Primarna hiperoksalurija: gledište odraslog nefrologa

SAŽETAKkod odraslih,primarna hiperoksalurija(PH) nije uvijek tako očito kao kod djece, što dovodi do odgođene ili čak promašene dijagnoze. Kada se dijagnosticira u odrasloj dobi,PHobično napreduje sporije, a fokus je na prevenciji recidivnih kamenaca u bubregu koliko i na očuvanju bubrežne funkcije. Najtragičnija prezentacija je kada se dijagnoza postavlja nakon primarne nefunkcionisanja bubrežnog transplantata za liječenje prethodno nepoznatogbubrežna bolest. Ponavljajuće kamenje,nefrokalcinozai karakteristike sistemske oksaloze mogu biti prisutne. Iz ovih razloga treba razmotriti skrining za ovo rijetko stanje, korištenjem biohemijskih i/ili genetskih sredstava, ali vodeći računa da se isključe uobičajene diferencijalne dijagnoze. Takve napore treba uskladiti sa dijagnostičkim metodama za drugerijetke bolesti bubrega. 

Ključne riječi: klinička slika, dijagnoza rijetkih bolesti,kamen u bubregu, primarna nefunkcionalna, skrining za rijetke bolesti

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJE CISTANCHE ZA FUNKCIJU BUBREGA

Primarna hiperoksalurija(PH) kada se dijagnosticira kod djece, često dovodi do teškog fenotipa, posebno ako se dijagnosticira kod vrlo male djece, i često dovodi dozavršni stadijum bubrežne bolesti(ESRD) [1]. Suprotno tome, kod većine odraslih pacijenata sa PH, fokus je na prevenciji recidivnih kamenaca barem koliko i na očuvanju bubrežne funkcije, posebno kod PH tipova 2 i 3 [2, 3]. Progresija bolesti je sporija kod pacijenata dijagnosticiranih u odrasloj dobi u usporedbi s teškim infantilnim oblikom [26], ali nažalost, to može dovesti do smanjenog osjećaja hitnosti za liječenjem, jer se stanje ne percipira kao 'opasno po život'. U skladu s tim, glavni fokus u odrasloj populaciji je kako dijagnosticirati pacijente s PH koji inače nikada ne bi dobili dijagnozu.

SKRINING I KLINIČKA PREZENTACIJA KOD ODRASLIH

Klinički tragovi kod odraslih Način prezentacije kod odraslih mnogo je raznolikiji u pogledu simptoma, vremena i težine u odnosu na djecu, tako da dijagnostičke strategije to moraju uzeti u obzir. Važno je napomenuti da se PH može dijagnosticirati u bilo kojoj dobi, čak i kod starijih osoba, ali u mnogim slučajevima može se retrospektivno otkriti povijest kamenaca u ranijim životnim dobima (ili čak u djetinjstvu). PH3, posebno, može biti promašen; npr. PH3 je dijagnosticiran kod 78--godišnjeg muškarca nakon nefrektomije bez kamenca [4]. Evo nekih uobičajenih načina prezentacije kod odraslih:

• Primarno nefunkcionisanje bubrežnog transplantata—nažalost, ovo je još uvijek uobičajen način dijagnoze i postoje brojni izvještaji o slučajevima [5, 6], od kojih svi ističu da primatelj bez dijagnoze za ESRD, ali s anamnezom kamenac u bubregu i/ili nefrokalcinoza treba da se ispita na primarnu hiperoksaluriju prije nego što se stavi na listu za transplantaciju bubrega.

• Kalcijum-oksalatni kamenac sa progresivnom hroničnom bubrežnom bolešću (CKD)—ovo je jedna od najsugestivnijih prezentacija, posebno u slučajevima kada postoji slab urinarni sediment. Osim razmatranja akutne ozljede bubrega zbog akutnog nastanka kamena, nefrolozi možda neće odmah razmotriti vezu između povijesti bolesti kamenca (ponekad u dalekoj prošlosti) i tekuće progresivne neproteinurijske CKD. Ove pacijente treba uputiti u specijaliziranu metaboličku kliniku (ako postoji) ili specijalistički centar na pregled, jer treba uzeti u obzir i Dentovu bolest. U mnogim centrima, ovo može dovesti do biopsije bubrega kako bi se dobila histološka dijagnoza i to bi moglo pokazati karakteristike oksaloze [7]. To uključuje kristale kalcijum oksalata, koji se često najbolje cijene u polariziranom svjetlu, a ponekad i karakteristike akutne upale koje se ne očekuju u slučajevima s blagim sedimentom mokraće. Mi bismo snažno ohrabrili razmatranje biopsije bubrega u ovim slučajevima.

• Neobjašnjiva neproteinična CKDili nefrokalcinoza - ponekad je istorija kamenaca u dalekoj prošlosti ili uopće nije, ili je pacijent nikada nije ni primijetio. Opet, u mnogim centrima to bi potaknulo biopsiju bubrega koja bi trebala dati ključ do dijagnoze [8]. Čak i prisustvo jednog kristala kalcijum oksalata u bubrežnom tkivu na svetlosnoj mikroskopiji treba smatrati abnormalnim i treba da podstakne dalja istraživanja. Vrlo rijetko, karakteristike sistemske oksaloze mogu biti prezentna karakteristika kod odraslih, npr. paraplegija [9] ili kardiomiopatija (iako je to bilo u slučaju PH2) [10].

• Porodična anamneza—pošto su primarne hiperoksalurije autozomno recesivne, sama po sebi porodična anamneza kamena u bubregu je manje korisna za dijagnozu. Izuzeci uključuju kaskadni skrining nakon poznatog slučaja u porodici ili ako postoji krvno srodstvo. • Svaki pacijent sa kalcijum oksalatnim kamencima (posebno ako je čisti kalcijum oksalat)—ovo je kontroverznije, jer je naravno većina kamenaca u bubregu napravljena od kalcijum oksalata i velika većina njih neće biti posledica primarnih hiperoks alurija. Analiza kamena (čak i istorijskog kamena) može pokazati kalcijum oksalat monohidrat bez fosfata i relativno ujednačenu mineralnu gustoću u PH1, iako su varijacije moguće. Stereomikroskopska analiza površine i unutrašnjosti kalcijum oksalatnih kamenaca pruža moćan način razlikovanja između PH1 i ne-genetske hiperoksalurije [25]. Ali takvi objekti i stručnost nisu dostupni u mnogim centrima, a biohemijski/genetski testovi se često brže organizuju. Prisustvo nefrokalcinoze u kamencu koji formira kalcijum oksalat trebalo bi da poveća mogućnost nastanka neidiopatskih kamenaca, kao što su primarne hiperoksalurije bilo koje vrste [11–13]. Dvadesetčetvoročasovno testiranje na izlučivanje oksalata ostaje glavni oslonac skrininga i treba ga obaviti kod svakog pacijenta sa rekurentnim kamencima kalcijum oksalata [14].

• Hiperoksalurija otkrivena rutinskim pregledom pacijenta sa kamencima od kalcijum oksalata—to je obično nakon skrininga sa 24-h prikupljanjem urina koji otkriva prisustvo hiperoksalurije. Ovo je jedan od najčešćih razloga za traženje specifičnog testiranja na primarnu hiperoksaluriju i detaljnije je objašnjen u nastavku.

Skrining visoke propusnosti

Da li je skrining neophodan za identifikaciju odraslih sa PH? Za rijetko stanje s raznolikom prezentacijom i često teškim ishodima koji se sada mogu liječiti, ima smisla razmotriti širi program skrininga kod potencijalno pogođenih pacijenata. Zahtjevi su visoka propusnost, visoka osjetljivost, jasna definicija odabrane populacije i jeftin test koji se lako izvodi. Ne postoji nijedan test koji zadovoljava ove kriterije, ali opcije uključuju spot testove urina i možda procjenu kristala urina, iako se potonji ne koristi široko [15]. Osim toga, testovi bi trebali uključivati ​​otkrivanje ne samo PH1, već i PH2 i PH3. Spot testovi urina na glikolat, glicerat i 4-hidroksi-2-oksoglutarat imaju dobru osjetljivost, posebno na PH2 i PH3 [16]. Morao bi postojati mehanizam za rješavanje mogućih lažnih pozitivnih rezultata i da se ponudi genetsko testiranje onima koji su pozitivni. Također, skrining na hiperoksalurična stanja treba kombinovati sa identifikacijom drugih rijetkih bolesti, s ciljem sprječavanja dugotrajnog oštećenja krajnjih organa, npr. kao što je predloženo u UK Strategiji za rijetke bolesti [24]. Takav skrining je najbolje postaviti unutar puteva za istraživanje neobjašnjive CKD.

RAZMATRANJA U DIJAGNOSTICI HIPEROKSALURIJE KOD ODRASLIH

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), potrebno je uzeti u obzir sljedeće:

Enterička hiperoksalurija Kod odraslih je relativno češća nego kod djece i važno je dijagnosticirati, jer je liječenje potpuno drugačije [18]. Iako su neki uzroci kao što su resekcija crijeva ili barijatrijska operacija očigledni, drugi uzroci mogu biti prilično suptilni, kao što je malapsorpcija povezana s nedijagnosticiranom blagom upalnom bolešću crijeva. U prošlosti je primarna hiperoksalurija bila dijagnoza isključenja nakon razmatranja mnogih uzroka enteričke hiperoksalurije, ali s obzirom da su jeftini genetski pregledi postali dostupni, uskoro bi moglo biti lakše prvo isključiti primarnu hiperoksaluriju.

Primarna hiperoksalurija tip 2 i 3 Kod odraslih, težina fenotipa ovih tipova PH može biti veća nego kod PH1 u nekim slučajevima [2]. Stoga, skrining testovi moraju tražiti sve ovo. Jedna opcija je skrining metabolita u urinu, koji je bio efikasan u specijaliziranoj laboratoriji za detekciju glicerata (za PH2) i 4-hidroksi- 2-oksoglutarata i 3-dihidroksiglutarata (za PH3) [ 19].

Ograničenja i posljedice genetskog testiranja

Genetsko testiranje je korisno samo ako znamo koje gene treba pogledati. Mnogo je pacijenata s takozvanom idiopatskom hiperoksalurijom koji imaju visoko izlučivanje oksalata u urinu (često u rasponu vrijednosti koje se vide kod PH sindroma), ali nemaju pozitivne genetske testove i uvjerljive kliničke dokaze enteričke hiperoksalurije. Stoga će velika uloga ostati mjerenju oksalata u urinu. Uticaj genetskih dijagnoza na porodice, posebno ako postoji krvno srodstvo, takođe treba uzeti u obzir.

Biopsija jetre nema ulogu u kliničkoj praksi

Opisano je više mutacija, ali je teško predvidjeti reakciju na piridoksin samo na osnovu genetike [20]. Biopsija jetre može pomoći pružanjem informacija o aktivnosti enzima AGXT, a također može pomoći da se potvrdi patogenost novih mutacija. Međutim, dobijanje jetrenog tkiva je veoma invazivno, sa očiglednim rizicima. Osim toga, histološki uzorci se moraju uzeti svježi i transportovati zamrznuti u laboratoriju koja je sposobna za analizu, ali postoji vrlo malo laboratorija koje mogu pružiti ovu uslugu. Kao rezultat toga, biopsija jetre se ne preporučuje u kliničkoj praksi.

