Preslušavanje između različitih puteva popravke DNK doprinosi neurodegenerativnim bolestima, 2. dio

3.2. Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest (PD) je drugi najčešći neurodegenerativni poremećaj koji pogađa 1% populacije starije od 60 godina širom svijeta. Bolest karakterizira asimetrična bradikinezija, rigidnost, tremor u mirovanju i posturalna nestabilnost.

Parkinsonova bolest je uobičajena neurološka bolest koju karakteriziraju poremećaji kretanja i tremor. Međutim, kako bolest napreduje, kognitivne sposobnosti i pamćenje pacijenata također mogu biti pogođeni. Iako ovi problemi mogu otežati život pacijentima, pozitivan stav i pravilno liječenje mogu olakšati stanje i poboljšati kvalitetu života pacijenata.

Iako Parkinsonova bolest utiče na pamćenje pacijenata i sposobnost učenja, to ne znači da oni ne mogu održati i poboljšati svoje pamćenje. Istraživanja su pokazala da ljudi s Parkinsonovom bolešću mogu poboljšati svoje pamćenje korištenjem nekih korisnih tehnika i metoda.

Na primjer, pacijenti mogu poboljšati svoje pamćenje kroz namjerni trening. To uključuje održavanje redovnog rasporeda, vježbanje pamćenja i komunikaciju s drugima kako biste povećali društvene mreže. Osim toga, pacijenti mogu koristiti i neka pomoćna sredstva za pamćenje kao što su kalendari, bilješke ili budilice kako bi im pomogli da se sjete važnih stvari.

Pored ovih metoda, neke navike zdravog načina života mogu pomoći pacijentima da poboljšaju svoje kognitivne sposobnosti i pamćenje. Na primjer, dovoljno spavati, zdravo se hraniti, umjereno vježbati i izbjegavati pretjeranu upotrebu elektronskih uređaja.

Ono što je najvažnije, ljudi sa Parkinsonovom bolešću moraju zadržati optimističan stav. Trebali bi tražiti pomoć i podršku, uključujući porodicu, prijatelje i medicinske stručnjake. Uz pozitivan stav i ispravan pristup, ljudi sa Parkinsonovom bolešću mogu nastaviti da ostanu pozitivni i žive ispunjenijim životom. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidativnih i upalnih odgovora u mozgu, čime se štiti zdravlje nervni sistem. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

Kardinalpatološke karakteristike PD uključuju progresivni gubitak dopaminergičkih neurona u pars compacta substantia nigra (SN), agregaciju -sinukleina (-SYN) i formiranje Lewyjevog tijela u regiji srednjeg mozga. Kao i AD, PD je multifaktorska bolest uzrokovana i okolišnim i genetskim faktorima. Porodični PD je povezan s mutacijama u LRRK2, PARK7, PINK1 ili SNCA [81,82].

Budući da su oksidativni stres i mitohondrijska disfunkcija istaknute karakteristike PD-a, fokus je bio na proučavanju neuroprotektivnih svojstava mitohondrijalnog DNArepair-a.

Zaista, nedavni genetski podaci sugeriraju da, na nivou puta, varijante gena uključenih u održavanje mtDNK mogu biti obogaćene kod pacijenata sa PD [83]. Uloga popravke nuklearne DNK je manje dobro utvrđena, ali povišeni nivoi 8-oxoG, SSBs i DSB su pronađeni i u PD postmortem ljudskom mozgu i u modelima PD štakora [84–86].

Miceheterozigot za deleciju u NER genu Ercc1, koji funkcionira samo u nuklearnom DNArepair, imao je povećane razine fosforiliranog -SYN, H2AX žarišta u striatumu i razvio tešku patologiju sličnu PD nakon primjene MPTP-a [87].

Ovi nalazi potvrđuju da mašinerija za popravku nuklearne DNK igra ulogu u patologiji PD, ali su uključeni mehanizmi i dalje neuhvatljivi. BER DNK glikozilaze OGG1, MTH,1 i MUTY1 su visoko eksprimirane u SN i povezanim dopaminergičkim neuronima u PD mozgu [88–90]. Konzistentno, Ogg1 nokaut miševi su pokazivali defekte u ponašanju i povišene nivoe 8-oxoG [90,91].

Iz zapažanja da parkinubikvitinira apurinsku/apirimidinsku endonukleazu 1 (APE1) pod stresom sugerira se direktna, funkcionalna sprega između gena osjetljivosti na PD i BER. Štaviše, mutacije u PRKN poništavaju ubikvitinaciju APE1, što dovodi do prekomjerne aktivacije APE1 i rezultira formiranjem SSB-a [92]. Povišeni nivoi AP mesta pronađeni su u mtDNA u nigral dopaminergičkim neuronima pacijenata sa PD [93].

Sugerirano je da polimorfizmi u APE1 i OGG1 povećavaju rizik od PD [94,95], ali nije konzistentno utvrđeno da nijedan pojedinačni polimorfizam jednog nukleotida (SNP) u BER genima nije povezan s rizikom od PD među kohortama [96,97].

Međutim, povišeni nivoi patološkog -SYN koreliraju sa povećanim nivoima PARP1 i PARilacijom u mozgu i cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata sa PD, podržavajući aktivaciju ćelijskih odgovora na SSB.

Zanimljivo je da nuklearni -SYN može vezati DNK i DDR proteine ​​[98], a pokazalo se da povećana PARilacija promoviše patološke -SYN agregate [99].

Uzeti zajedno, pojavljuju se dokazi o direktnoj funkcionalnoj sprezi između DDR i -SYN, što ukazuje na potencijalnu ulogu nuklearnog DDR-a u proteotoksičnosti u PD.

3.3. Amiotrofična lateralna skleroza

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je degenerativna motorička neuroneuronoza koja se javlja kod odraslih, zahvaća motorni korteks, moždano deblo i kičmenu moždinu, što dovodi do progresivne paralize i na kraju smrti [100].

ALS se prvenstveno smatra sporadičnom bolešću, ali je oko 10% slučajeva ALS-a porodično [101]. Više od 40 gena je trenutno vezano za ALS, a većina slučajeva, i porodičnih (fALS) i sporadičnih ALS (sALS), uzrokovana je mutacijama u četiri gena: C9ORF72, SOD1, TARDBP i FUS/TLS [102,103].

Prije više od 30 godina, iznesena je hipoteza koja sugerira nakupljanje abnormalne DNK kao primarne abnormalnosti kod ALS-a [104]. Ovo je kasnije potkrijepljeno mnogim studijama koje pokazuju AP mjesta, DNK SSB-ove i 8-oxoG akumulaciju u oboljelim ljudskim motorneuronima [105,106], što dalje potvrđuje da je defektni DDR uključen u ALS.

Defekti u SOD1, prvom identificiranom ALS genu, koji djeluje kao čistač slobodnih radikala, povezuju oksidativna oštećenja s ALS-om [107]. Aktivacija nekoliko ključnih proteina koji funkcionišu u otkrivanju oštećenja DNK, npr. ATM, prikazana je kod ljudskih ALS motorneurona sa SOD1 mutacijama, što ukazuje na akumulaciju oštećenja DNK u neuronima s nedostatkom SOD1 [105].

Celokupno sekvenciranje egzoma otkrilo je NIMA-srodnu kinazu 1 (NEK1) kao još jedan gen povezan sa ALS. NEK1 funkcioniše u kontroli kontrolne tačke ćelijskog ciklusa [108] i doprinosi DDR nezavisnom od ATM-a i ATR-a [109]. Ljudski inducirane pluripotentne matične ćelije (iPSC) i diferencirani motorni neuroni koji nose NEK1 mutacije pokazuju disregulaciju DDR mašinerije i povećana oštećenja DNK [110].

APE1 i OGG1 su pojačano regulirani u ALS mozgu [111] i motornom neuronu kičmene moždine u transgenim miševima SOD1, respektivno, što ukazuje na povećano oštećenje DNK oksidativne baze [112].

Hipometilacija regiona promotora APE1 i OGG1 nedavno je opisana u ALS [105]. Autori su spekulisali da bi hipometilacija mogla predstavljati kompenzatornu regulaciju ovih BER gena u ranjivim ALS neuronima kako bi se izborili sa oksidativnim stresom. Zanimljivo je da dva RNA/DNK vezujuća proteina kodirana patogenim genima za ALS, TARDBP i FUS/TLS, funkcionišu u odgovoru na oštećenje DNK.

Mitra i dr. pokazala je akumulaciju DSB i smanjeno regrutovanje kompleksa XRCC4-XLFDNA ligaze 4 (LIG4) na DSB lokacijama, što ukazuje na oslabljeni NHEJ u TDP-43(kodiranom TARDBP) osiromašenim motornim neuronima.

Štaviše, autori su pokazali da TDP-43 djeluje kao skela, olakšavajući regrutaciju XRCC4/LIG4 kompleksa za DSB-ove [113]. Nedavne studije su otkrile da se FUS regrutuje u DSB i da je u direktnoj interakciji sa PARP1 [114,115].

Štaviše, interakcija između FUS-a i histon deacetilaze1 (HDAC1) promovira NHEJ [116,117]. Nekanonski mehanizam translacije dovodi do proizvodnje pet dipeptidnih ponovljenih proteina (DPR) iz heksanukleotidnog ponovljenog C9ORF72 gena.

Nedavna studija je pokazala da su, među pet DPR, prolin arginin (PR), glicin-arginin (GR) i glicin-alanin (GA) najneurotoksičniji i smanjuju efikasnost NHEJ, jednolančano žarenje i mikrohomološko posredovano spajanje krajeva (MMEJ) [118].

Konzistentno, povećani nivoi nekoliko DDR markera (H2AX, fosforilisani ATM, cepani PARP1 i 53BP1) primećeni su u motorneuronima kičmene moždine pacijenata sa C9ORF72 ALS [119].

Uzeto zajedno, ove studije sugeriraju da je nekoliko puteva popravke DNK uključeno u NDD patogenezu; međutim, tačni molekularni mehanizmi pomoću kojih odgovori na genomski stres doprinose neurodegeneraciji su još uvijek nejasni.

4. Preslušavanje između DDR-a i neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem

Iz gore navedenog, jasno je da oštećeni DDR može direktno ili indirektno doprinijeti različitim NDD-ovima. Štaviše, pojedinačni DDR proteini mogu biti uključeni u više od jednog NDD (slika 2). Disregulacija, disfunkcija ili inaktivacija ATM-a je prijavljena kod AD i PD.

Koristeći model muhe, Petersen et al. pokazalo je da čak i neznatno smanjenje aktivnosti ATM kinaze uzrokuje neurodegenerativne karakteristike [120]. Smanjeni nivoi i aktivnost ATM-a su prikazani u neuronima hipokampusa i frontalnog korteksa u AD mozgu, kao i kod AD transgenih miševa [72].

Disregulacija ATM signalizacije je također prijavljena u HD gdje je, za razliku od AD ili AT, povećana ili uporna aktivacija ATM signalizacije bila u korelaciji s progresijom bolesti [121,122].

U modelu PD glodara, -sinukleinopatija je dovela do povećanja regulacije H2AX, 53BP1 i fosforilacije ATM u neuronima [87,123], što sugerira da DSB može doprinijeti neurodegeneraciji DA u mozgu koji stari.

Protein za popravku DSB-a BRCA1 utjecao je na kognitivnu funkciju kod miševa AD transgenog humanog prekursorskog proteina amiloida (hAPP) kod kojih je RNA posredovano RNA-posredovanom kopčom ukosnice praćeno smanjenjem pamćenja i sposobnosti učenja [73].

U post-mortem AD mozgovima, hipometilacija BRCA1 promotorske regije bila je praćena pojačanom regulacijom ekspresije i citosolnom pogrešnom lokalizacijom BRCA1 [124].

U AD, ekspresija BRCA1 je povećana, vjerovatno kao posljedica oksidativnog oštećenja DNK koje se akumulira zbog A-inducirane formacije ROS [125]. Međutim, u ovom slučaju, regulacija BRCA1 nije dovela do povećanja DDR kapaciteta jer je BRCA1 ostao nefunkcionalan i koagregiran sa TAU u visoko netopivom obliku, što ga čini nedostupnim za popravku DNK [124,126–128].

Dakle, povećana ekspresija ne vodi uvijek do povećanog kapaciteta za popravak, ali se sugerira da BRCA1 može funkcionirati dvostrukim mehanizmom u AD: iako može uzrokovati abnormalnu ubikvitinaciju i subćelijsku distribuciju presenilina 1 (PS1) i time utjecati na obradu A, on takođe može indukovati pro-apoptotičku signalizaciju [128].

Stoga, također u AD, novi dokazi ukazuju na direktnu funkcionalnu spregu između DDR i centralnih patogenih komponenti. Ostaje da se utvrdi da li je to slučaj i sa ALS-om, ali transkriptomsko profilisanje pokazuje da je BRCA1 visoko eksprimiran u mikrogliji kod pacijenata sa ALS kod ljudi [129].

Miševi koji imaju manjak enzima za popravku NHEJ LIG4 i XRCC4 zajedno sa Ku70 i Ku80 pokazuju apoptozu postmitotskih neurona [130].

Abnormalna ekspresija DNK-PK je prijavljena u AD. Smanjena aktivnost NHEJ u kortikalnim neuronima i kortikalnim ekstraktima iz AD mozga pripisana je nižim nivoima proteina DNK-PK i njegove regulatorne podjedinice Ku80 [131,132]. Agregati inhibiraju aktivnost DNK-PK u PC12 ćelijama diferenciranim nervnim faktorom rasta smanjujući ekspresiju DNK-PKcs na ROS zavisan način [133].

A može ući u jezgro PC12 ćelija i smanjiti ekspresiju DNK-PKcs putem mehanizma nezavisnog od oksidativnog stresa, što ukazuje da sam A može oslabiti aktivnost DNK-PKcs i time smanjiti kapacitet NHEJ.

Kao što je gore pomenuto, nedostatak DNK-PK takođe dovodi do SMA [55]. PARP1 se aktivira od strane SSB da sintetiše poli-ADP riboze (PAR) polimere na oštećenom mestu [134–139].

Konstitutivna aktivacija PARP1 može iscrpiti unutarćelijske nivoe NAD+, što može uticati na mitohondrijalnu homeostazu, proizvodnju ROS, popravku DNK i ćelijsku smrt [140–142]. Korelacija između aktivacije PARP1 i AD je prikazana u ADhumanom mozgu i AD mišjim modelima [143–146]. Dodatno, pokazalo se da miševi tretirani MPTP-om pokazuju aktivaciju PARP1 [147].

Mehanističku vezu između aktivacije PARP1 i neurodegeneracije podržavaju Parp1−/− miševi koji su otporni na toksične efekte MPTP-a [147]. Kod pacijenata sa ALS-om, PARP1-posredovana, programirana smrt ćelija motornih neurona kroz parthanato, posredovana od kaspaze, prijavljena je u kičmenoj moždini [148–150]. Dakle, PARP1 se pojavljuje kao jedan od centralnih DDR proteina uključenih u većinu NDD (slika 2).

Dostupni dokazi sugeriraju da PARP1-posredovane AD i PD patologije mogu biti rezultat nekoliko ćelijskih puteva: (i) bioenergetski deficit preko NAD+ deplecije; (ii) aktivacija apoptoze interakcijom sa tumorskim supresorom i apoptotičkim genom kao što su TP53 i BCL2 ; (iii) indukcija parthanatosa; i (iv) preoblikovanje transkripcije putem modulacije transkripcionih faktora [145].

Uzročna uloga aktivacije PARP1 u patogenezi NDD dalje je potkrijepljena studijama u kojima su inhibicija PARP1 i povećanje NAD+- spriječile degeneraciju neurona u PD životinjskim modelima [99,151]. Na osnovu toga, suplementacija nikotinamid ribozida je predložena kao moguća terapijska intervencija za NDD [151].

5. Preslušavanje između DDR-a i drugih ćelijskih procesa za koje se zna da su poremećeni u NDD-ovima

Iz gore navedenog, očigledno je da defekti u proteinima za popravku DNK mogu doprinijeti inicijaciji i progresiji više od jednog NDD. U ovom odeljku ćemo opisati neke od mehanizama objedinjavanja uočenih u različitim NDD-ovima i pružićemo dokaze za njihovo unakrsno preslušavanje sa DDR mašinama (Slika 3).

Slika 3. Preslušavanje između različitih ćelijskih mehanizama uključenih u različite NDD. Slika predstavlja preslušavanje između DDR-a i drugih ćelijskih procesa za koje je poznato da su poremećeni u različitim NDD-ovima. Kreirala Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com