Prediktivna vrijednost urinarnog akvaporina 2 za akutnu ozljedu bubrega kod pacijenata s akutnom dekompenziranom srčanom insuficijencijom Ⅱ

3. Rezultati

3.1. Karakteristike pacijenata

Ukupno je ispitano 189 odraslih pacijenata (129 muškaraca i 60 žena).AKIdijagnosticirana je kod 69 (36,5%) pacijenata. U poređenju sa pacijentima u grupi bez AKI, oni u grupi sa AKI su imali sledeće karakteristike: bili su stariji, manja je verovatnoća da će imati LVEF i veća je verovatnoća da će imatihronična bolest bubrega(CKD) ili hipertenzije, i imali su višu početnu vrijednostserumski kreatinin, nižehemoglobin, iviši nivoi kalijuma(p < 0.05). Što se tiče biomarkera od interesa, medijananivoi BNP u serumuiznosili su 1210 pg/mL i 479 pg/mL, a srednji nivoi UAQP2 bili su 61,5 ng/mL i 30,9 ng/mL, respektivno, uAKI i ne-AKIgrupe (p < {{0}}.001). Da bi se kompenzirale varijacije u razrjeđenju urina, vrijednosti UAQP2 u urinu su prilagođene prema UCr. Medijan nivoa UAQP2/Cr u grupama sa AKI i bez AKI bio je 1,09 fmol/mg i 0,35 fmol/mg, respektivno (p < 0,001; Tabela 1). Pored toga, nivoi serumskog BNP i UAQP2 su se povećavali sa težinom AKI (Slika 1).

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi KOD BOLESNIKA BUBREGA?

Tabela 1. Osnovne karakteristike pacijenata primljenih zbog srčane insuficijencije sa ili bez AKI.

AKI,akutna povreda bubrega; BNP,natriuretski peptid mozga; Hb,hemoglobin; LVEF, ejekciona frakcija lijeve komore; MAP, srednji arterijski pritisak; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 urinom; UCr,kreatinin u urinu; WBC, broj bijelih krvnih zrnaca. Kontinuirani podaci su predstavljeni kao srednja vrijednost ± standardna devijacija ili medijan (25., 75. percentil).

Slika 1. Nivoi serumskog BNP (a) i AQP2 u urinu (b) u KDIGO fazama. Skraćenice: AQP2, akvaporin 2; BNP, moždani natriuretski peptid; KDIGO, Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda. Skraćenice: BNP, moždani natriuretski peptid; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 urinom; UCr, kreatinin u urinu. Slika 1. Nivoi serumskog BNP (a) i AQP2 u urinu (b) u KDIGO fazama. Skraćenice: AQP2, akvaporin 2; BNP, moždani natriuretski peptid; KDIGO, Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda. Skraćenice: BNP, moždani natriuretski peptid; UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 urinom; UCr, kreatinin u urinu.

Otprilike polovina pacijenata sa AKI je imala stadijum 2 ili 3 AKI (tabela 2). Na kraju je sedam (11,1%) pacijenata sa AKI podvrgnuto hemodijalizi. Ukupno 24 pacijenata imalo je kompozitni ishod AKI i bolničkog mortaliteta. Pacijenti iz grupe AKI imali su značajno duži boravak u bolnici. Pacijenti su također imali tendenciju većeg bolničkog mortaliteta, većeg ponovnog prijema u roku od 180 dana i većeg ponovnog prijema u roku od 365 dana u odnosu na njihove kolege bez AKI, iako razlika nije bila značajna (Tabela 2).

Tabela 2. Bolnički ishod i stopa ponovnog prijema pacijenata primljenih zbog srčane insuficijencije sa ili bez AKI.

3.2. Asocijacija na serum BNP, UAQP2 i rizik od AKI

Kada poznati rizici od AKI nisu prilagođeni, viši serumski BNP, UAQP2 i normalizovani UAQP2 bili su značajno povezani sa povećanim rizikom od AKI (Model 1 u Tabeli 3). Ovi biomarkeri su ostali značajno povezani sa rizikom od AKI uprkos daljim prilagođavanjima za sve kovarijate (Model 5 u Tabeli 3). Nasuprot tome, povezanost između ova tri biomarkera i rizika kompozitnog ishoda (AKI stadijum 3 i bolnički mortalitet) nije bila značajna s prilagođavanjem za kovarijate.

