Antagonisti endotelinskih receptora u bolesti bubrega Ⅱ

4. Mehanizmi bubrežne zaštite posredovani ERA

ET, kroz aktivaciju svojih receptora, može biti štetan za bubrege, jer je uključen u progresijuhronična bolest bubregai druga stanja kao što je dijabetes [48]. Stoga, blokada ET receptora sa ERA ima zaštitne efekte na bubrege. ERA štite bubreg pomoću nekoliko mehanizama. Prvo, ova klasa lijekova ima jasne efekte na glomerularnu hemodinamiku [49–51]. Antagonizam ETA receptora poboljšava krvni pritisak putem vazodilatacije i smanjuje proteinuriju i filtracijsku frakciju (odnos brzine glomerularne filtracije u odnosu na protok bubrežne plazme), pružajući renoprotektivne efekte [14]. Štaviše, blokada ETA receptora može poboljšati opuštanje i vazomociju zavisnu od endotela [52–54]. Nema razlike u smislu smanjenja krvnog pritiska kada se porede selektivni antagonisti ETA receptora i mešoviti antagonisti ETA/ETB receptora, što sugeriše da blokada ETB receptora ne menja krvni pritisak. Ovo takođe implicira da su kombinovani antagonisti ETA/ETB receptora i selektivni antagonisti ETA receptora slični u smislu svojih hipotenzivnih efekata i antagonisti ETB receptora nisu uključeni u ovaj ishod [55]. Drugo, ERA takođe proizvode efekte na različite tipove bubrežnih ćelija koje eksprimiraju ET-1 ili njegove receptore [56–58]. Podociti su mete ET-1 jer izražavaju ETA [59]. U tom smislu, nekoliko studija je bilo fokusirano na efekte antagonista ETA receptora na ove ćelije. Nakon tretmana ERA, mnoge studije su otkrile smanjenje ozljede podocita, što je dovelo do stabilizacije strukture glomerula i podocita [60,61]. Egzogena primjena ET-1 izazvala je ozljedu podocita kod pacova, što se moglo spriječiti blokadom ETA receptora [61]. Takođe, u modelu hipertenzivnog štakora, selektivna blokada ETA receptora je obnovila povredu i funkciju podocita. Nadalje, ERA poboljšavaju strukturu bazalne membrane glomerula i imaju blagotvoran učinak na glomerulosklerozu i proteinuriju [62]. Mesangijalne ćelije proizvode ET-1, iako u mnogo manjem udjelu od endotelnih ćelija. ET-1 proizveden u mezangijalnim ćelijama može djelovati na autokrini način vezivanjem za ET receptore. Preko ETA dovodi do kontrakcije mezangijalnih ćelija, proliferacije ćelija i akumulacije mezangijalnog matriksa [63,64]. Ovi štetni efekti mogu se blokirati korištenjem ERA [65,66]. Kao što je ranije spomenuto, ETB je eksprimiran u cijelom renalnom tubulu, ali ekspresija ETA u proksimalnom tubulu i silaznoj Henleovoj petlji je niska [56]. ETB receptor je odgovoran za klirens ET-1 i mogao bi imati važne implikacije jer modulira prisustvo ovog vazokonstriktora [51]. Neke studije su izvijestile da je liječenje antagonistom receptora selektivnog za ETB smanjilo klirens ET-1, koji je ostao u plazmi i povećao odgovor na ET-1 što je dovelo do hipertenzije kod nekih pacijenata [67]. Pored ovih efekata, ET-1 može izazvati upalu i fibrozu [16], budući da je prekomjerna ekspresija ET-1 rezultirala intersticijskom fibrozom kod transgenih miševa koji eksprimiraju ljudski ET-1 [68] koji može mogu biti poništeni samo ETA-selektivnim antagonistima receptora [69].

