Napredak hormona koji reguliše metabolizam glukoze povezan s Alchajmerovom bolešću i perspektiva istraživanja nootropnih lijekova biljne medicine

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Jia-Qi Zhao, Xiao-Qing Li, Yi-Ming Zhang, Mei-tong Guo, Cheng Han, Yang Shen, Qi Zhang, Shi-Feng Chu, Nai-hong Chen, Wen-Bin He

1 Ključna laboratorija kineske medicine za encefalopatiju Shanxi, Univerzitet kineske medicine Shanxi, Taiyuan, Kina;

2 Institut Materia Medica, Kineska akademija medicinskih nauka, Peking, Kina.

Istaknite

Ovaj članak daje pregled studija koje povezuju hormone koji regulišu metabolizam glukozeAlchajmerova bolesti sugerira da se kvalitet pacijenata s Alchajmerom poboljšava regulacijom metabolizma glukoze. Budući da postoje značajne epidemiološke studije koje su utvrdile jasnu povezanost između metaboličkih i neurodegenerativnih poremećaja općenito, a također je utvrđeno da su patološke promjene inzulinske rezistencije i poremećaj metabolizma glukoze u AD slične onima kod dijabetesa, obećavajuće je da se pronaći novi put za razmatranje istraživačke strategije o istraživanju kandidata za nootrope koji su ukorijenjeni u biljnoj medicini i njenoj formuli.

Cistanche biljka može spriječiti i liječitiAlchajmerova bolest

Abstract

Alchajmerova bolestje jedna od neurodegenerativnih bolesti, čiji su patološki mehanizmi još uvijek nejasni. Postoje dokazi da je dijabetes povezan saAlchajmerova bolest. Međutim, osnovni uzrok dijabetesa je nenormalan metabolizam glukoze. Može postojati neodvojiva veza između hormona koji regulišu metabolizam glukoze i Alchajmerove bolesti. Ovdje razmatramo studije koje povezuju hormone koji regulišu metabolizam glukoze s Alchajmerovom bolešću, i koje sugeriraju da se kvalitet pacijenata sa Alchajmerovom bolešću poboljšava regulacijom metabolizma glukoze.

Ključne riječi: Alchajmerova bolest; dijabetes; Metabolizam glukoze; Hormoni koji regulišu metabolizam glukoze

Anti Alchajmerova bolest: Cistanche

Hormon za regulaciju metabolizma glukoze i AD

Insulin

AD i dijabetes tipa 2 (T2DM) su dvije vrste najčešćih bolesti društva koje stari. Vjeruje se da je T2DM uzrok njegove najranije faze od smanjene osjetljivosti okolnih tkiva na cirkulirajući inzulin, što dovodi do poremećene tolerancije glukoze [6]. Da se sličan proces intracelularne inzulinske rezistencije i insuficijencije javlja u regiji mozga u AD postaje evidentno, uključujući i one bez sistemskog dijabetesa [7].

Inzulin je molekularna težina 6KD proteina, koji luče stanice otočića koje su stimulirane endogenim ili egzogenim tvarima. Inzulin se smatrao vrstom hormona koji teško može proći kroz krvno-moždanu barijeru i postoji samo u perifernoj krvi. Do kraja 1970-ih izneseni su dokazi iz prve ruke da je inzulin bio prisutan u mozgu štakora metodom RIA, ovaj nalaz je pokazao da inzulin može kroz krvno-moždanu barijeru doći do centra, tako da se može podesiti centrima metaboličkog procesa glukoze. Osim toga, neuron može sintetizirati inzulin. Inzulinski receptor (IR) je široko rasprostranjen u centralnom nervnom sistemu (CNS), posebno u hipokampusu, korteksu i drugim regionima povezanim sa učenjem i pamćenjem [8]. Otkako je objavljeno otkriće inzulina i inzulinskih receptora koji postoje u CNS-u, više studija je pokazalo da inzulin u centralnoj regiji aktivira signalne puteve kao što je PI3K/Akt. Štaviše, nervne ćelije preuzimaju glukozu posredovanjem insulina [9] i regulišu sinaptičku plastičnost [10] putem inzulinskih signalnih puteva u CNS-u.

Inzulinski signalni put je uglavnom uključen: (1)put fosfoinozitid3-kinaze (PI3K) povezan sa rastom i proliferacijom ćelija [11]; (2) mitogen-aktivirana protein kinaza (MAPK) reguliše diferencijaciju ćelija [12]. PI3K/Akt igra bitnu ulogu u signalnom putu insulina. Inzulinska rezistencija (IR) je neosjetljiva na inzulin u tijelu. Istraživanje je pokazalo da postoje abnormalni signalni putevi insulina i insulinska rezistencija koji se javljaju u mozgu pacijenata sa AD. Insulin takođe utiče na proizvodnju i klirens AB [13]. Glavna komponenta A je hidroliza amiloidnog prekursora proteina (APP). Hidrolizu APP inducira signalni put PI3K/Akt kada se pojavi insulinska rezistencija, što dovodi do povećanja A i opstrukcije transporta A. Na kraju su se u mozgu formirali senilni plakovi [14]. Ipak, kinaza glikogen sintaze (GSK) je jedna od važnih PI3K nizvodnih kinaza. Njegova aktivnost može povećati aberantnu fosforilaciju taua i konačno se pojaviti NFT [15]. Amylin

Amilin je hormon ćelija pankreasa koji se zajedno sa insulinom oslobađa kao odgovor na unos hrane. Smanjuje oreksiju, lučenje želučane kiseline, ograničava brzinu pražnjenja želuca i smanjuje lučenje glukagona pankreasa [16]. To je treći važan aktivni hormon u pankreasu i inzulinom reguliše ravnotežu šećera u krvi. U patološkom stanju, visoki nivoi amilina u krvi imaju inhibitorni efekat na insulin koji se luči pri hiperglikemiji.

Postoji mnogo sličnosti između amilina i sastava A. Na primjer, imaju analognu sekundarnu strukturu [17], koja se vezuje za uniformni amiloidni receptor [18]. Razgrađuju ih isti enzim koji razgrađuje inzulin i međusobno djeluju na složene načine [19].

Emerging sugerira da se naglasi da amilin oštećuje cerebrovaskularne depozicije amiloida kod pacijenata s AD [20]. U međuvremenu, pacijenti sa AD imaju visoku koncentraciju ekspresije amilina u krvi. Stoga postoji intimna veza između amilina i AD, koji može biti drugi amiloidni protein u mozgu AD. Nadalje, eksperiment fluorescentnog obilježavanja dokazuje da je amilin uglavnom bio raspoređen u zrelim neuronima u mozgu miševa, s najvećom distribucijom u korteksu, a zatim u hipokampusu i drugim dijelovima. Sa povećanjem starosti AD modela miševa, ekspresija amilina u kortikalnom regionu se postepeno povećava i formiraju plakove, koji su uobičajeni izraz kod A [21l. U fiziološkom statusu, amilin može sniziti šećer u krvi, ali dugotrajno visoke razine glukoze u krvi mogu rezultirati višim razinama amilina, koji može proći kroz krvno-moždanu barijeru i formirati agregate koji oštećuju neurocite, što na kraju dovodi do pada u sposobnost učenja i pamćenja.

Peptidi slični glukagonu

Peptidi slični glukagonu su dvije vrste peptida sličnog glukagonu-1(GLP-1) i peptida sličnog glukagonu-2(GLP-2). Prvi, GLP-2 je faktor rasta specifičan za crijeva. Drugi, GLP-1 je izlučeni peptid koji djeluje kao ključna determinanta homeostaze glukoze u krvi zahvaljujući svojoj sposobnosti da uspori pražnjenje želuca, pojača lučenje inzulina pankreasa i potisne lučenje glukagona pankreasa. GLP-1 se luči iz L ćelija gastrointestinalne sluzokože kao odgovor na obrok i djelovanje na snižavanje glukoze u krvi [22]. GLP{14}} lučenje je usko povezano sa sastavom hrane. Značajno je da se GLP-1 povećao nakon dijeta sa visokim sadržajem šećera i masti [23]. Ima važnu fiziološku funkciju u CNS-u.

GLP-1 receptori su uglavnom raspoređeni u hipotalamusu, deutocerebrumu i tritocerebrumu. Aktiviranje GLP-1 receptora u ovim regijama mozga može kontrolisati apetit i smanjiti unos hrane, što može kontrolisati apetit i smanjiti unos hrane [24].

Adenilat ciklaza se aktivira kada se GLP-1 veže za GLP-1 receptor na površini ćelijske membrane, tako da može poboljšati nivoe cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), aktivirati PKA, cAMP regulirani gvaninski nukleotid faktor zamjene II (Epac2), čime se podstiče lučenje insulina stimulisano glukozom. Za razliku od efekta lučenja insulina zavisnog od glukoze, GLP-1 podstiče proliferaciju i diferencijaciju ćelija nezavisno od koncentracije glukoze, koja se može proizvesti u normalnoj glukozi u krvi. GLP-1 receptor nizvodno višestruki signalni putevi uključeni su u promociju proliferacije, diferencijacije i zaštite ćelija.

GLP-1 ne samo da reguliše nivo glukoze u krvi u perifernoj krvi, već djeluje i kao neurotransmiter u CNS-u, koji igra važnu ulogu u ćelijskoj proliferaciji, apoptozi i neurogenezi [25]. U međuvremenu, u kombinaciji sa odgovarajućim receptorima, GLP-1 učestvuje u signalnim putevima PI3K i MAPK, koji mogu aktivirati nizvodni supstratni molekul PKA, promovirati oslobađanje neurotransmitera i poboljšati sinaptičku plastičnost[26]. Istovremeno, ne samo da kompenzuje inzulinski signal, već više poboljšava fenomen insulinske rezistencije kod pacijenata sa AD. Eksperiment je otkrio da GLP-1 analozi imaju poboljšani učinak na memoriju koja je ubrizgala A [27] i smanjila formiranje A [28].

Prednosti proizvoda cistanche:Anti Alchajmerova bolest

Asprosin

Asprosin se smanjuje na kraju proteina miofibrila-1, koji sadrži segment od 140 aminokiselina. Može promovirati razgradnju glukoze u jetri putem G proteina u-cAMP-PKA i olakšati apsorpciju glukoze u stanice kako bi se nivoi u krvi održavali na optimalnom nivou [29]. Prethodne studije su pokazale da pacijenti sa neonatalnim progeroidnim sindromom (NPS) postoje inzulinska rezistencija [30]. Iz prethodnog pregleda možemo uočiti da AD ima značajnu vezu sa insulinskom rezistencijom.

Istraživači su otkrili da model dijabetičkih miševa ispoljava viši nivo od normalnog ciklusa Asprosina, a zatim mu je ubrizgana deaktivacija monoklonskog antitela u kombinaciji sa Asprosinom, koji može da reguliše nivo insulina. Ako se inzistira na liječenju, inzulinska rezistencija se vraća u normalu [31]. Poboljšanje insulinske rezistencije igra vitalnu ulogu u smanjenju incidencije AD.

Glukokortikoidi

Glukokortikoide (GC) luči kora nadbubrežne žlijezde zonafasciculata. Kod ljudi je kortizol glavni faktor, dok je kod glodara uglavnom kortikosteron. Ima funkciju regulacije metabolizma glikolipida i proteina, a također inhibira imunološki odgovor, djeluje protuupalno i protiv šoka. Oslobađanje je regulirano glukokortikoidom hipotalamus-hipofizno-adrenokortikalne osovine (HPA) [32]. Centralna karakteristika odgovora na stres je aktiviranje HPA i stimulacija korteksa nadbubrežne žlijezde da oslobađa glukokortikoide.

GC je steroidni hormon koji prolazi kroz krvno-moždanu barijeru da bi se spojio s receptorima. Glukokortikoid ima dva receptora u mozgu, jedan su mineralokortikoidni receptori (MR) sa visokim afinitetom, a drugi glukokortikoidni receptor (GR) sa niskim afinitetom. Ovi receptori su eksprimirani uglavnom u području hipokampusa, gdje je GR eksprimiran u CAl regiji [33]. Privremeni visoki nivoi GC mogu poboljšati pamćenje, dok uporni visoki nivoi GC čine GR aktivnim tako kontinuirano da može oštetiti memorijsku funkciju tijela [34].

Studije pokazuju da su nivoi kortizola u plazmi, pljuvački ili cerebrospinalnoj tečnosti pacijenata sa AD viši od onih kod normalnih ljudi. Promjene u nivou kortizola su u pozitivnoj korelaciji sa memorijom AD, ali mehanizam je nejasan [35]. Hipokampus je napredni centar regulacije HPA ose. Kod hipokampalnih lezija kod pacijenata sa AD, funkcija HPA ose je poremećena, dok je nivo GC povišen. Ovo uzrokuje da dendriti hipokampalnih neurona atrofiraju, gube se, regeneriraju i na kraju dolazi do kognitivnog pada. Istovremeno, visok nivo GC čini APP bržu hidrolizu i povećava akumulaciju A. Suprotno tome, taloženje A će verovatno povećati nivo GC, formirati A začarani krug i pogoršati stanje AD. Visoka koncentracija GC u mozgu stimulira aktivaciju GSK3 kinaze i povećava abnormalnu fosforilaciju tau proteina [36].

ljekovita biljka: Cistanche

Istraživačka perspektiva u nootropima biljne medicine

Kao što je gore spomenuto, abnormalni metabolizam glukoze i srodni hormoni imaju bliske veze s pojavom i razvojem AD. Iako su predložene glavne teorije o patogenezi AD, a to su holinergička hipoteza i hipoteza beta-amiloidne kaskade, mehanizam još uvijek treba razjasniti. Klinički, lijekovi za liječenje AD uglavnom uključuju lijek protiv holinesteraze donepezil, litijev amin, galantamin i memantin antagonist glutamatnih receptora. Međutim, AD se još uvijek ne može efikasno spriječiti ili izliječiti. U međuvremenu, ovi lijekovi osim dužine terapije imaju mnogo nuspojava. Nastali dokazi ukazuju da intervencija biljnih lijekova ima karakteristike male nuspojave i visoke sigurnosti, zbog čega posjeduje određene prednosti u liječenju AD.

Jedna od istraživačkih grupa za biljnu medicinu otkrila je u svom prethodnom istraživanju da kurkumin smanjuje agregaciju A u AD mišjem mozgu i poboljšava simptome oštećenja pamćenja. Nadalje, koristili su imunohistohemiju i Western blot tehnike kako bi otkrili metabolizam glukoze i put inzulina kod APP transgenih miševa. Rezultati su pokazali da je kurkumin ublažio nedostatak signalnog puta inzulina i poboljšao prostorno učenje i sposobnost pamćenja regulacijom ekspresije proteina faktora rasta sličnog insulinu[37]. Durairajan et al. sugerira da berberin inhibira fosforilaciju proteina prekursora amiloida kako bi spriječio taloženje A [38]. Studija je pokazala da DanHong Injection može poboljšati sposobnost pamćenja pacijenata sa dijabetesom [39]. U kliničkom ispitivanju, uzimanje DanShenDiWan može smanjiti taloženje A i poboljšati kognitivne funkcije kod pacijenata sa dijabetesom [40]. ZhengSunetal je otkrio da recept ZiBuPiIYin može spriječiti oštećenje mozga kod dijabetičkih štakora. Mehanizmi mogu biti povezani s poboljšanjem aberantne mitohondrijalne funkcije, rezistencijom na inzulin i smanjenjem A lezije [41]. Kineska medicina se temelji na skupljanju složenih interakcija, drugim riječima, potrebno je više istraživanja o sinergističkim efektima biljnih kombinacija kako bi se bolje razumjeli mehanizmi nastanka bolesti [42].

Značajna epidemiološka studija je utvrdila jasnu povezanost između metaboličkih i neurodegenerativnih poremećaja općenito [43]. Također je utvrđeno da su patološke promjene inzulinske rezistencije i poremećaja metabolizma glukoze u AD slične onima kod dijabetesa. Stoga je obećavajuće pronaći novi put za razmatranje istraživačke strategije o istraživanju kandidata za nootrope koji su ukorijenjeni u biljnoj medicini i njenoj formuli.

Neuroprotektivni efekti cistanchea

Reference

1 Dong YH, Mao XQ, Liu L, et al. Prevalencija demencije među Kinezima u dobi od 60 godina i više meta-analiza. Chin J Public Health 2014, 30(4): 512-515.

2. Roberts RO, Knopman DS, Przybelski SA, et al. Povezanost dijabetesa tipa 2 s atrofijom mozga i kognitivnim oštećenjem. Neurol 2014, 82(13): 1132–1141.

3. Morris JK, Vidoni ED, Honea RA, et al. Oštećena glikemija povećava progresiju bolesti kod blagog kognitivnog oštećenja. Neurobiol Aging 2014, 35(3): 585–589.

4. Cai H, Cong WN, Ji S, et al. Metabolička disfunkcija uAlchajmerova bolesti srodni neurodegenerativni poremećaji. Curr Alzheimer Res 2012, 9(1): 5-17.

5. Kop FD, Frolich L. Rizik od incidentaAlchajmerova bolestkod pacijenata sa dijabetesom: sistematski pregled prospektivnih studija. J Alzheimers Dis 2009, 16(4): 677–685.

6. Reaven GM. Banting predavanje 1988. Uloga insulinske rezistencije u ljudskim bolestima. Diabetes 1988, 37: 1595–1607. 7. Mark Yarchoan, Steven E Arnold. Prenamjena lijekova za dijabetes za otpornost na inzulin u mozgu kod Alchajmerove bolesti. Diabetes, 2014, 63(7): 2253-2261.

8. Mielke JG, Wang YT. Inzulin, sinaptička funkcija i mogućnosti za neuroprotekciju．ProgMolBiolTranslSci 2011, 98: 133-186.

9. Zhang B, Sun L, Zhang Y, et al. Ekspresija i korelacija globulina koji vezuje spolne hormone, transdukcije inzulinskog signala i proteina transportera glukoze u tkivu placente kod gestacijskog dijabetes melitusa. J China Med Univ 2017, 46(2): 97-102.

10. Bondy CA, Cheng CM. Signalizacija pomoću faktora rasta 1 sličnog insulinu u mozgu. Eur J Pharmacol 2004, 490(1-3): 25-31.

11. Scrima M, Marco CD, Fabiani F, et al. Signalizirajuće mreže povezane s aktivacijom AKT kod karcinoma pluća nemalih stanica (NSCLC): Novi uvidi o ulozi fosfatidilinozitol-3 kinaze. PLoS One 2012, 7(2): e30427.

12. Sramek Jan, Vlasta NF, Kamila B, et al. p38 MAPK Aktivira se, ali ne igra ključnu ulogu tokom indukcije apoptoze zasićenom masnom kiselinom u ljudskim ćelijama pankreasa. Int J MolSci 2016, 17(2): 159.

13. Bosco D. Moguće implikacije insulinske rezistencije i metabolizma glukoze uAlchajmerova bolestpatogeneza. J Cell Mol Med 2011, 15: 1807-1821.

14. Dineley KT, Jahrling JB, Denner L. Insulin rezistencija uAlchajmerova bolest. Neurobiol Dis 2014, 72 (Pt A): 92-103.

15. Ridler C. Alchajmerova bolest: amiloidna agregacija semena peptida dijabetes melitusa pogrešno savijenog. Nat Rev Neurol 2017, 13(3):128.

16. Lutz TA. Uloga amilina u kontroli energetske homeostaze. Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2010, 298: R1475-R1484.

17. Lim YA, Ittner LM, Lim YL, et al. Amilin ljudi, ali ne i štakora, dijeli neurotoksična svojstva sa Abeta42 u dugotrajnim hipokampalnim i kortikalnim kulturama. FEBS Lett 2008, 582(15): 2188-2194.

18. Fu W, Ruangkittisakul A, MacTavish D, et al. Amiloid-beta (Abeta) peptid direktno aktivira podtip amilin-3 receptora pokretanjem višestrukih intracelularnih signalnih puteva. J BiolChem 2012, 287(22): 18820-18830.

19. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, et al. Strukture enzima koji razgrađuju humani inzulin otkrivaju novi mehanizam za prepoznavanje supstrata. Nature 2006, 443(7113): 870-874.

20. Jackson K, Barisone GA, Diaz E, et al. Taloženje amilina u mozgu: Drugi amiloid kod Alchajmerove bolesti. Ann Neurol 2013, 74 (4): 517-526.

21. Zhang T, Zeng QH, Liu Y, et al. Distribucija i ekspresija amilina u mozguAlchajmerova bolesti normalnih miševa. Časopis trećeg vojnomedicinskog univerziteta 2016, 38(3): 258-262.

22. PrashantNadkarni, Oleg G Chepurm, George G Holz. Regulacija homeostaze glukoze pomoću GLP-1. NIH Public Access 2014, 121: 23-65.

23. WU MJ, LU TT, WANG FJ, et al. Uloga GLP-1 za centralni nervni sistem. Med Rekapitulacija 2016, 22(5): 886-889.

24. Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, et al. Analog peptida nalik glukagonu 1 (GLP-1), eksendin-4, smanjuje vrijednost hrane: nova uloga mezolimbičkih GLP-1 receptora. J Neurosci, 2012, 32(14): 4812-4820.

25. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. Stimulacija GLP-1 receptora smanjuje nakupljanje amiloid-beta peptida i citotoksičnost u ćelijskim i životinjskim modelimaAlchajmerove bolestie. J Alzheimers Dis 2010, 19(4): 1205-1219.

26. Holscher C. Analozi inkretina koji su razvijeni za liječenje dijabetesa tipa 2 obećavaju kao nova strategija liječenja zaAlchajmerova bolest. Nedavni Pat CNS Drug Discov 2010, 5: 109-117.

27. Gault VA, Holscher. GLP-1 agonisti olakšavaju hipokampalni LTP i poništavaju oštećenje LTP-a izazvano beta-amiloidom. Eur J Pharmacol 2008, 587: 112-117.

28. Tang J, Dong Q.Alchajmerova bolesti napredak liječenja GLP{0}} analoga. Chin J Clin Neurosci 2015, 23(1): 95-101.

29. Chase Romere, Clemens Duerrschmid, Juan Bournat, et al. Asprosin, glukogeni proteinski hormon izazvan gladovanjem. Cell 2016, 2(63): 1-14.

30. Bindlish S, Presswala LS, Schwartz F. Lipodistrofija: sindrom teške insulinske rezistencije. Postgrad Med 2015, 127: 511-516.

31. Denis R. Ukusnost može pokretati hranjenje nezavisno od AgRP neurona. Cell Metab 2015, 22: 646-657.

32. Zhu LJ, Liu MY, Li H, et al. Različite uloge glukokortikoida u hipokampusu i hipotalamusu u hroničnoj hiperaktivnosti HPA osi izazvane stresom. PLOS ONE 2014, 9(5): e97689.

33. Koper JW, Vanr OSSUM EF. Polimorfizmi i haplotipovi glukokortikoidnih receptora i njihova ekspresija u zdravlju i bolesti. Steroidi 2014, 92: 62-73.

34. Yu XJ, Li Y, Tai LW, et al. Glukokortikoidni efekti na neuralne progenitorske ćelije hipokampusa. Chin J Tissue EngRes 2013, 19(16): 3521-3526.

35. Hu WH, Lu GH, Xu H. Promjene nivoa kortizola u serumu kod pacijenata saAlchajmerova bolesti blago kognitivno oštećenje. Chin J gerontology 2016, 36(17): 4295-4297.

36. Yu X. Uloga stresa u razvojuAlchajmerova bolest. World Latest Med Inf 2017, 17(21): 167-168.

37. Penguin Wang, Caixin Su, HuiliFeng, et al. Kurkumin reguliše puteve inzulina i metabolizam glukoze u mozgu APP swe/PS1dE9 miševa. Int J ImmunopatholPharmacol2017, 30(1): 25-43.

38. Durairajan SSK, Liu LF, Lu JH, et al. Berberin ublažava -amiloidnu patologiju, gliozu i kognitivno oštećenje uAlchajmerova bolesttransgeni model miša. Neurobiol Aging 2012, 33: 2903-2919.

39. Sun BL, Chiang CK. Učinak plesne injekcije na pacijente sa sindromom apneje-hipopneje i dijabetesom tipa 2. Chin J Clin Rational Drug Use 2014; 7: 121–122.

40. Lin JY, Liu JH, Liu XH, et al. Učinak FufangDanshenDiwan na kognitivne funkcije dijabetičara kompliciranih koronarnom bolešću srca. Chin J New Drugs 2009, 18: 1213–1216.

41. Zheng S, Li BZ, Li NL, et al. ZiBuPiYin recept sprječava smanjenje kognitivnih sposobnosti uzrokovano dijabetesom kod pacova: moguće uključivanje poboljšanja mitohondrijalne disfunkcije, put rezistencije na inzulin i histopatološke promjene. BMC Complement Altern Med 2016, 16:200.

42. SW Seto, GY Yang, A Bensoussan, et al. Dijabetes melitus, kognitivno oštećenje i tradicionalna kineska medicina. Int J Endocrinol 2015: 810439.

43. Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, et al. Inzulinska rezistencija u mozgu mijenja promet dopamina i uzrokuje poremećaje ponašanja. ProcNatlAcadSci USA 2015, 112: 3463-3468.