OPCIJE LIJEČENJA

Liječenje pacijenata sa perzistentnom hiperoksalurijom i rizikom od formiranja kamenaca oslanjalo se na visok unos tekućine i upotrebu inhibitora kristalizacije kao što je kalijum alkal, koji može smanjiti rizik od nastanka kamenca, iako nema ispitivanja kod pacijenata s PH [17]. Kako je izvor oksalata uglavnom endogen, dijeta sa niskim sadržajem oksalata je od male koristi. Izbjegavanje smanjenja količine soli i volumena, ili korištenje diuretika, je mudro kako bi se spriječilo stvaranje kristala kalcijum oksalata u nefronu, što može uzrokovati pogoršanje bubrežne funkcije [21]. Mnogi pacijenti s dijagnozom u adolescenciji nastavljaju u odrasloj dobi bez razvoja ESRD-a. Oni koji imaju dobar odgovor na terapiju piridoksinom mogu normalizirati izlučivanje oksalata u urinu i održavati dobru funkciju bubrega. Kod drugih, izlučivanje oksalata ostaje povišeno, uz rizik i za kamenje/nefrokalcinozu i eventualnu progresiju do ESRD. Ponavljajuće stvaranje kamenca može dovesti do potrebe za postupcima uklanjanja kamenca.

Pojavom učinkovitih lijekova za snižavanje oksalata kao što su agensi koji inhibiraju enzime oksalatnog puta u jetri, kao što su glikolat oksidaza i laktat dehidrogenaza [22, 23], može doći do utjecaja na dugoročnu prognozu bubrežne funkcije i recidiva kamenca, iako se podaci još čekaju.

ZAKLJUČCI

Strategije skrininga odraslih pacijenata za koje se sumnja na PH trenutno se oslanjaju na visok indeks sumnje. Onima sa istorijom kamena u bubregu ili nefrokalcinozom i progresivnom CKD, ili ustanovljenom ESRD u trenutku prezentacije, potrebna je evaluacija genetskih oblika bolesti bubrega, jer oni često povećavaju rizik od CKD. Ovo može uključivati ​​studije urina na oksalate ili druge metabolite u endogenom oksalatnom putu, s naknadnim genetskim testiranjem kod odgovarajućih pacijenata. Iako bi sekvenciranje sljedeće generacije moglo učiniti genetsko testiranje početnom strategijom izbora u budućnosti, prepoznavanje hiperoksalurije će vjerovatno ostati glavni oslonac jer će omogućiti dijagnozu stanja bez PH i pružiti sredstvo za praćenje liječenja. Strategije za genetiku trebale bi biti usklađene s naporima da se dijagnosticiraju drugi uzroci rijetke bolesti bubrežnih kamenaca ili CKD.

REFERENCE

1. Cochat P, Rumsby G. Primarna hiperoksalurija.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Het al.Pacijenti saprimarna hiperoksalurija tipa 2 imaju značajan morbiditet izahtijevaju pažljivo praćenje.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.Izvještajiz Evropskog konzorcijuma za hiperoksaluriju (OxalEurope)Registar velike grupe pacijenata sa primarnom hiperoksalurijomtip 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Kasna dijagnoza primarnehiperoksalurija tip III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Primarna hiperoksalurijadijagnosticiran nakon transplantacije bubrega: izvještaj o 2 slučajai pregled literature.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Dijagnostikovana primarna hiperoksalurijanakon zatajenja transplantacije bubrega: lekcija od 3izvještaji o slučajevima i pregled literature.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Taloženje kristala kalcijum oksalatau bubrezima: identifikacija, uzroci i posljedice. Urolitijaza2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primarna hiperoksalurijakod odraslog muškarca: rijedak uzrok završnog stadijuma bolesti bubregaali potencijalno smrtonosna ako se postavi pogrešna dijagnoza.Saudi J Kidney DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Paraplegija kao prezentacijaprimarne hiperoksalurije.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Restriktivna kardiomiopatijakod pacijenata sa primarnim tipom hiperoksalurijeII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop