Radioterapija raka prostate i slučajno zračenje testisa: utjecaj na funkciju gonada

Dugoročni uticaj supresije androgena uglavnom je dokazan kod pacijenata sa rakom prostate (PCa), sa širokim spektrom hormonski izazvanih nuspojava, uključujući povećan rizik od srčanih događaja, osteoporoze, metaboličkog sindroma i poremećene seksualne funkcije [1 ,2]. Dok je već dugo poznato da slučajno zračenje testisa kod pacijenata sa PCa utječe na funkciju Leydigovih stanica i proizvodnju testosterona [3,4], opseg i klinički utjecaj smanjenja testosterona nakon isključive radioterapije ostaje u velikoj mjeri podcijenjen.

Kliknite da biste dobili beneficios za testosteron

Ovim želimo da rasvijetlimo postojeće dokaze o slučajnom zračenju testisa i hipogonadizmu izazvanom zračenjem tokom PCa radioterapije i razgovaramo o budućim tehničkim razvojima za minimiziranje zračenja testisa. Postojanje odnosa doza-odgovor između slučajnog zračenja testisa i smanjenja nivoa testosterona nakon kurativne eksterne radioterapije (EBRT) za PCa je daleko od dobrog utvrđenja (Tabela 1).

Kod pacijenata liječenih do 68 Gy sa standardnim frakcioniranjem korištenjem 3-dimenzionalne konformne radioterapije (3D-CRT) tehnike i koji su primili srednju dozu od 2 Gy za testis, Zagars et al. procijenio je stopu smanjenja nivoa testosterona od 9 posto 3 mjeseca nakon zračenja, ali nije uspio pokazati jasnu korelaciju između doza testisa i potencijalnog hipogonadnog efekta [5].

S druge strane, Ishiyama et al. [6]: davanjem doze od 76 Gy tehnikom radioterapije modulirane intenzitetom (IMRT), srednja doza isporučena testisima se povećala proporcionalno na 5,3 Gy. Doza od 7 Gy dostavljena testisima rezultirala je 2-putostrukim smanjenjem nivoa testosterona.

Nakon ekskluzivnog EBRT-a [7], 75 posto pacijenata iskusilo je značajno smanjenje nivoa testosterona, sa srednjim smanjenjem od početne do najniže vrijednosti od 30 posto i srednjim vremenom do prvog smanjenja od 6,4 mjeseca. Do 45 posto pacijenata iskusilo je biohemijski hipogonadizam nakon kurativnog EBRT-a, s manjom šansom za oporavak testosterona uočenom posebno kod pacijenata s visokim indeksom tjelesne mase, poodmaklom dobi i nižim nivoom testosterona.

Dok se kod većine pacijenata uočava potpuni oporavak nivoa testosterona 12 do 18 mjeseci nakon završetka EBRT-a [8,9], do 40 posto pacijenata nije u mogućnosti da povrati početne nivoe testosterona [9]. Iako je određen utjecaj slučajnog zračenja testisa na funkciju gonada, daljnje reperkusije na seksualnu funkciju do danas su spekulativne.

Kao što su pokazali Yuan i saradnici, uprkos nivoima testosterona 19 mjeseci nakon što se SBRT vratio na početnu vrijednost i EPIC hormonalni rezultati su ostali stabilni, pacijenti su pokazali pad od 10,9 poena u EPIC seksualnim rezultatima od 19- do 24- mjesečni vremenski period, što ukazuje na složeniju etiologiju seksualne disfunkcije kod pacijenata liječenih kurativnom radioterapijom [10].

Iako je ovaj pad EPIC rezultata seksualne domene bio konzistentan samo s malom klinički uočljivom razlikom, potrebno je obratiti pažnju na minimiziranje slučajnog zračenja testisa, zajedno s optimizacijom doze za rizične organe kao što su penis, pudendalne arterije ili neurovaskularni snopovi [ 11–14] treba predložiti u pokušaju da se očuva erektilna funkcija. Odnos između slučajne doze testisa i vremena oporavka testosterona do normalnih nivoa proučavali su Pickles et al. [15].

Veće doze koje se isporučuju u testise obično su povezane sa dubljim i produženim nadirom testosterona i dužim vremenom oporavka testosterona. Ostaje neodgovoreno i čisto spekulativno pitanje da li je produženi oporavak testosterona izazvan zračenjem testisa povezan s boljom biohemijskom kontrolom bolesti na dugi rok [16].

Treba napomenuti da vrijeme do oporavka testosterona nakon visoke doze radioterapije u kombinaciji s deprivacijom androgena nije pokazalo da utiče na klinički neuspjeh u DART01/05 faza III randomiziranom ispitivanju [17]. Što se tiče radioterapijskih tehnika, neke tačke zaslužuju posebnu pažnju. Prvo, dok široka upotreba stereotaktičke terapije zračenjem tijela (SBRT) ima potencijal da smanji integralnu dozu testisa u usporedbi sa standardnim frakcioniranim režimima, potreban je oprez kako bi se izbjeglo snopove koji direktno prolaze kroz testise i da bi se ograničila raspršena doza kada nije koriste se komplanarni uređaji robotske ruke [18].

U seriji od 26 pacijenata liječenih do 36,25 Gy u 5 frakcija CyberKnifeom [19], srednja doza isporučena u testis bila je 2,1 Gy, slično kao u drugim serijama korištenjem 3D-CRT [20,21] ili IMRT [6] tehnika , ali proporcionalno više u poređenju sa rasporedima sa većim ukupnim isporučenim dozama. Ipak, u ovoj seriji, sa srednjim apsolutnim smanjenjem od 3,3 nmol/L za godinu dana (–23 posto), nijedan pacijent nije doživio hipogonadizam povezan s liječenjem nakon liječenja. U najvećoj seriji od 636 pacijenata liječenih SBRT-om, Yuan et al. nisu bili u mogućnosti da pokažu značajnu promjenu nivoa testosterona, čak i ako je podgrupa pacijenata sa normalnom funkcijom gonada prije terapije bila jedina koja je doživjela značajno smanjenje nivoa testosterona u svim periodima (otprilike 20 posto) [10].

Drugo, rutinska upotreba navođenja slike pomoću kompjuterizovane tomografije kilonaponskih konusnih zraka (kVCBCT) predstavlja dodatni izvor slučajnog zračenja, što rezultira povećanjem doze testisa do 300 posto [22]. Dok dozimetrijski uticaj onlajn praćenja tumora na kumulativnu dozu isporučenu testisima do danas nije istražen, nejonizujući sistemi za praćenje mogu predstavljati neozračujuću alternativu za intra-frakcionu kontrolu pokreta [23].

Slično tome, upotreba adaptivnih sistema koji koriste terapiju zračenjem vođenu magnetnom rezonancom (MRgRT) može predstavljati dalji korak naprijed u smanjenju toksičnosti izazvane zračenjem, kao što je pokazano ispitivanjem MIRAGE faze III [24]. Ukratko, u širokom spektru toksičnosti izazvanih zračenjem, hipogonadizam izazvan slučajnim zračenjem testisa predstavlja često zanemarenu i podcijenjenu nuspojavu koja se opaža kod muškaraca sa PCa liječenim kurativnom radioterapijom. Iako odnos između seksualne funkcije i kontrole bolesti tek treba da se razjasni, pristupi u planiranju optimizacije i vođenju slike koji pokušavaju da ograniče doze testisa su stoga veoma ohrabreni kada se kurativno zrače PCa pacijenata.

Reference

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Utjecaj terapije supresije androgena za karcinom prostate na učestalost i vrijeme nastanka fatalnih infarkta miokarda. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Rezultati kvaliteta života, morbiditeta i mortaliteta prospektivne studije faze II intermitentne supresije androgena za muškarce sa dokazom relapsa antigena specifičnog za prostatu nakon terapije zračenjem za lokalno uznapredovali karcinom prostate. Clin Genitourin Cancer 2008;6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Utjecaj stupnjevanih doza jonizujućeg zračenja na ljudski testis. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Funkcija Leydigovih ćelija i zračenje: pregled literature. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Nivoi testosterona u serumu nakon eksternog zračenja za klinički lokalizirani rak prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Nivo testosterona u serumu nakon radioterapije modulirane intenzitetom kod pacijenata s niskim rizikom od raka prostate: da li doza testisa korelira s nivoom testosterona? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Eksterna radioterapija utječe na serumski testosteron kod pacijenata s lokaliziranim karcinomom prostate. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Niska incidencija novog biohemijskog hipogonadizma nakon terapije zračenjem za karcinom prostate sa modulacijom intenziteta. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Oporavak testosterona nakon produžene adjuvantne androgene ablacije za karcinom prostate. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Nivoi testosterona i seksualni kvalitet života nakon stereotaktične terapije zračenjem tijela za rak prostate: multiinstitucionalna analiza prospektivnih ispitivanja. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Efekti doze zračenja i zapremine i sijalica penisa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Radioterapija koja štedi sudove za lokalizirani rak prostate za očuvanje erektilne funkcije: Ispitivanje faze 2 s jednom rukom. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Prilagodljiva radioterapija vođena MR-om sa poštedom neurovaskularnih bolesti kod raka prostate; Definiranje potencijalne populacije za tretman koji štedi erektilnu funkciju. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Prilagodljiva magnetna rezonancija vođena neurovaskularno-poštedna radioterapija za očuvanje erektilne funkcije kod pacijenata s karcinomom prostate. Phys Imaging Radiat Oncol 2021; 20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. Članovi British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Šta se događa s testosteronom nakon monoterapije zračenjem prostate i da li je to važno? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] King CR, Kapp DS. Liječiti karlične čvorove ili ne: može li veća doza raspršenja testisa iz cijelih karličnih polja zbuniti rezultate ispitivanja raka prostate? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´ A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostička vrijednost nivoa kastracije testosterona nakon deprivacije androgena i radioterapije visokim dozama kod lokaliziranog raka prostate: Rezultati ispitivanja faze III. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Doza testisa iz sajber noža prostate: napomena upozorenja. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Niska incidencija novog biohemijskog i kliničkog hipogonadizma nakon monoterapije hipofrakcioniranom stereotaktičnom tjelesnom radijacijom (SBRT) za rak prostate niskog do srednjeg rizika. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Efekti eksterne radioterapije na endokrinu funkciju kod pacijenata sa karcinomom prostate. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomić R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Efekti eksterne terapije zračenjem raka prostate na serumske koncentracije testosterona, folikulostimulirajućeg hormona, luteinizirajućeg hormona i prolaktina. J Urol 1983;130(2):287–9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Doze testisa u radioterapiji raka prostate vođenom slikom. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Inicijalno iskustvo s praćenjem intrafrakcijskih pokreta korištenjem Calypso vođene volumetrijske modulirane terapije luka za definitivno liječenje raka prostate. J Med Radiat Sci 2017; 64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Stereotaktička radioterapija tijela vođena magnetnom rezonancom naspram stereotaktičke radioterapije tijela vođena kompjuterizovanom tomografijom za rak prostate: Randomizirano kliničko ispitivanje MIRAGE. JAMA Oncol 2023.