KLIKNITE OVDJE DA ZNATE 50% ECHINACOSIDE CISTANCHE ZA POBOLJŠANJE BUBREGA

Ukratko, ETA-selektivni ERA pokazuju širok spektar renoprotektivnih efekata, posebno poboljšanjem krvnog pritiska i modulacijom hemodinamike bubrega, iako, kao što je spomenuto, ERA imaju korisne efekte koji nisu posredovani njegovim kapacitetom za snižavanje krvnog pritiska. ERA mogu obnoviti povredu podocita i njihovu funkciju; i poboljšavaju akumulaciju mezangijalnog matriksa, upalu i fibrozu, na kraju smanjujući glomerularnu permeabilnost i proteinuriju.

5. Pretklinički eksperimentalni dokazi zaštitnih efekata ERA na oštećenje bubrega

Posljednjih godina, nekoliko pretkliničkih studija je istraživalo efekte ERA koristeći različite eksperimentalne modele. Prve studije na kultivisanim mezangijalnim ćelijama pokazale su da ET proizvodi staničnu kontrakciju, hipertrofiju i proizvodnju ekstracelularnog matriksa [70,71]. Ovi efekti su poništeni korištenjem ERA [66], kao što se dogodilo kod hipertenzivnih pacova [72]. Eksperimenti sa spontano hipertenzivnim štakorima sklonim moždanom udaru (SHRSP) pokazali su da blokada ETA receptora pruža zaštitu bubrega normalizacijom ekspresije faktora rasta, smanjenjem proteina ekstracelularnog matriksa i smanjenjem aktivnosti metaloproteinaze-2 (MMP- 2) [66]. Spiers et al. proučavao je efekat atrasentana (antagonista ETA receptora, tabela 2) kod pacova sa streptozotocinom, osetljivih na Dahl so (STZ-SS) i dijabetičara tipa 2 (T2DN). Oba modela pacova su pokazala povećane nivoe ET-1 tokom progresije bubrežne bolesti. Atrasentan je smanjio glomerularnu ozljedu i fibrozu bubrega u oba modela, ali je samo smanjio arterijski tlak i proteinuriju u STZ-SS. Ovo bi se moglo objasniti razlikama uozbiljnosti povrede bubregaovih modela [73]. U svakom slučaju, to ilustruje to poboljšanjeoštećenje bubregamoguće je bez promjene arterijskog tlaka i/ili proteinurije. U tom smislu, Harvey et al. [74], pokazali su da je blokada ETA sa atrasentanom (ali ne i blokadom ETB) poboljšala integritet i održivost kultiviranih podocita podvrgnutih hipoksiji kako bi oponašala kroničnu renovaskularnu bolest [74]. U tom smislu, Dolinina et al. testirali BQ-788 (antagonist ETB receptora, Tabela 2) i JKC-301 (antagonist ETA receptora) kod Sprague-Dawley pacova kod kojih je glomerularna permeabilnost inducirana primjenom ET-1. Studija je pokazala da poboljšanje glomerularne hiperfiltracije ovisi o ETA receptorima jer je blokada ETA receptora poboljšala glomerularnu hiperfiltraciju, ali ne i blokadu ETB receptora [75]. Slični rezultati su dobijeni u studiji u kojoj su upoređeni efekti BQ-788 i atrasentana kod pacova Sprague-Dawley sa jednom nefrektomijom na dijeti sa visokim sadržajem natrijuma (HS/UNX) i kod pacova sa spontanom hipertenzijom (SHR). Oba modela hipertenzivnih pacova pokazala su izmijenjene razine dušikovog oksida, vjerovatno povezane s hiperaktivnošću ETA receptora. Takođe, u modelu HS/UNX blokada ETA receptora je smanjila krvni pritisak i smanjila izlučivanje putem bubrega, dok blokada ETB receptora nije promenila krvni pritisak ili izlučivanje putem bubrega. SHR model je pokazao smanjenje krvnog tlaka nakon tretmana atrasentanom. Ovo poređenje je takođe potvrdilo zavisnost krvnog pritiska i renalne hemodinamike o ETA receptorima, budući da antagonisti ETB receptora nisu modifikovali bubrežnu hemodinamiku [76]. Zaista, ETA-selektivni ERA imaju jasne renoprotektivne efekte. U tom smislu sitaksentan (antagonist ETA receptora, tabela 2) je poboljšao funkciju bubrega i tubularnu atrofiju u pacovskom modelu hroničnog intersticijalnog nefritisa izazvanog adeninom. Dalje, sitaksentan u kombinaciji sa cinakalcetom (alosterični modulator receptora koji osjeća kalcijum), povećava ekspresiju enzima 2 koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2) u bubrezima, koji štiti bubrege, i normalizuje gubitak kalcijuma u ​​urinu [77]. Slični rezultati dobijeni su u studiji Caires et al. koji su testirali bosentan i macitentan (Tablica 2) kod normotenzivnih i hipertenzivnih pacova sa oštećenjem bubrega izazvanim ciklosporinom A (CsA). CsA je nefrotoksičan i ima vazokonstriktivni učinak, koji je samo bosentan djelomično poništio. Međutim, i bosentan i macitentan su mogli poboljšati hemodinamske promjene izazvane CsA kod hipertenzivnih pacova smanjenjem krvnog tlaka. Nadalje, bosentan i macitentan su smanjili stvaranje reaktivnih vrsta kisika koje proizvodi CsA. Stoga su ERA korišteni u ovim eksperimentima imali slične efekte iako se činilo da je bosentan bolji u preokretu hemodinamskih promjena [78]. Ambrisentan (antagonist ETA receptora, tabela 2) i bosentan su pokazali sličnozaštitni efekti na bubregeu modelu ishemija-reperfuzije pacova u smislusmanjenje apoptoze bubrega, oštećenje tkivaiupalavjerovatno posredovano povećanjem nivoa dušikovog oksida. Druga studija koja je koristila normotenzivne pacove Wistar Kyoto (WKY) upoređivala je efekte macitentana i sitaksentana. Rezultati ovih eksperimenata su otkrili da sitaksentan sprečava hipertenziju izazvanu sunitinibom na isti način kao macitentan, što ukazuje da je povećanje krvnog pritiska posredovano ETA receptorima. Sitaksentan je takođe poboljšao albuminuriju i smanjio nivoe prostaciklina [79].

Efekti ERA su također proučavani pored RAS blokatora, trenutnog standarda liječenja za mnogehronične bolesti bubrega[80–82]. Atrasentan u kombinaciji sa losartanom (blokator receptora angiotenzina-II tipa 1) poboljšao je broj i strukturu podocita i smanjio proteinuriju kod BTBR ob/ob miševa [83] slično onome što se dešava kod ljudi [19]. Druge studije kombinuju dva RAS blokatora (trandolapril i losartan) sa atrasentanom u modelu štakorahronična bolest bubrega, pokazujući dodatni povoljan učinak kombinacije ERA sa RAS blokatorima. Ova kombinacija lijekova povećala je stopu preživljavanja i smanjila proteinuriju i oštećenje bubrežnih glomerula [84]. Takođe, Gagliardini i saradnici su kombinovali avosentan (antagonist ETA receptora, tabela 2) sa lizinoprilom (inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin) kod dijabetičkih pacova sa streptozotocinom izazvanih jednostrukom nefrektomijom. Kombinovana terapija je bila u stanju da poboljša proteinuriju, zaštiti od oštećenja glomerula i tubulointersticija, vrati broj podocita, nivo nefrina i glomerularnu permeabilnost. Kombinacija je također poboljšala štetne promjene u peritubularnim kapilarama i renalnoj intersticijskoj perfuziji krvi, što bi moglo dovesti do poboljšanja tubularne funkcije [85]. Pretkliničke studije na miševima i pacovima koristeći spartan, novi dvojni antagonist AT1/ETA receptora sa afinitetom prema receptorima za ETA i angiotenzin II (tip 1) (Tabela 2), pokazale su da ova dvostruka inhibicija štiti glomerule od gubitka podocita i uklanjanja stopala podocita. Efekti takođe uključuju održavanje bazalne membrane glomerula, integritet glomerularnog glikokaliksa i smanjenje krvnog pritiska [86,87]. Osim toga, studije koje su koristile multifotonsku mikroskopsku sliku na miševima Confetti s fokalnom segmentnom glomerulosklerozom izazvanom prekomjernom ekspresijom kanala 6 prolaznog receptorskog potencijala (TRPC6), pokazale su veće očuvanje funkcije bubrega kod miševa liječenih spartanom u poređenju s miševima koji nisu primali lijek ili losartan. [88]. ERA su također proučavani u kombinaciji sa inhibitorima kotransportera natrijum-glukoze tipa 2 (SGLT2) (SGLT2i) na nekoliko modela dijabetičkih miševa zbog potencijala da SGLT2i smanji preopterećenje volumena izazvano ERA. Atrasentan u kombinaciji s dapagliflozinom (SGLT2i) nije poboljšao albuminuriju, brzinu glomerularne filtracije, upalu bubrega ili fibrozu, ali je poboljšao glomerulosklerozu i ozljedu podocita na mišjem modelu dijabetesne bolesti bubrega tipa 2. Ovo sugerira da pristup dvostruke terapije može imati terapeutski potencijal [89]. Nedavna studija Vergara, A. et al. [90] testirali su kapacitet inhibitora SGLT2 (empagliflozin) i/ili ERA (atrasentana) povrh blokade RAS ramiprilom kako bi zaštitilidijabetički bubregu eksperimentalnoj dijabetičkoj nefropatiji pomoću db/db miševa. Ova studija je otkrila da trostruka terapija empagliflozinom, atrasentanom i ramiprilom održava učinak svake terapije sama i doprinosi zaštiti organa. Empagliflozin u kombinaciji s ramiprilom ili u trostrukoj terapiji atrasentanom je poboljšao hiperfiltraciju, ali samo trostruka kombinacija je pružila veću zaštitu od gubitka podocita. Kombinirana terapija ne samo da štiti odbubregozljede, ali i pružali zaštitu srca u smislu smanjenja hipertrofije kardiomiocita. Dodatno, trostruka terapija dodatno je poboljšala intrarenalni ACE2/angiotenzin(1-7)/Mas zaštitni krak RAS-a. Ovi podaci sugeriraju da trostruka terapija empagliflozinom, atrasentanom i ramiprilom ima sinergistički kardiorenalni zaštitni učinak kod eksperimentalne dijabetičke nefropatije. Stoga, kombinacija s RAS blokatorima i/ili SGLT2i može promovirati upotrebu ERA u kliničkoj praksi jer je pokazala dodatne efekte u eksperimentalnim modelima i ima potencijal da ublaži nuspojave koje izazivaju ERA u monoterapiji. Ovaj terapijski pristup se trenutno procjenjuje u randomiziranim kontroliranim studijama.

6. Randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) koja koriste ERA za prevenciju progresije bubrežne bolesti

Najveća ispitivanja koja testiraju ERA su obavljena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (Tabela 3). U ovim studijama pokazalo se da ERA smanjuju albuminuriju i blago smanjuju krvni tlak [19,23]. Učinak selektivnih antagonista endotelina na albuminuriju je konzistentan u različitim studijama, čime se postiže smanjenje od 30-40% u odnosu albumin-kreatinin u urinu (UACR) u grupama koje su primale aktivni tretman . Međutim, smanjenje krvnog tlaka je umjereno i pokazuje različite rezultate između RCT-a. Sve u svemu, čini se da selektivni ERA smanjuju 3-5 mmHg i sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (SBP i DBP, respektivno). Efekti na krvni pritisak variraju među primenjenim ERA, a najveća smanjenja su opisana za atrasentan (smanjenje SBP od 9,9 mmHg i smanjenje DBP za 4,6 mmHg) [91]. Ipak, potonja studija je uključivala pacijente sa rezistentnom hipertenzijom, što je možda doprinijelo većim razlikama u aktivnim liječenim kracima [91]. Osim toga, SONAR studija je pokazala da je smanjenje krvnog tlaka očiglednije na početku liječenja i da postaje blaže nakon kroničnog liječenja [19]. Što se tiče očuvanja GFR-a, selektivni ERA su pokazali zaštitne efekte ili nikakav efekat među različitim RCT-ima koji su do sada obavljeni. Ispitivanje SONAR, koje je liječilo pacijente s odgovorom (pacijenti koji su pokazali smanjenje UACR-a od najmanje 30% bez značajnog zadržavanja tekućine tokom perioda obogaćivanja) u prosječnom praćenju od 2,2 godine, pokazalo je da je 0,75 mg atrasentana na vrhu RAS blokada je bila u stanju da sačuva 0,65 mL/min/1,73 m2 GFR i da spreči udvostručenje serumskog kreatinina tokom perioda lečenja [19]. U istoj liniji, kod pacijenata sa sistemskom sklerozom, zibotentan je bio u stanju da sačuva 4,3 mL/min/1,73 m2 GFR nakon 6,5 meseci lečenja [24]. Jedini ERA koji je pokazao značajno smanjenje GFR-a što bi moglo biti povezano s tipom uključenih pacijenata i većim smanjenjem krvnog tlaka bio je darusentan [91].

Kada se analiziraju glavni bubrežni događaji, samo su ASCEND i SONAR pokusi osmišljeni da pronađu razlike u primarnom kompozitnom ishodu bubrega [19,36]. ASCEND ispitivanje je moralo biti prerano prekinuto zbog povećanog broja smrtnih slučajeva zbog kardiovaskularnih uzroka u grupi pacijenata koji su primali aktivni tretman [36]. Kako je smrt uključena u glavni kompozitni ishod, studija nije uspjela pronaći značajne razlike između grupa koje su primale avosentan i grupe koje su primale placebo. Povećani broj smrtnih slučajeva od kardiovaskularnih bolesti povezan je i sa povećanim brojem neželjenih događaja: preopterećenjem tekućinom, srčanom insuficijencijom i anemijom. Međutim, ako uzmemo u obzir samo završnu bubrežnu bolest (ESRD) ili udvostručenje kreatinina u serumu kao događaje, grupa pacijenata koji su primali avosentan pokazala je manji rizik u odnosu na one liječene placebom (HR 0.63, 95% CI: 0.42–0.95). Da bi se prevazišli evidentni neželjeni događaji povezani sa inhibicijom izlučivanja natrijuma i vode posredovanog ETA receptorom, SONAR ispitivanje je uključivalo samo pacijente koji su reagovali koji nisu pokazali neželjene događaje tokom početnog perioda obogaćivanja [19]. U potonjoj studiji, atrasentan je uspio smanjiti broj bubrežnih događaja u poređenju s placebom. Ipak, ranije opisani neželjeni događaji kao što su preopterećenje tekućinom, srčana insuficijencija ili anemija ponovo su bili češći u grupi liječenoj atrasentanom. U tom smislu, dodavanje novog renoprotektivnog SGLT2i tretmanu sa ERA kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 moglo bi spriječiti razvoj zadržavanja tekućine ili anemije, jer bivša klasa lijekova ima diuretičke efekte i povećava nivoe hemoglobina [94,95]. Nedavna post-hoc analiza pacijenata koji su primali atrasentan i SGLT2i u ispitivanju SONAR otkrila je da je povećanje težine (surogat marker preopterećenja tekućinom) smanjeno kod pacijenata koji su primali i atrasentan i SGLT2i [96]. Nova ispitivanja sa unapred određenimishodi bubregakoji procjenjuju sinergističke efekte kombinacije će baciti svjetlo na budućnost ERA u liječenju kronične bolesti bubrega. Trenutno u toku ispitivanje ZENITH-CKD (NCT04724837), na primjer, procijenit će efikasnost kombinacije zibotentana i dapagliflozina u liječenju CKD.

Osim toga, upotreba ERA se proširuje nabolesti bubregasa albuminurijom kao što je primarna FSGS ili IgA nefropatija, gdje je postojanje prethodnih kardiovaskularnih komorbiditeta rjeđe, a rizik od neželjenih događaja također je manji. Spartan, dvojni antagonist receptora angiotenzina II tipa 1 i endotelina tipa A (ETA) već je testiran u DUET ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa primarnom fokalnom segmentnom glomerulosklerozom (FSGS) [97]. Nakon osam sedmica liječenja, spartan je postigao veće smanjenje proteinurije i bio je superiorniji od irbesartana, postigavši ​​djelomičnu remisiju bolesti (28% naspram 9%). Obećavajući efekti spartana će biti dodatno potvrđeni tekućim ispitivanjima na primarnom FSGS-u (DUPLEX studija, NCT03493685) i IgA nefropatiji (PROTECT i SPARTAN studije, NCT03762850 i NCT04663204, respektivno). ALIGN (NCT04573478) će također dati uvid u utjecaj kombinacije atrasentana i RAS blokade na liječenje IgA nefropatije

7. Zaključci

Kao što je ovdje prikazano, koncentracija ET-1 je povećana u patološkim stanjima, kao što su dijabetes ili hipertenzija, što uzrokuje trajnu vazokonstrikciju koja na kraju dovodi do oštećenja bubrega. ERA pokazuju jasne renoprotektivne efekte u pretkliničkim eksperimentalnim modelima i kod ljudi uglavnom putem hemodinamskih efekata, ali i obnavljanjem ozljede podocita, smanjenjem akumulacije mezangijalnog matriksa, fibroze i upale što smanjuje glomerularnu permeabilnost i proteinuriju. Međutim, upotreba ERA u kliničkoj praksi za prevenciju bolesti bubrega je uska jer neki ERA nisu pokazali učinkovitost u randomiziranim kliničkim ispitivanjima faze III i/ili su proizveli neželjene događaje kao što su edemi. Da bi se prevazišla ova ograničenja, predložena je kombinacija ERA sa SGLT2i, kao i upotreba dvostrukih blokatora receptora angiotenzina-II tipa 1/endotelina. Korisnost ovih terapijskih pristupa u liječenju bolesti bubrega trenutno se testira u tekućim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima.

Doprinosi autora: Pisanje—priprema originalnog nacrta; IM-D., NM, CL-C. i AV pisanje—pregled i uređivanje; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. i MPS; Dizajn slike: AV Svi autori su pročitali i složili se sa objavljenom verzijom rukopisa.

Finansiranje: Autori imaju sredstva od Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 i Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Sukobi interesa: FJÁ. i PWB su zaposleni u Travere Therapeutics. AV prijavljuje lične naknade od MUNDIPHARMA-e i nefinansijsku podršku MUNDIPHARMA-e, SANOFI-ja i NOVO NORDISK-a van ovog posla. CJC izjavljuje potporu za putovanja i grant za istraživanje od TRA VERE THERAPEUTICS izvan ovog rada. MJS prijavljuje grantove od BOEHRINGER-a, lične naknade od NOVO NORDISK-a, JANSSEN-a, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS-a, MUNDIPHARMA-e, PFIZER-a, ICU-a, GE Healthcare BAYER-a, TRAVERE THERAPEUTICS-a i VIFOR-a, te nefinansijsku podršku od strane EELISTE LILLY izvan ovog rada.

Reference

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 godina od otkrića do terapije. Može. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Paul, RJ; Highsmith, RF karakterizacija koronarnog vazokonstriktora proizvedenog od kultiviranih endotelnih ćelija. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Novi moćni vazokonstriktorni peptid koji proizvode vaskularne endotelne ćelije. Nature 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Lokalizacija endotelinskih peptida u ljudskim bubrezima. Kidney Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. Porodica humanog endotelina: tri strukturno i farmakološki različita izopeptida predviđena trima odvojenim genima. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Uloga endotelina-1 u hipertenziji i vaskularnim bolestima. Am. J. Hypertens. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, AP Endotelinski receptori i njihovi antagonisti. Semin. Nefrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Renal Microvascular Effects of Endothelin. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [CrossRef]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; et al. Endotelin tip A i B receptori u kontroli aferentnih i eferentnih arteriola kod miševa. Nefrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP MRNA ekspresija endotelinskog receptora u bubrežnoj meduli Identificirana in Situ RT-PCR. Am. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [CrossRef]

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop