Patologija, faktori rizika i oksidativna oštećenja povezana sa Alchajmerovom bolešću izazvanom dijabetesom tipa 2 i spasonosnim efektima snažnog antioksidansa antocijanina

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Patologija i neurodegeneracija kod dijabetesa tipa 2 (T2D-) posredovanaAlchajmerova bolest(AD) su prijavljeni u nekoliko studija. Uprkos nedostatku informacija o osnovnim mehanizmima koji su uključeni u razvoj AD-posredovanog T2D, prijavljene su neke zajedničke karakteristike ova dva stanja, kao što su atrofija mozga, smanjeni cerebralni metabolizam glukoze i insulinska rezistencija. T2Dfenotipovi kao što je glukozna dishomeostaza Pokazalo se da su inzulinska rezistencija, poremećena inzulinska signalizacija i sistemski inflamatorni citokini uključeni u napredovanje patologije AD povećanjem akumulacije amiloid-beta, hiperfosforilacije tau i ukupne neuroinflamacije. Slično, oksidativni stres, mitohondrijalna disfunkcija i stvaranje krajnjih produkata napredne glikacije (AGE) i njihovih receptora (RAGE) kao rezultat kronične hiperglikemije mogu poslužiti kao kritične veze između dijabetesa i AD. Prirodni dijetalni poliflavonoid antocijanin povećava osjetljivost na inzulin, smanjuje inzulinsku rezistenciju na nivou ciljnih tkiva, inhibira oksidaciju slobodnih masnih kiselina i poništava oslobađanje perifernih upalnih citokina kod gojaznih (predijabetičkih) osoba, koji su odgovorni za inzulinsku rezistenciju, sistemsku hiperrezistenciju. , sistemskiupala, dishomeostaza metabolizma mozga, akumulacija beta amiloida i neuroinflamatorni odgovori. U ovom pregledu smo pokazali da gojaznost može izazvati AD-posredovanu T2D i procijenili nedavni terapijski napredak, posebno korištenje antocijanina, protiv patologije AD-posredovane T2D. Uzeti zajedno, nalazi trenutnih studija mogu pomoći da se razjasni novi pristup prevenciji i liječenju AD-posredovane T2D upotrebom poliflavonoida antocijana.

Kliknite ovdje da saznate više o proizvodima

1. Uvod

1.1. Gojaznost i dijabetes tipa 2.

Preko 40 posto svjetske populacije ima prekomjernu težinu i gojaznost, što je jedan od ključnih faktora rizika za inzulinsku rezistenciju, perifernu upalu i dijabetes tipa 2 (T2D)[1]. Učestalost pretilosti raste u odrasloj populaciji u Sjedinjenim Državama, što je povezano s nezdravim životnim navikama kao što su unos visokog kalorija, neadekvatna vježba i sjedilački način života [2]. Otprilike 69,2 posto američkih građana ima gojaznost ili prekomjernu težinu [3]. Alarmantno, prevalencija gojaznosti među mladim odraslim osobama ubrzano raste.

Osobe s dijabetesom mogu biti osjetljivije na kronični dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) i kardiovaskularne poremećaje (KVB)[4]. Nedavni dokazi sugeriraju da je gojaznost važan faktor rizika za T2D.gojaznostidijabetesdijele iste puteve aktivacijeinflamatornomedijatori, koji igraju ulogu u inzulinskoj rezistenciji i patogenezi T2D. Patogeneza ovih poremećaja povezana je sa brojem i fenotipom makrofaga masnog tkiva. Prethodni dokazi sugerirali su da makrofagi masnog tkiva oslobađaju proinflamatorne medijatore kako bi klasično aktivirali makrofage MI, što može doprinijeti rezistenciji na inzulin i dijabetes melitusu. Nasuprot tome, masno tkivo zdravih osoba sadrži inflamatorne makrofage M2 fenotipa.

Kada masne ćelije u masnom tkivu puknu, one obično proizvode veliku količinu slobodnih masnih kiselina (FFA). Poznato je i da periferna masna tkiva oslobađaju različite vrste citokina [5]. Pored skladištenja FFA, prekomjerna masnoća i masno tkivo također sadrže veliki broj drugih jedinjenja kao što su angiotenzin-2, rezistin i upalni citokini, kao što su TNF-, IL-1 i interleukin-6. Oslobađanje prekomjerne količine FFA u cirkulaciji povećava nivo FFA u plazmi kod gojaznih osoba, a povišeni nivoi FFA u plazmi sprečavaju antilipolitičko djelovanje inzulina, što dodatno povećava nivoe FFA u plazmi. Prisustvo velike količine FFA u plazmi takođe dovodi do periferne insulinske rezistencije [5-11]. Iako su FFA uključene u povećanje mase beta-ćelija pankreasa i poboljšanje lučenja inzulina kako bi se povećala dostupnost inzulina za apsorpciju glukoze u krvi dobivenu iz hrane i putem glukoneogeneze (metabolički proces za dobivanje glukoze iz izvora koji nisu ugljikohidrati), kontinuirano i hronično povećanje nivoa FFA može poremetiti metabolizam lipida, uzrokujući lipotoksičnost, insulinsku rezistenciju, smanjenu funkciju beta ćelija i, na kraju, T2D [12] (Slika 1).

1.2. Dijabetes melitus tipa 2 i Alchajmerova bolest.

Nekoliko osnovnih mehanizama je uključeno u razvoj T2D. U jednom takvom mehanizmu, povećano lučenje FFA od strane masnog tkiva kod gojaznih osoba indukuje proizvodnju malondialdehida u plazmi (MDA), koji je reaktivni proizvod peroksidacije lipida. Povećana peroksidacija lipida potom izaziva proizvodnju toksičnog lipidnog ceramida ioksidativni stres. Povećana lipidna peroksidacija izazvana FFA također uzrokuje oslobađanje prostaglandina. Štoviše, kronično povećanje nivoa FFA izaziva rezistenciju na inzulin i disfunkciju beta-ćelija, kao što je već spomenuto. Stoga, smanjenje povišenih nivoa FFA u plazmi može biti važan terapijski cilj kod gojaznosti i T2D[13]. AGE, koji se također nazivaju mikotoksini, induciraju reaktivne kisikove vrste (ROS) i pokreću oslobađanje proinflamatornih citokina, uzrokujući trajnu aktivaciju urođenog imuniteta, putem transkripcijskih faktora kao što je nuklearni faktor-kapa B(NF-xB)[14]. Ovi prostaglandini i ceramidi zatim aktiviraju imune ćelije da luče IL-1 , TNF- i IL-6.

Masno tkivo je također odgovorno za oslobađanje proinflamatornih citokina i nekih drugih hormona. Povećano oslobađanje proinflamatornih citokina može dovesti do razvoja inzulinske rezistencije. Povišeni oksidativni stres uzrokuje peroksidaciju lipida i aktivaciju nekoliko upalnih signalnih puteva[15], kao što su c-Jun N-terminalna kinaza (JNK) i putevi MAP kinaze, što dovodi do dijabetesa i smrti stanica pankreasa [16-18] . Opsežna istraživanja su pokazala da dijabetes igra značajnu ulogu u nastanku patologije Alchajmerove bolesti (AD) [19]. Oba stanja dijele mnoge patološke karakteristike.

1.3. Antocijanini i njihovi efekti protiv gojaznosti, dijabetesa i Alchajmerove bolesti.

Antocijani (grčka riječ; od cvijeta) su grupa opsežno proučavanih prirodnih jedinjenja koja pripadaju podgrupi flavonoida[20]. Oni su jedinjenja rastvorljiva u vodi koja daju boju velikom broju voća i povrća; plava boja različitog voća i povrća pripisuje se prisustvu antocijana u njima. Sposobnost antocijana da tvore flavilijum katione razlikuje ih od ostalih flavonoida. Ukupno 27 aglikona i 700 antocijana je klasifikovano na osnovu njihove hemijske strukture. Antocijani se prirodno nalaze u trešnjama, borovnicama, jagodama, ljubičastom grožđu, malinama, crnim ribizlama i crnom vinu[21]. Količina i sastav antocijana se razlikuju u različitim namirnicama, varirajući od 0,1 posto do 1 posto. Namirnice koje su bogati izvori antocijana uključuju borovnice, crnu soju, crne šljive, grožđe i crni pirinač. Među raznim vrstama voća, bobičasto voće se smatra bogatim izvorom antocijana (Slika 2).

Antocijanini su nedavno stekli ogromno interesovanje zbog njihove značajne terapeutske uloge u različitim bolestima, najistaknutijim metaboličkim i neurodegenerativnim bolestima, budući da se hrana bogata antocijaninom koristi u tradicionalnoj medicini. Iako su se ove namirnice u velikoj mjeri koristile za liječenje različitih bolesti, malo pažnje je posvećeno njihovim fitokemikalijama i povezanim mehaničkim pristupima. Istraživanja su pokazala snažno antioksidativno i protuupalno djelovanje antocijana protiv različitih neurodegenerativnih bolesti. Nekoliko klimatskih faktora (pH, svjetlost i temperatura), oksidacija i enzimoliza mogu utjecati na nivoe antocijana. Nedavna otkrića su pokazala da su antocijanini stabilni pri niskom pH, tj. u kiselim uslovima. Prijavljeno je da antocijanini pokazuju snažno antiinflamatorno, antioksidativno, antikancerogeno i antidijabetičko djelovanje[20,22-33]. Dnevna konzumacija prirodnog dijetalnog antocijanina nedavno je predložena za prevenciju raznih bolesti i poboljšanje imunološke funkcije.

Alchajmerova bolest (AD) je vrsta senilne demencije, glavne lezije su u moždanoj kori, a to je degenerativna bolest centralnog nervnog sistema sa progresivnim kognitivnim oštećenjem i oštećenjem pamćenja kao glavnim kliničkim manifestacijama. Kora velikog mozga pacijenata sa AD je atrofirana, volumen je smanjen, cerebralne brazde su proširene, a ventrikula uvećana. Abnormalna agregacija tau proteina u ćelijama formira neurofibrilarne zaplete (NFT).

Nakon eksperimenata, ustanovljeno je da ukupni glukozidi Cistanche deserticola mogu poboljšati nivo učenja i pamćenja AD miševa, poboljšati neke patološke promjene u moždanom tkivu i smanjiti brzinu apoptoze moždanih stanica; Ultrastruktura hipokampusa miševa ima dobar zaštitni efekat, a odnos je doza-odgovor. Pretpostavlja se da ukupni glikozidi Cistanche deserticola mogu odgoditi starenje i spriječiti senilnu demenciju kroz antioksidativni mehanizam.

Osim toga, studije tradicionalne kineske medicine su to otkrileEkstrakt cistanche deserticolaima potencijal da postane lijek protiv AD. Najveći sadržaj ehinakozida, glavne komponente verbaskozida i sadržane komponente fenetilamina (PhG) u Cistanche deserticola može postati bolji lijek za ublažavanje AD.

Efikasni glikozidi visokog sadržaja ekstrahovani iz Cistanchea, echinacoside, verbascoside, itd., mogu smanjiti proizvodnju lipidnih peroksida, poboljšati SOD aktivnost moždanog tkiva, ukloniti slobodne radikale, inhibirati apoptozu moždanih stanica i povećati sadržaj nervne provodljive tvari acetilkolina , inhibira taloženje beta-amiloidnog proteina u mozgu i djeluje protuupalno. Zajedno za prevenciju Alchajmerove bolesti, čime se sprečava pogoršanje pamćenja i poboljšava sposobnost učenja.

2. Metodološki pristupi

Ovaj pregledni članak ima za cilj sumiranje nalaza studija o interakciji T2D i AD i prijavljenih preventivnih i terapijskih efekata antocijana. Motivacija za pripremu ovog pregleda bila je zasnovana na našim prethodnim studijama o ulozi antocijana protiv različitih neurodegenerativnih bolesti (APP/PSEN-1 transgeni miševi i miševi tretirani LPS). Ovdje smo tražili potencijalne istraživačke članke koji se fokusiraju na gojaznost, dijabetes i AD. Osim toga, da bismo identificirali studije o ulozi antocijana u gojaznosti, dijabetesu i AD, izvršili smo pretraživanja koristeći ključne riječi "antocijanini, "gojaznost" i "dijabetes" u svim dostupnim i nezavisnim bazama podataka. Za jasno razumijevanje ovih studija , apstrakti su u potpunosti proučeni i glavni nalazi su zabilježeni. Za poređenje između različitih grupa, grupa tretirana antocijaninom upoređena je sa grupom tretiranom toksinom/modelnom grupom. Doza i način primjene antocijanina, trajanje liječenja i toksična jedinjenja korištena u ovim studijama nisu uzeta u obzir.Uključene su sve studije koje su pokrivale životinjske i ćelijske modele.

3. Faktori rizika za metaboličku disfunkciju

Induciran dijabetesom tipa 2

3.1. Disbioza crijeva i dijabetes tipa 2.

Kao što je prethodno opisano, prisustvo proinflamatornih citokina u različitim tjelesnim tkivima, posebno onima koji učestvuju u regulaciji metabolizma, kao što su mišići, jetra i masno tkivo, povećava inzulinsku rezistenciju i T2D [38]. Sve veći dokazi podržavaju koncept da crijevni mikrobiomi igraju ključnu ulogu u razvoju T2D, a pacijenti sa T2D imaju izmijenjenu crijevnu mikrobiotu. Ovi nalazi su pokazali da je crijevna mikrobiota jedan od važnih faktora koji doprinose razvoju T2D. Promjene u crijevnoj mikrobioti preuveličavaju sistemsku kroničnu upalu niskog stupnja, mijenjaju propusnost crijeva, utiču na metabolizam lipida i glukoze, moduliraju osjetljivost na inzulin i remete energetsku homeostazu. Prijavljeno je nekoliko važnih mehanizama koji opisuju učinke crijevne mikrobiote na inzulinsku rezistenciju i T2D, od kojih je metabolička endotoksemija jedna od najvažnijih. Nedavne studije su pokazale da većina gram-negativnih bakterija u crijevima proizvodi vrlo moćan imunogeni endotoksin poznat kao lipopolisaharid (LPS). LPS je komponenta ćelijskog zida gram-negativnih bakterija kao što je E. coli koja uzrokuje metaboličku endotoksemiju. Gojaznost i povećan unos masti izazivaju obilje oportunističkih gram-negativnih bakterija u crijevima, koje kasnije proizvode LPS [39, 40].

Dokazi iz više studija pokazuju da oportunističke bakterije luče LPS i druge toksine unutar crijeva, nenormalno povećavajući propusnost crijeva narušavanjem proteina čvrstog spoja [41]. Ovo stanje je poznato i kao crijeva koja propuštaju. Propusna crijeva dozvoljava nekoliko upalnih citokina i toksina da kontaminiraju krv i nakon toga uzrokuju sistemsku upalu. Nadalje, prisustvo LPS-a u crijevima uzrokuje upalu epitelnih stanica. Izlučeni LPS dalje aktivira imunološke ćelije kao što su mikroglija i astrociti. Ove ćelije luče proinflamatorne citokine u krv i potiču njihovu kontaminaciju. Jednom kada ovi proupalni citokini uđu u periferne organe kao što su jetra, gušterača i masno tkivo kroz crijeva koja propuštaju, uzrokuju perifernu upalu, disfunkciju stanica pankreasa, inzulinsku rezistenciju i T2D[41, ​​42]. Nedavni dokazi sugeriraju da je Toll-like receptor 4 (TLR4) receptor za LPS prisutan na površini mikroglija. Jednom kada se LPS veže za TLR4, on aktivira nekoliko signalnih puteva kao što su MAP kinaza, NF-iB i inflamatorni putevi [43,44]. Aktivacija ovih puteva dovodi do razvoja intolerancije na glukozu i jetrene inzulinske rezistencije [45,46] (Slika 3).

3.2. Način života, faktori okoline i dijabetes.

Fizička neaktivnost, sjedilački način života, konzumacija alkohola i pušenje su uobičajeni faktori koji igraju ulogu u nastanku T2D. Izlječiva opstruktivna apneja u snu (OSA) i povećana tjelesna težina također se smatraju važnim faktorima rizika za T2D. Opstruktivna apneja u snu je češća kod pacijenata sa T2D nego u općoj populaciji. Slično, ishrana i nedostatak vežbanja su drugi faktori rizika za T2D. Studije su pokazale da je ishrana sa niskim sadržajem vlakana i visokim sadržajem glikemije pozitivno povezana sa patofiziologijom T2D, dok hrana bogata masnim kiselinama može prevladati incidencu dijabetesa i insulinsku rezistenciju47-55]. Druge studije su pokazale da su hrana bogata zasićenim masnim kiselinama, slatkiši i rafinirani ugljikohidrati potencijalno povezani s povećanim rizikom od dijabetesa. Nadalje, brojne opservacijske studije pokazale su da konzumacija hrane kao što su omega-6 industrijska ulja sjemenki, žitarice žitarica i fruktoza u prevelikim količinama posreduje u perifernoj upali i insulinskoj rezistenciji [56-60]. Fruktoza, također poznata kao voćni šećer, je jednostavan ketonski monosaharid koji se nalazi u mnogim biljkama. Sve je više dokaza da prekomjerna konzumacija fruktoze, na primjer, u obliku visokofruktoznog kukuruznog sirupa (HFCS) u bezalkoholnim pićima, može uzrokovati bezalkoholnu masnu bolest jetre, koja je snažno povezana s dijabetesom i rezistencijom na inzulin [61]. Osim prethodno spomenute fruktoze, neke studije sugeriraju da su zasićene masne kiseline (SFA) također opasne u odnosu na ove poremećaje. Dijeta bogata palmitinskom kiselinom s visokim udjelom masti povezana je sa smanjenom osjetljivošću i pojačanim aterosklerotskim stanjima, dok veći unos eikozapentaenske kiseline (EPA) i dokozaheksaenske kiseline (DHA) može povećati osjetljivost na inzulin. Detaljna rasprava se može naći na drugom mjestu [62]. Poli-nezasićene masti i proteini reaguju sa fruktozom i formiraju AGE. Nedavne studije pružaju uvjerljive dokaze za ideju da su komplikacije koje se javljaju kao rezultat dijabetesa, kao što su neuropatija, nefropatija, kardiomiopatija i retinopatija, posljedica glikacije proteina i formiranja AGE-a [63-67]. Dijeta s nedostatkom nutrijenata može utjecati na funkciju beta-ćelija. Na primjer, dijeta s malo proteina dovodi do disfunkcije stanica gušterače. Štaviše, nekoliko hormona kao što su hormoni stresa, kao što su adrenalin i kortizol, povećavaju šećer u krvi oslobađanjem glukoze iz jetre. Stoga, stres može direktno povećati nivo glukoze u krvi i uticati na metabolizam tijela [68-73].

Virusne infekcije također mogu direktno oštetiti beta-ćelije ili inducirati oslobađanje proinflamatornih citokina. Nakon izlaganja virusnoj infekciji, imunološki sistem pankreasa se aktivira i pokreće oslobađanje upalnih citokina, koji kasnije uzrokuju oštećenje beta stanica. Važni virusi koji su uključeni u infekciju beta-ćelija pankreasa su enterovirus, kongenitalna rubeola i citomegalovirus [74-77].

3.3. Lijekovi i dijabetes.

Poznato je da lijekovi kao što su ciklosporin, difenilhidantoin, tiazidni diuretici i pentamidin izazivaju dijabetes izazvan hiperglikemijom. Neki eksperimentalni hemijski agensi kao što su streptozotocin i aloksan također su uključeni u indukciju dijabetesa. Brojne studije su pokazale da su egzogeni izvori napredne lipoperoksidacije i krajnjih proizvoda glikacije (ALE i AGE) mliječni proizvodi prerađeni šećerom, pečena hrana i pržena hrana. Hrana obrađena na visokim temperaturama je bogat izvor prooksidanata povezanih s lipidima i proteina ubrzanih toplinom [78-84].

3.4. Zajedničke veze između dijabetesa i AD patologije.

Sve veći broj dokaza ukazuje na to da metabolički poremećaji povećavaju učestalost AD poremeteći metabolizam glukoze i njenu bioraspoloživost u mozgu [85]. Mozak zahtijeva velike količine glukoze i kisika za pravilno funkcioniranje. Stoga će šanse za oslobađanje ROS-a biti veće u mozgu nego u drugim organima. Povišeni oksidativni stres različitim mehanizmima uzrokuje gubitak neuronskih stanica i neurodegeneraciju [86-88]. Oksidativni stres igra ključnu ulogu u razvoju Alchajmerove patologije posredovane T2D. Nedavne studije su pokazale da kronična hiperglikemija proizvodi oksidativni stres u različitim organima, uključujući mozak. Druge studije su objavile da hiperglikemija utiče na antioksidativni sistem i ubrzava proizvodnju slobodnih radikala u neuronskim ćelijama. Nekoliko drugih studija pokazalo je da trajna hiperglikemija kod dijabetičkih životinja uzrokuje oksidativni stres i remeti funkciju antioksidativnog sistema. Dijabetička encefalopatija, koja se danas naziva "kognitivni pad povezan sa dijabetesom" (DACD), ozbiljan je poremećaj mozga koji se često opaža kod pacijenata sa dijabetesom. Kognitivni deficiti i gubitak neuronskih ćelija uobičajene su karakteristike ove bolesti. Hiperglikemija i oksidativni stres su dva važna faktora koji doprinose razvoju dijabetičke encefalopatije. U mozgu dijabetičara, hiperglikemija izaziva mitohondrijalnu disfunkciju i preuveličava oksidativna oštećenja. Oksidativni stres nastao kao rezultat prekomjerne proizvodnje ROS-a u mozgu dijabetičara posreduje u smrti neuronskih stanica i kognitivnim deficitima [89-92].

Nedavna istraživanja su pružila dokaze da oksidativni stres remeti ćelijske proteine, nukleinske kiseline i lipide, što je na kraju ometalo normalne funkcije ćelije [93]. Oksidativni stres aktivira važan put stres kinaze poznat kao JNK put [94]. JNK put je važan signalni put koji igra centralnu ulogu u razvoju nekoliko neurodegenerativnih bolesti kao što su AD i Parkinsonova bolest [95]. Veliki broj nedavnih studija pruža uvjerljive dokaze da JNK aktivira nizvodno NF-xB signalizaciju, što dalje aktivira neuroinflamatornu kaskadu i rezultira neuroinflamacijom [96]. Nadalje, pokazalo se da NF-xB povećava aktivnosti enzima BACE, koji abnormalno cijepa A proteine ​​i potiče stvaranje amiloid-beta plakova [97,98] (Slika 4).

Nedavne studije su pokazale da insulinska rezistencija (IR) igra ključnu ulogu u napredovanju patologije T2D. Nikakav ili vrlo mali odgovor određenog organa na cirkulatorni inzulin naziva se IR. Gubitak aktivnosti receptora koji vežu insulin, disregulacija insulinskog receptora i supstrata insulinskih receptora (IRS-1 i IRS-2) povezani su sa povećanom incidencom patologije T2D. Sve veći dokazi pokazuju da periferna IR ometa signalizaciju inzulina u mozgu [85]. Nove studije su pokazale da povećani nivoi insulina u cirkulaciji smanjuju nivo endotelnih insulinskih receptora, narušavaju funkciju krvno-moždane barijere (BBB) ​​i smanjuju propusnost BBB insulina [99].

Protein kinaza specifična za serin/treonin poznata kao Akt je smanjena u IR. Akt olakšava metabolizam glukoze i inhibira glikogen sintazu kinazu 3 beta (GSK3). GSK3 je važna kinaza koja fosforiliše tau protein. Prekomjerna aktivacija GSK3 u IR-u posreduje povećanu fosforilaciju tau proteina, što kasnije inicira formiranje neurofibrilarnih čvorova. Štaviše, još jedan važan enzim koji se zove enzim za razgradnju insulina (IDE) je disregulisan tokom IR. Ovaj enzim obično sprečava nakupljanje A peptida u mozgu kroz proces razgradnje [100, 101]. Nekoliko drugih puteva koji su uočeni kod pacijenata sa AD i dijabetesom su upalni, oksidativni stres i signalni putevi pogrešnog savijanja proteina. Brojne studije su objavile da se AGE akumuliraju u mozgu dijabetičara. Nedavni dokazi su pokazali da dislipidemija i hiperglikemija rezultiraju glukolipotoksičnošću, koja igra ključnu ulogu u razvoju komplikacija dijabetesa. Hiperglikemija također izaziva proizvodnju i oslobađanje AGE-a, koji djeluju kao važna veza između dijabetesa i AD. Dva poznata AGE-a, pentosidin i piridinijum izveden iz gliceraldehida (GLAP), identifikovani su da izazivaju kognitivnu disfunkciju i povećavaju aktivnost BACE1. BACE1 je enzim koji pokreće stvaranje A aktivacijom NF-xB. Receptor za AGE je RAGE, a ovi receptori funkcionišu i za A. Uočena je povećana ekspresija RAGE kod mikroglije tretirane A. Druge ćelije mozga, kao što su neuroni, astrociti i mikrovaskularne ćelije, takođe pokazuju povišen nivo RAGE tokom A opterećenja i AD patologije. Nivoi i RAGE-a i AGE-a povećali su se tokom progresije AD patologije [19,102-115]. Prethodna studija je pokazala da dijabetes izazvan streptozotocinom podiže nivo RAGE, povećava formiranje senilnog plaka i pojačava AD patologiju kod transgenih miševa. Povišeni nivoi mikro-glijalnog RAGE su pronađeni kod AD transgenih miševa, što uzrokuje povećanje proizvodnje proinflamatornih citokina. Povišeni nivoi proinflamatornih citokina zauzvrat dovode do povećanja formiranja A plaka, tau hiperfosforilacije i kognitivnih oštećenja [116-118] (Slika 5).

4. Korisna uloga antocijanina protiv AD patologije posredovane T2D (Slika 6)

Hormoni masnog tkiva kao što su rezistin, adiponektin i leptin imaju regulatorne efekte na tjelesni metabolizam. Nekoliko nedavnih studija izvijestilo je da disregulacija ili abnormalni nivoi ovih hormona (također poznatih kao adipokini) mogu uzrokovati metaboličke poremećaje kao što je T2D. Pokazalo se da su povećani nivoi leptina i rezistina kod gojaznih osoba odgovorni za razvoj IR. Nekoliko studija sugerira da inzulin može smanjiti T2D različitim mehanizmima. Pretpostavlja se da je stvaranje ROS izazvano hiperglikemijom kritična karakteristika u progresiji i patogenezi DM budući da je oksidativni stres važan faktor odgovoran za napredovanje DM [119]. Neravnoteža u proizvodnji ROS i disregulacija u sistemu antioksidativne odbrane glavni su faktori u patofiziologiji poremećaja povezanih sa DM. Stoga, regulacija oksidativnog stresa, bilo jačanjem endogenog antioksidativnog mehanizma [15] ili inhibicijom oksidativnog stresa, može pružiti koristi protiv DM[120] i drugih neurodegenerativnih bolesti [96,121]. Prethodne studije su sugerirale da liječenje stanica pankreasa antocijaninima dobivenim iz divljih kineskih borovnica značajno smanjuje ROS i pojačava endogeni antioksidativni odbrambeni mehanizam, čime se reguliše glukolipotoksičnost izazvana hiperglikemijom [122]. Druga studija provedena na DM izazvanom streptozotocinom sugerira da antocijanini mogu potencijalno spasiti oksidativni stres povezan s DM jer antocijanini smanjuju nivoe markera povezanih sa oksidativnim stresom kao što je malondialdehid i obnavljaju aktivnost superoksid dismutaze i katalaze kod dijabetičkih štakora [123]. Studije provedene na pacovima pokazale su da sok od grožđa i borovnice bogat antocijaninima može smanjiti nivoe rezistina i leptina. Dodatno, pokazalo se da sok od borovnice smanjuje nivoe SFA i povećava udio polinezasićenih masnih kiselina u plazmi štakora. U zaključku, autori su sugerirali da antocijanini mogu u velikoj mjeri spriječiti metaboličke bolesti kao što su T2D i IR [124, 125].

Povećanje razine korisnih bakterija i regulacija crijevne disbioze je još jedan pristup koji se može uhvatiti u koštac s komplikacijama povezanim sa DM, budući da korisne bakterije u crijevima ne samo da sudjeluju u sintezi nekoliko vitamina i aminokiselina, već i fermentiraju složene ugljikohidrate kako bi proizveli kratkolančane masne kiseline. (SCFAs). Nekoliko studija je pokazalo da antocijanini mogu povećati nivoe korisnih bakterijskih vrsta kao što su Bifidobacterium i Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128|. Mnoštvo novih studija posljednjih godina pokazalo je da abnormalni metabolizam glukoze proizvodi oksidativni stres u tjelesnim stanicama, koji igra ključnu ulogu u razvoju T2D. Nekoliko vitamina kao što su vitamin B kompleks, vitamin C i vitamin K imaju antioksidativna svojstva koja poništavaju oksidativni stres i regulišu metabolizam glukoze. Nadalje, ovi vitamini također smanjuju rizik od T2D kod osoba s predijabetičarima [129-133].

Akumulirani nedavni dokazi su naglasili da su hiperglikemija i IR dvije važne karakteristike T2D i da hiperglikemija posreduje u neuroinflamaciji i inducira oksidativni stres. Povećani oksidativni stres aktivira nekoliko neuronskih apoptotičkih puteva i uzrokuje neurodegeneraciju. Nadalje, povećani oksidativni stres i neuroinflamacija su uključeni u patogenezu AD. Antocijanini ne samo da stimulišu metabolizam glukoze, već i smanjuju hiperglikemiju i na taj način sprečavaju neuroinflamaciju izazvanu dijabetesom i patologiju AD [134-144].

Inzulinska rezistencija uzrokuje hiperinzulinemiju u tijelu, što zauzvrat dovodi do disregulacije IDE-a, važnih enzima uključenih u klirens A proteina. Disregulacija IDE uzrokuje opterećenje A u mozgu, a prekomjerno nakupljanje A proteina inducira neurodegeneraciju i ubrzava AD patologiju. Novi dokazi upućuju na to da dnevna konzumacija prirodnog dijetetskog poliflavonoida antocijanina povećava osjetljivost na inzulin, regulira inzulinsku signalizaciju i sprječava patologiju AD uzrokovanu inzulinskom rezistencijom. Štaviše, antocijanin poboljšava funkciju ćelija pankreasa koje luče insulin i smanjuje rizik od AD patologije izazvane dijabetesom [122, 145-150]. Pokazalo se da LPS koji luče gram-negativne bakterije tokom disbioze crijeva uzrokuje sistemsku upalu niskog stupnja, disfunkciju ćelija pankreasa, IR i visok nivo citokina u krvi. Cirkulatorni citokini i LPS utiču na funkciju perifernih organa i ulaze u mozak preko BBB-a, uzrokujući neuroinflamaciju, smrt neuronskih ćelija i A patologiju. Nedavno izvješće pokazalo je da antocijanini imaju snažna antioksidativna i protuupalna svojstva. Dnevni unos antocijana poboljšava rast korisnih bakterija u crijevima i sprječava indukciju perifernih, kao i upala centralnog nervnog sistema (CNS). Dodatno, antocijanini mogu smanjiti učestalost T2D i s njim povezanih komplikacija. Nekoliko nedavnih studija sugerira da antocijanini mogu spriječiti dijabetičku neuropatiju, moždanu IR i AD patologiju [151-164].

5. Zaključci i buduće perspektive

Dijabetes tipa 2 jedan je od najvećih zdravstvenih izazova širom svijeta. Pretjerana konzumacija brze hrane i sjedilački način života najčešći su uzroci T2D. Nedostatak fizičke aktivnosti utiče na nivo hormona i izaziva gojaznost, što može dodatno pogoršati napredovanje DM i pratećih patoloških posledica kroz nekoliko mehanizama. S druge strane, zarazne bolesti i kontaminirana hrana povećavaju upotrebu antibiotika širokog spektra, a dugotrajna upotreba ovih lijekova izaziva disbiozu crijeva i smanjuje obilje korisnih bakterija koje su u velikoj mjeri uključene u sintezu multivitamina u tijelu. Ovi multivitamini štite tijelo od metaboličkih bolesti uzrokovanih oksidativnim stresom, poput dijabetesa, abnormalnog povećanja tjelesne težine, poremećene signalizacije inzulina i patoloških posljedica sličnih AD. Različiti fitonutrijenti privukli su veliku pažnju u liječenju poremećaja povezanih sa DM kao što su neurodegeneracija i neuroinflamacija [96,165]. Jedan od takvih fitonutrijenata je antocijanin, poliflavonoid koji pokazuje zaštitne efekte putem različitih mehanizama, posebno smanjenjem oksidativnog stresa i jačanjem endogenog antioksidativnog sistema [22]. Pacijenti sa dijabetesom su pod visokim rizikom od razvoja AD i demencije. Ova sveobuhvatna studija sugerira da svakodnevna konzumacija prirodnih dijetalnih antocijana dobivenih iz voća, povrća i graha štiti naše tijelo od raznih metaboličkih i neuroloških poremećaja. Vjerujemo da će kontinuirano istraživanje i detaljne analize dodatno razjasniti „tamnu stranu“, odnosno osnovne molekularne mehanizme koji leže u osnovi djelovanja antocijana na dijabetes i patologiju AD izazvane metaboličkim bolestima, a pacijenti sa dijabetesom će uskoro „prestati uz crno vino, ubacite ljubičasti krompir, zgrabite grožđe i uživajte u rotkvicama."