Zaštitna svojstva GLP-1 i povezanih peptidnih hormona kod neurodegenerativnih poremećaja, dio 4

20|DUALNI GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI SU ZAŠTITNI U ŽIVOTINJSKIM MODELIMA PARKINSONOVE BOLESTI

U direktnom poređenju između GLP-1 analoga, GIP analoga, oksintomodulina i DA1-JC, otkrili smo da je DA1-JC najbolji u zaštiti SH-SY5Y ćelija od rotenonskog stresa (Jalewa et. al., 2016).

Oxyntomodulin je važna endokrina supstanca koja može utjecati na lučenje želučane kiseline i gastrointestinalni motilitet, pomažući nam da probavimo hranu. Međutim, najnovija istraživanja su pokazala da oksintomodulin može imati i pozitivan učinak na naše pamćenje.

Prvo, oksintomodulin može promovirati vezu između neurona i poboljšati učenje i pamćenje. Istraživanja su pokazala da oksintomodulin može povećati oslobađanje važnog neurotransmitera zvanog acetilkolin, koji igra važnu ulogu u mozgu. Acetilholin može promovirati vezu između neurona i povećati ekscitabilnost neurona, čime se poboljšava učenje i pamćenje.

Drugo, oksintomodulin također može promovirati rast i popravak neurona. Studije su otkrile da oksintomodulin može povećati nivo važnog faktora rasta zvanog BDNF, koji također igra važnu ulogu u mozgu. BDNF može promovirati rast i popravak neurona i poboljšati vezu između neurona, čime se poboljšava učenje i pamćenje.

Konačno, oksintomodulin također može promovirati san i poboljšati učinak konsolidacije pamćenja. Istraživanja su pokazala da je san vrlo važan za konsolidaciju pamćenja, a oksintomodulin može utjecati na san. Oxyntomodulin može smanjiti razinu neurotransmitera zvanog histamin u mozgu, koji može uzbuditi ljude i utjecati na san. Smanjenjem nivoa histamina, oksintomodulin može poboljšati san i poboljšati učinak konsolidacije pamćenja.

Stoga oksintomodulin ima pozitivan utjecaj na naše pamćenje. Promovirajući vezu i rast između neurona i poboljšavajući kvalitetu sna, oksintomodulin nam može pomoći da poboljšamo naše sposobnosti učenja i pamćenja. U isto vrijeme, također trebamo obratiti pažnju na održavanje zdrave prehrane i načina života kako bismo smanjili rizik od prekomjernog lučenja želučane kiseline, a time i održali zdravo tijelo i mozak. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati naše pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina s mnogim jedinstvenim efektima, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanchea proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd., koji mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Ishod potvrđuje prethodne studije koje su pokazale da GIP može sinergistički doprinijeti zaštitnim efektima aktivacije GLP{0}} receptora. DA1-JC je pokazao zaštitne efekte u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Motorna oštećenja su smanjena, a sinapse zaštićene od stresa. Dopaminski neuroni su također bili zaštićeni od MPTP toksičnosti.

Kronična upala u mozgu izazvana razinama MPTP i BDNF u mozgu je poboljšana (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Međutim, u direktnom poređenju sa pojedinačnim agonistima GIP i GLP-1 receptora, DA1-JC nije pokazao poboljšane efekte (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Zatim smo testirali DA1-JC na 6-OHDA pacovskom modelu Parkinsonove bolesti.

DA1-JC je poboljšao motoričku aktivnost, međutim dopaminski neuroni u SN su bili u određenoj mjeri zaštićeni od toksičnosti. Utvrđeno je da su nivoi dopamina u bazalnim ganglijima poboljšani nakon 6-OHDA tretmana, ali nisu dostigli nivoe viđene kod pacova bez lezija.

DA1-JC je poboljšao i nivoe neurotrofnog faktora koji potiče od glija (GDNF), zaštitnog faktora rasta za dopaminske neurone (Airaksinen & Saarma, 2002). Nadalje, Aktand CREB signalizacija drugog glasnika ćelije koja je povezana s aktivnošću faktora rasta je poboljšana. Autofagiju je također normalizirao DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

U direktnom poređenju, DA3-CH je bio efikasniji od liraglutida u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti. DA3-CH je bio superioran u motoričkim testovima i zaštiti dopaminskih neurona (Yuan et al., 2017). U naknadnom eksperimentu, liraglutid, DA1-JC, DA4-JC i DA5-CH su upoređeni u jednakim dozama u MPTP modelu.

Važno je da su dvostruki agonisti DA4-JC i DA{1}}CH koji pokazuju pojačano ukrštanje BBB-a ponudili najbolju neuroprotekciju. U testovima rotarod motora i testovima čvrstoće hvata, DA5-CH je bio najbolji u poboljšanju motoričkih oštećenja.

Dopaminski neuroni u SN su bili bolje zaštićeni DA5-CH i DA{1}}JC nego drugim peptidnim lijekovima. Nivoi proinflamatornih citokina bili su najniži kod životinja tretiranih DA5-CH, a nivoi GDNF-a u mozgu najviše su povećani DA4-JC. Zaštita sinapse bila je najveća kod DA4-JC i DA5-CH tretmana, dok DA1-JC i liraglutid nisu bili veoma efikasni (Slika 2) (Feng et al., 2018).

U naknadnoj studiji, u direktnom poređenju između DA5-CH i exendin-4, DA5 je bio efikasniji u modelu miša MPTP. Prilikom testiranja različitih doza, DA5-CH je bio efikasan u zaštiti mozga pri mnogo nižim dozama u poređenju sa eksendinom-4 (Zhang et al., 2020).

Kada se poredi DA5-CH sa liraglutidom u jednakim dozama na istom životinjskom modelu Parkinsonove bolesti, DA5-CH je bio efikasniji u smanjenju peroksidacije lipida, smanjenju broja apoptotičkih neurona u SN i normalizaciji autofagije u SN i striatum. Važno je da su mitohondrije zaštićene od mitofagije smanjenjem omjera Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

U naknadnoj studiji, testiranje DA5-CH indirektnog poređenja sa eksendinom-4 u 6-OHDA modelu pacova Parkinsonove bolesti, Da5-CH je bio snažniji u normalizaciji motoričke aktivnosti , povećanje nivoa dopamina u striatumu, smanjenje gubitka dopaminskih neurona u SN pars compacta, smanjenje odgovora na hroničnu upalu i nivoa proinflamatornih citokina u mozgu, poboljšanje mitogeneze i autofagije, normalizacija insulinske signalizacije i smanjenje količine -sinukleina (Zhang et. al., 2021).

Kako je exendin-4 već pokazao dobre neuroprotektivne efekte kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću (Cheong et al., 2020), rezultati su ohrabrujući i sugeriraju da bi DA5-CH mogao biti efikasniji u klinici.

SLIKA 2 Direktno poređenje između tri dvostruka agonista i liraglutida u MPTP mišjem modelu Parkinsonove bolesti (PD). (a) Motorne performanse u testu rotaroda.
Dvostruki agonisti DA4-JC i DA5-CH koji mogu najbolje prodrijeti u BBB bili su najefikasniji. *P < .05 u poređenju sa kontrolama; #P < .05 u poređenju sa MPTP grupom; $P < .05 u poređenju sa grupom liraglutid + MPTP. %P < .05 u poređenju sa DA-JC1+ MPTP grupom, %P < .05 u poređenju sa DA1-JC + MPTP grupom. (b): Test snage prianjanja pokazao je isti rezultat. *P < .05 u poređenju sa kontrolama; #P < .05 u poređenju sa MPTP grupom; $P < .05 u poređenju sa grupom liraglutid + MPTP. %P < .05 u poređenju sa DA1-JC + MPTPgroup. (c) Zaštita dopaminskih neurona u supstantria nigra (SN). Kvantifikacija TH-pozitivnih neurona u SN pokazuje da su dualagonisti DA4-JC i DA{21}}CH ponovo bili najefikasniji. *P < .05 u poređenju sa kontrolnom grupom; #P < .05 u poređenju sa MPTP grupom; $P < .05 u poređenju sa grupom Liraglutida; $P < .05 u poređenju sa grupom na liraglutidu; %P < .05 u poređenju sa DA-JC1 grupom; %P < .05 u poređenju sa DA-JC1 grupom.

Prikazane su reprezentativne slike, razmjerna traka=200 μm. (d) Western blot kvantifikacija proinflamatornih citokina i neurotrofnog faktora koji potiče od glijalnih ćelija (GDNF) u mozgu. (a,b) Svi testirani peptidi su smanjili proinflamatorne citokine. (c) DA4-JC je bio najbolji u normalizaciji ekspresije GDNF u mozgu. Preuzeto iz (Feng et al., 2018).

21|DUALNI GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI SU ZAŠTITNI MODELI ŽIVOTINJA OD INALZHEIMEROVE BOLESTI

U pretkliničkim studijama, DA3-CH je pokazao neuroprotektivne efekte na APP/PS1 mišjem modelu Alchajmerove bolesti. DA3-CH je poboljšao učenje i pamćenje zadataka vodenog lavirinta i smanjio opterećenje amiloidnim plakom u mozgu. Stres endoplazmatskog retikuluma i nivoi autofagibiomarkera poboljšani su i DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

U direktnom poređenju između liraglutida i DA4-JC, dvostruki agonist je bio superioran u poboljšanju formiranja pamćenja i dugoročnom potenciranju sinaptičke plastičnosti u hipokampusu APP/PS1 miševa. Nadalje, DA4-JC je bio snažniji u smanjenju nivoa amiloidnog plaka. Hronična upala kao što je prikazano u mikrogliaaktivaciji i nivoima proinflamatornih citokina je snažnije smanjena od strane DA{{5}JC (slika 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH je također pokazao dobre zaštitne efekte u APP/PS1 modelu miša. DA5-CH je poboljšao radnu i prostornu memoriju i snizio amiloidni plak i nivo fosforiliranog tau proteina u mozgu. U elektrofiziološkim snimcima, DA5-CH je bio u stanju da preokrene oštećenje sinaptičke plastičnosti (LTP) u hipokampus.

Osim toga, DA5-CH je normalizirao inzulinsku signalizaciju i PI3K i AKT signalizaciju sekundarnog glasnika (Cao et al., 2018). icv streptozotocin (STZ) štakorov model desenzibilizacije insulina u mozgu smatra se modelom sporadične Alchajmerove bolesti (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).

Povećanje nivoa GLP-1 bilo je efikasno u preokretanju insulinske desenzibilizacije u ovom modelu (Knezović et al., 2018). Prilikom testiranja DA4-JC na modelu streptozotocina, liječenje lijekovima poboljšalo je formiranje pamćenja i smanjilo nivoe fosforiliranog taua u mozgu. DA4-JTakođer je smanjio odgovor na hroničnu upalu.

Apoptoza i mitofagija su smanjeni pomoću DA4-JC, a inzulinska signalizacija je resenzibilizirana kao što je prikazano smanjenim nivoima fosfora-IRS1Ser1101 i povišenim nivoima fosfora-AktSer473 u mozgu (Shi et al., 2017). U odvojenoj studiji, DA5-CH je pokazao dobre neuroprotektivne efekte na modelu streptozotocinskih pacova. Tau fosforilacija u mozgu je smanjena, inzulinska signalizacija je normalizirana i markeri upale su smanjeni.

U EEG snimcima, injekcija streptozotocina icv smanjila je theta ritam i tretman sa DA5-CH je poništio ovo oštećenje (Li et al., 2020). Kako je liraglutid već pokazao zaštitne efekte u fazi II kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, rezultati koji su ovdje navedeni sugeriraju da DA4-JC i DA5-CH mogu imati superiorne efekte usporavajući napredovanje bolesti.

SLIKA 3 Poređenje efekata dualnog agonista DA4-JC sa efektima liraglutida jedan pored drugog u APP/PS1 modelu Alchajmerove bolesti (AD). (a) Vremena akvizicije za obuku vodenog lavirinta. Dvostruki agonist je poboljšao vrijeme učenja bolje od liraglutida. (b) Procenat testa sonde u vremenu plivanja ciljnog kvadranta. U ovom testu prisjećanja, DA4-JC je bio bolji u konsolidaciji memorije i prisjećanju od liraglutida.

Uzorci plivačkih staza su prikazani ispod. (c) Kvantifikacija opterećenja beta-amiloidnog plaka u neokorteksu. DA4-JC je bio efikasniji u smanjenju opterećenja amiloidom u poređenju sa uzorcima liraglutida. Mikrografije uzoraka su prikazane: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC. Skala bar=50 μm. (d) Kvantifikacija proinflamatornih citokina u mozgu. DA4-JC je bio efikasniji u smanjenju odgovora na hroničnu upalu. *P < .05; Prikazani su uzorci traka. Preuzeto iz (Maskery et al., 2020).

22|DUALNI GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI SU ZAŠTITNI KOD ŽIVOTINJSKIH MODELA ZA MOŽDANI udar I EPILEPSIJU

Testirali smo dvostruki agonist DA{{0}JC u MCAO ratreperfuzionom modelu i uporedili ga sa GLP-1 analognim Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Grupe liječene lijekovima pokazale su smanjene rezultate neurološke disfunkcije, veličinu cerebralnog infarkta i postotak apoptotičkih neurona u mozgu.

Pored toga, smanjeni su nivoi mitofagimarkera Bax i inflamatornog markera iNOS, dok su nivoi markera mitogeneze Bcl-2 značajno povećani. DA1-JC je bio efikasniji u zaštiti od neurodegeneracije od Val(8)-GLP-1(glu-PAL), jer su poboljšane mjere neurološke disfunkcije, veličine cerebralnog infarkta i ekspresije Bcl-2 , dok je procenat apoptotičkih neurona i nivoi Baxa i iNOS bili niži u DA1-JC grupi (Han et al., 2016).

U modelu pacova epileptogeneze izazvane pilokarpinom, DA3-CH je smanjio aktivaciju mikroglije i astrocita i povezano oslobađanje proinflamatornih citokina u mozgu.

Nadalje, DA3-CH je smanjio nivoe mitohondrijalnog pro-apoptotičkog proteina Bax dok je povećao nivoe anti-apoptotičkog proteina Bcl-2. DA3-CH je štitio neurone od neurotoksičnosti u području hipokampusa CA1 što je procijenjeno kvantifikacijom broja neurona.

Ovi nalazi u dva različita modela neurodegenerativnih poremećaja pokazuju da agonisti dualGLP-1/GIP imaju generička neuroprotektivna svojstva koja sugeriraju da ovi lijekovi mogu biti zaštitni u liječenju ovih stanja.

23|ZAKLJUČAK

Postoje dobri pretklinički dokazi da su GLP-1 i GIP receptoragonisti neuroprotektivni u nizu neurodegenerativnih poremećaja.

Opažanje da oni smanjuju odgovor na kroničnu upalu, normaliziraju signalizaciju inzulina i drugih faktora rasta, poboljšavaju korištenje energije i štite mitohondrije može objasniti zašto ovi lijekovi imaju zaštitne efekte u raznolikom spektru neurodegenerativnih poremećaja koji dijele ove patološke karakteristike.

Dvostruki agonisti GLP-1/GIP receptora mogu biti efikasniji od agonista pojedinačnih receptora, a sposobnost prolaska kroz BBB je ključni parametar koji određuje njihovu moć.

Prvi rezultati kliničkih ispitivanja na pacijentima sa Alchajmerovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću testirani agonisti GLP-1 receptora pokazuju jasne zaštitne efekte i dokaz su koncepta da je ova strategija istraživanja održiva.

Poboljšani lijekovi koji su dizajnirani za liječenje bolesti CNS-a i mogu bolje proći kroz BBB od agonista GLP-1 receptora koji su razvijeni da ostanu u krvotoku duže vremena za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 obećavaju da će biti efikasniji u liječenju Alchajmerove bolesti ili Parkinsonove bolesti.

Dvostruki receptoragonisti koji su dizajnirani da prelaze BBB trenutno su najbolji kandidati za nove tretmane takvih neurodegenerativnih poremećaja.

23.1|Nomenklatura ciljeva i liganada

Ključni proteinski ciljevi i ligandi u ovom članku su hiperlinkovani za odgovarajuće unose u IUPHAR/BPS Vodiču za FARMAKOLOGIJU http://www.guidetopharmacology.org i trajno su arhivirani u Sažetom vodiču za FARMAKOLOGIJU 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019, Alexander, Fabbro, et al., 2019; Alexander, Mathie, et al., 2019);

SUKOB INTERESA

Autor je poznati pronalazač patenata i patentnih prijava koje pokrivaju upotrebu GLP-1, GIP i dvostrukih agonista GLP-1/GIP receptora u liječenju neurodegenerativnih poremećaja. Patenti su u vlasništvu Univerziteta Ulster i Univerziteta Lancaster, UK. On je CSO kompanije Kariya Pharmaceuticals.

IZJAVA O DOSTUPNOSTI PODATAKA

Ovo je pregled i svi podaci uključeni u ovaj rad objavljeni su na drugom mjestu.

REFERENCE

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Liksisenatid, novi GLP-1 analog, štiti od cerebrališemije/reperfuzijske ozljede kod dijabetičkih štakora. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, i Saarma, M. (2002). GDNF porodica: signalizacija, biološke funkcije i terapeutska vrijednost. Nature Reviews Neuroscience, 3(5), 383–394.

3. Aisen, PS (2002). Potencijal protuupalnih lijekova za liječenje Alchajmerove bolesti. Lancet Neurology, 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020.) . Antidijabetički lijekovi za rizik od Alchajmerove bolesti kod pacijenata sa DM tipa 2 koji koriste FAERS. American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T. (2000. ). Upala i Alchajmerova bolest. Neurobiology of Aging, 21(3), 383–421.

6. Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O. (2017). Neuroprotektivni efekti eksenatida u modelu Parkinsonove bolesti izazvane rotenonom. The American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, & CGTP saradnici. (2019). SAŽETI VODIČ ZA FARMAKOLOGIJU 2019/20: G protein spregnuti receptori. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA i CGTP saradnici. (2019). SAŽETI VODIČ ZA FARMAKOLOGIJU 2019/20: Katalitički receptori. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA i CGTP saradnici. (2019). SAŽETI VODIČ ZA FARMAKOLOGIJU 2019/20: Ionski kanali.British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK (2013). GDNF, NGF i BDNF kao terapijske opcije za neurodegeneraciju. Pharmacology & Therapeutics, 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com