalno primijenjenim egzogenim melatoninom ili njegovim metabolitima, predstavlja obećavajući antioksidativni odbrambeni sistem protiv starenja kože. Zaista, mora se provesti više istraživanja o odgovarajućim in vitro, ex vivo i in vivo modelima kako bi se potkrijepila gornja ideja. Na primjer, moramo saznati mogu li melatonin i njegovi derivati ​​utjecati na ekspresiju markera starenja u koži. Bilo bi fascinantno istražiti mogućnost da li se proizvodnja melatonina kože mijenja tokom starenja kože. Štaviše, ključno je znati da li je ekspresija funkcionalnih MT-a u tipovima ćelija kože poremećena u ostarjeloj koži, što bi na kraju moglo ograničiti efekte protiv starenja bilo kojeg lokalno primijenjenog tipa melatonina. Ukratko, ključno pitanje je može li se melatonin terapeutski iskoristiti kao zaštitni agens, kao "faktor preživljavanja kože" sa antigenotoksičnim kapacitetima ili kao "neutralizator" patoloških promjena uključujući starenje kože i kancerogenezu. Efikasnost lokalno primijenjenog melatonina i njegovih derivata treba dalje evaluirati u budućim kliničkim ispitivanjima. Još jedna važna stvar koju treba dodatno istražiti je korištenje nanotehnologija i nanomaterijala za topikalnu isporuku melatonina i njegovih metabolita za podmlađivanje kože ili očuvanje fenotipa mlade kože.

Ovaj članak je preuzet iz Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms