Zaštitna svojstva GLP-1 i povezanih peptidnih hormona kod neurodegenerativnih poremećaja, 1. dio

Dijabetes melitus tipa 2 i povezana desenzibilizacija inzulinske signalizacije identificirani su kao faktor rizika za progresivne neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest i drugi.

Dijabetes je kronična bolest koja negativno utječe na naše fizičko zdravlje. Međutim, mnogi ljudi ne znaju da dijabetes također može utjecati na naše pamćenje. Prema istraživanju, osobe s dijabetesom često imaju simptome gubitka pamćenja.

Međutim, to ne znači da je dijabetes krivac za gubitak pamćenja. Naprotiv, ako na vrijeme preduzmemo odgovarajuće preventivne mjere, dijabetes neće postati prepreka koja ograničava pamćenje. Na primjer, održavanje dobrog nivoa šećera u krvi može pomoći u usporavanju brzine gubitka pamćenja. Istovremeno, možemo zaštititi i funkciju našeg mozga vježbanjem i održavanjem zdravog načina života i prehrambenih navika.

Važno je zapamtiti da čak i ako nam je dijagnosticiran dijabetes, ne smijemo izgubiti vjeru i hrabrost u životu. Još uvijek možemo napraviti promjene kako bi naša tijela i mozak bili zdravi. Stoga, nosimo se sa dijabetesom s pozitivnim stavom, preuzmimo kontrolu nad svojim zdravljem i nastavimo živjeti zdravim, sretnim i ispunjenim životom. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer je Cistanche tradicionalna kineska medicina s mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanchea proizlazi iz različitih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd., koji mogu promovirati zdravlje mozga na mnogo načina.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) je hormon koji ima svojstva slična faktoru rasta i neuroprotektivna svojstva. Provedeno je nekoliko kliničkih ispitivanja, testirajući agoniste GLP-1 receptora na pacijentima s Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću ili poremećaji pamćenja uzrokovani dijabetesom.

Ispitivanja su pokazala jasna poboljšanja kod Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti i pacijenata sa dijabetesom. Inzulinotropni polipeptid/gastrični inhibitorni peptid (GIP) ovisan o glukozi je 'sestrinski' inkretinski hormon GLP-1.

GIP analozi su pokazali neuroprotektivne efekte na životinjskim modelima bolesti i mogu poboljšati efekte GLP-a-1. Razvijeni su novi dvojni GLP-1/GIP receptoragonisti koji mogu ući u mozak povećanom brzinom.

Poboljšani neuroprotektivni efekti ovih lijekova sugeriraju da su oni bolji od pojedinačnih agonista GLP{0}} receptora i da bi mogli pružiti brigu koja modificira bolest za pacijente s Alchajmerovom bolešću i Parkinsonovom bolešću.

POVEZANI ČLANCI: Ovaj članak je dio tematskog izdanja o ligandima receptora GLP1 (75. godišnjica BJP).

KLJUČNE RIJEČI

Alchajmerova bolest, mozak, epilepsija, inkretini, upala, Parkinsonova bolest, moždani udar.

1|UVOD

Dijabetes melitus tipa 2 jedan je od faktora rizika za neurodegenerativne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest.

Brojne kohortne studije pacijenata pokazale su da su ljudi sa dijabetesom mellitusom tipa 2 u mnogo većem riziku od razvoja Alchajmerove bolesti (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) ili Parkinsonove bolesti (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) kasnije u život.

Kao jedan od pokretača ovog zapažanja, identifikovano je oštećenje signalizacije insulina u mozgu ljudi sa Alchajmerovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću (Athauda& Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013, Hölscher; 2011; Moroo et al., 1994; Talbotet al., 2012;

Još 1970-ih, Hoyer i kolege opisali su poremećeni metabolizam glukoze i promet energije kao ključnu karakteristiku Alchajmerove bolesti, ali je ignorisan jer se nalaz nije uklapao u amiloidnu hipotezu koja je do nedavno dominirala istraživanjima Alchajmerove bolesti (Hoyer, 1904, 1904; Hoyer et al., 1988).

Važno je da su poremećaji inzulinske signalizacije u mozgu također opisani kod ljudi koji nemaju dijabetes melitus tipa 2 (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Važan pokretač inzulinske desenzibilizacije u ovim slučajevima je najvjerovatnije odgovor kronične upale koji je uvijek prisutan u mozgu ljudi s Alchajmerovom bolešću (Akiyama et al., 2000; Clark& Vissel, 2014), Parkinsonovom bolešću (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), moždani udar (Endres et al., 2008), epilepsiju (Varvelet al., 2016), Huntingtonovu koreju (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) i druge.

Tokom odgovora na kroničnu upalu, mikroglija će osloboditi proupalne citokine, koji smanjuju signalizaciju faktora rasta (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

U mozgu, inzulin djeluje kao faktor rasta i kritičan je za energetski metabolizam, ekspresiju gena, rast stanica, popravak stanica, sinaptičku aktivnost, inhibiciju apoptoze i druge ključne procese koji održavaju neurone zdravim i funkcionalnim (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013; Hölscher, 2014., Talbot et al., 2012.;

Stoga je lako vidjeti zašto će kontinuirano oštećenje inzulinske signalizacije u mozgu povećati rizik od razvoja neurodegenerativnih poremećaja.

2|NAZALNA PRIMJENA INZULINA POBOLJŠAVA SIMPTOME KOD ALZHAJMEROVE BOLESTI

Kako bi testirali hipotezu da normalizacija inzulinske signalizacije u mozgu ima blagotvorne učinke na mozak kod Alchajmerove bolesti, Craft i kolege su proveli niz kliničkih ispitivanja u kojima su pacijentima davali inzulin putem nazalnog spreja (Kellar & Craft, 2020).

Obrazloženje za ovo je da nije moguće dati insulini.v. ili subkutano (sc) osobama bez dijabetesa, što bi smanjilo periferne razine glukoze i izazvalo hipoglikemijski šok.

Da bi se to izbjeglo, inzulin se nanosi sprejom za nos i ulazi u mozak preko nazalnog epitela sa malim dolaskom do perifernog krvotoka (Freiherr et al., 2013).

Niz pilot studija dosljedno je pokazao da inzulin ili analozi inzulina dugog djelovanja poboljšavaju pamćenje, kogniciju i uzimanje glukoze u mozgu kao što je prikazano 18FDG-PET imidžingom, smanjuju biomarkere Alchajmerove bolesti u centralnom nervnom sistemu i više (Freiherr et al., 2013.; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Na primjer, u 4-mjesečnom placebom kontroliranom ispitivanju na 104 pacijenta s blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću, intranazalno liječenje s 20 IU inzulina dnevno poboljšalo je pamćenje i obje doze inzulina (20 i 40 IU) su sačuvale opću kogniciju procijenjenu skalom za procjenu Alchajmerove bolesti – kognitivna podskala (ADAS-Cog) rezultat i funkcionalne sposobnosti procijenjene skalom kooperativnog proučavanja Alchajmerove bolesti – aktivnosti svakodnevnog života (ADCS-ADL).

Smanjenje unosa 18FDG-PET u skeniranju mozga uočeno kod pacijenata liječenih placebom tokom vremena nije bilo vidljivo kod pacijenata liječenih lijekovima. Dva mjeseca nakon što je liječenje lijekovima prestalo, poboljšanja pamćenja su i dalje bila prisutna (Craft et al., 2012).

Biohemijske analize egzosoma koji potiču iz mozga su pokazale da su kod pacijenata liječenih 20 IU insulina, biomarkeri insulinske rezistencije (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) poboljšani i pokazali jake pozitivne korelacije sa ADAS-Cog promjenama (Mustapić et al., 2019).

Ovaj rezultat je dokaz koncepta da prevladavanje inzulinske rezistencije u mozgu zaista smanjuje progresiju bolesti kod Alchajmerove bolesti i da je ovo održiva meta za istraživanje.

3|INSULINSKI SIGNALIZACIJA JE poremećena U MOZGU BOLESNIKA OD PARKINSONOVE BOLESTI

Dijabetes tipa 2 je također identificiran kao faktor rizika za Parkinsonovu bolest. Opsežna kohortna analiza baza podataka pacijenata pokazala je da prisutnost dijabetesa povećava rizik od Parkinsonove bolesti bez obzira na prateće bolesti kao što su kardiovaskularne, cerebrovaskularne i kronične bolesti bubrega (Rhee et al., 2020).

U meta-analizi dostupnih studija otkriveno je da dijabetes melitus tipa 2 može povećati progresiju i vjerojatnost razvoja motoričkih i kognitivnih oštećenja (Chohan et al., 2021.) (vidi također Cheong et al., 2020.; Sergiet al., 2019.).

Analiza egzosoma izvedenih iz mozga pokazala je poremećenu signalizaciju insulina, a tretman eksendinom{0}} je to poboljšao (Athauda et al., 2019).

Mjerenja inzulinske desenzibilizacije u moždanom tkivu pokazala su da je u striatumu mozga Parkinsonove bolesti otkriveno da je inzulinska signalizacija poremećena (Talbot, 2021).

Važno je napomenuti da je pilot studija koja je testirala efekte inzulina primijenjenog nazalno kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću pokazala poboljšanje težine Parkinsonove bolesti mjereno modificiranom Hoehnand Yahr skalom i Jedinstvenom skalom za procjenu Parkinsonove bolesti (UPDRS) – motornim (Dio III) testovima (Novak et al., 2019).

4|DA LI SU SVI LIJEKOVI KOJI SU SENSITTO IVEINSULIN SIGNALI NEUROPROTEKTIVNI?

Liječenje pacijenata s Alchajmerovom bolešću inzulinom nije razuman pristup jer može povećati desenzibilizaciju na inzulin i na kraju ubrzati napredovanje Alchajmerove bolesti.

Kliničko ispitivanje sa nazalinzulinom pokazalo je pogoršanje progresije bolesti u podgrupi, što ukazuje da postoji prag nakon kojeg inzulin više ne poboljšava napredovanje bolesti (Claxton et al., 2015.).

Osim toga, studije na kohorti pacijenata koji su uzimali različite lijekove za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 su pokazali da produžena upotreba inzulina povećava rizik od razvoja Alchajmerove bolesti (Bohlken et al., 2018). Ovaj efekat odražava opažanja učinjena kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 koji se liječe inzulinom. Produženo liječenje će na kraju dovesti do inzulinske desenzibilizacije (Dailey, 2007).

Na tržištu su različiti lijekovi za liječenje dijabetesmelitusa tipa 2 koji mogu poboljšati osjetljivost na inzulin. Metformin je široko propisivan lijek koji je testiran na njegov potencijal da smanji rizik od razvoja Alchajmerove bolesti.

Rezultati pretkliničkih studija su mješoviti (Hölscher, 2020b) i kliničko ispitivanje faze II koje je testiralo metformin kod pacijenata s Alchajmerovom bolešću pokazalo je da nema poboljšanja (Luchsinger et al., 2016).

Druga vrlo popularna i efikasna klasa lijekova je grupa agonista receptora za glukagon sličan peptid 1 (GLP-1) koja trenutno ima nekoliko različitih lijekova na tržištu za liječenje dijabetes melitusa tipa 2 (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019. Schmidt et al., 2014.).

Aktiviranje GLP-1 receptora može desenzibilizirati inzulinsku signalizaciju (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Osim toga, GLP-1analozi ne utiču na nivo glukoze u krvi kod normoglikemičnih osoba (Wadden et al., 2013) i stoga se mogu bezbedno davati pacijentima bez dijabetesa sa hroničnim neurodegenerativnim poremećajima.

5|PROTEIN NALICAN GLUKAGONU 1

GLP-1 je peptidni hormon koji sadrži 30-31 aminokiselinu. On igra važnu fiziološku signalnu ulogu u kontroli metabolizma ćelije i iskorišćavanja energije (Baggio & Drucker, 2007). GLP-1 receptor povezan sa G-proteinom pripada porodici receptora klase B.

Ostali receptori za glukagon, GLP-2 receptor i insulinotropni polipeptid/gastrični inhibitorni polipeptid (GIP) receptor zavisni od glukoze pripadaju istoj grupi.

Vezivanje agonista za receptor aktivira adenilil ciklazu, povećava nivoe IP3 i aktivira pridružene klasične signalne puteve drugog glasnika faktora rasta (vidi sliku 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP-1 receptor je eksprimiran na neuronima i nalazi se u većini područja mozga, što ukazuje da GLP-1 igra ključnu signalnu ulogu (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Whileet al., 2003., Hamilton i dr., 2011., 1992.; , 2011).

Receptor normalno nije izražen u glijalnim ćelijama na visokom nivou, ali se gustina receptora povećava nakon što se u mozgu pokrene upalni odgovor, što ukazuje da igra ulogu u kontroli upale (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et al. al., 2015.). GLP-1 se eksprimira u glijalnim ćelijama i ima antiinflamatorna svojstva.

GLP-1 se smatra antiinflamatornim citokinom i smanjuje oslobađanje proinflamatornih citokina (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, GLP-1 mimetički eksendin-4 (eksenatid) je smanjio nivoe reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i nuklearnog faktora-κB(NF-κB) i ekspresiju mRNA pro -inflamatorni citokini TNF- i IL-1ß u mononuklearnim ćelijama u krvi (Chaudhuri et al., 2012).

SLIKA 1 GLP-1 i GIP-inducirani signalni putevi stanica drugog glasnika, koji kontroliraju korištenje energije, mitogenezu, mitofagiju, ekspresiju gena, autofagiju, inhibiciju apoptoze, modulaciju jonskih kanala, rast i popravak stanica i ćelijski odgovor na oksidativne stres. Ovi procesi utiču na funkciju neurona i sinaptičku aktivnost, kao i na inflamatorni odgovor mikroglije.

Preuzeto iz (Hölscher, 2018). Skraćenice: GLP-1R, receptor za peptid 1 sličan glukagonu; GIPR, insulinotropni polipeptid/želudačni inhibitorni peptid receptor zavisan od glukoze; PKA, protein kinaza A; PLC, fosfolipaza C; PI3K, fosfoinozitid 3 kinaza; PKB, protein kinaza B; AC, adenilat ciklaza;EPAC, izmjenjivački proteini direktno aktivirani cAMP; MAPK, protein kinaza aktivirana mitogenom; mTOR, cilj rapamicina kod sisara;ERK, kinaza regulisana ekstracelularnim signalom; CREB, protein koji vezuje element cikličkog AMP odgovora; P90RSK, ribosomalna S6 kinaza; PPAR, porodica receptora aktiviranih peroksizomomproliferatorom; MEK1/2, MAPK ili ERK kinaze; PGC-1, koaktivator receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma 1- ;c-Raf, brzo ubrzani fibrosarkom (Raf) proto-onkogen serin/treonin-protein kinaza Mcl1, protein leukemije mijeloidnih ćelija-1; Casp-9, kaspaza 9; Casp-3, kaspaza 3; Bax, Bik, Bcl{26}}ubojica u interakciji.

For more information:1950477648nn@gmail.com