Tabela 3. Povezanost BNP, UAQP2 i UAQP2/Cr sa rizikom od AKI i kompozitom AKI stadijuma 3 i bolničkim mortalitetom

Tabela 4. Razlikovanje između AKI i kompozita AKI stadijuma 3 i bolničkog mortaliteta: analiza operativne krivulje prijemnika biomarkera srčane insuficijencije i bubrežne disfunkcije.

3.4. 180-Stope dnevnog preživljavanja podgrupa sa visokim i niskim biomarkerom

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, respektivno (tabela 4). Međutim, bez obzira da li je UAQP2 normaliziran ili ne, nije primijećena značajna razlika u 180-dnevnim stopama preživljavanja u visokim naspram niskim podgrupama (Slika 3).

Slika 3. Kumulativne stope mortaliteta tokom 180-dnevnog praćenja pacijenata, sa stratifikacijom optimalne granice UAQP2 (a) i UAQP2/UCr (b). Skraćenice: UAQP2, izlučivanje akvaporina 2 urinom; UCr, kreatinin u urinu.

4. Diskusija

Prema našim saznanjima, ovo je prva studija koja je procijenila nivoe UAQP2 u AKI kod pacijenata sa CCU sa ADHF. Bez obzira na to da li su normalizovani UCr, nivoi UAQP2 su bili značajno viši kod onih sa AKI nego kod onih bez. Pored toga, nivoi UAQP2 su se povećali sa stadijumom AKI. Čak i nakon što su starost, pol, dijabetes melitus, hipertenzija, srednji arterijski pritisak, LVEF i početni kreatinin bili prilagođeni, nivo UAQP2 je bio povezan sa rizikom od AKI. UAQP2 je također pokazao poštenu diskriminaciju AKI i kompozitni ishod stadijuma 3 AKI i bolničkog mortaliteta. Naši nalazi podržavaju dijagnostički potencijal UAQP2 u AKI kod osoba sa ADHF.

Neurohormonska aktivacija igra ključnu ulogu u kardiorenalnom sindromu. Kako zatajenje srca postaje teže, krvni tlak se snižava i bubrežna perfuzija se pogoršava, što uzrokuje aktivaciju baroreceptora i renin-angiotenzin-aldosteron sistema [34]. Neuhormonska aktivacija dodatno pogoršava već poremećenu srčanu funkciju, što zauzvrat dovodi do daljeg pogoršanja funkcije ciljnog organa, formirajući začarani krug [35]. Među složenim putevima neurohormonske aktivacije, AVP igra važnu ulogu u srčanoj insuficijenciji [36]. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, smanjenje efektivnog volumena cirkulatorne krvi paradoksalno uzrokuje povećanje [37,38]. U bubrezima, AVP se vezuje za V2 receptor, što dovodi do povećane proizvodnje cikličkog adenozin monofosfata, što dalje uzrokuje fosforilaciju AQP2 preko protein kinaze A i transportuje AQP2 do apikalne membrane glavnih ćelija [39,40]. AVP posredovana retencija vode i diluciona hiponatremija preovlađuju kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i nakon kardiohirurgije [41,42]. Značajno je da je nivo UAQP2 usko povezan sa AQP2 u bubrezima [23,24]. Naši nalazi su u skladu sa trenutnim teorijama o patofiziološkoj ulozi AVP u kardiorenalnom sindromu i podržavaju dijagnostičku vrijednost UAQP2 za otkrivanje AKI kod pacijenata sa ADHF.

AKI je čest kod osoba sa ADHF, a tradicionalna dijagnoza AKI metodom kreatinina ograničena je kašnjenjem od 24 do 72 sata od početka do povišenja [13]. Prethodne studije su takođe podržale upotrebu biomarkera za poboljšanje dijagnoze i prognoze AKI u kritično bolesnoj populaciji [43,44]. Kliničari mogu primijeniti nefroprotektivne mjere za poboljšanje ishoda pacijenata ako se AKI rano prepozna [6]. Iako su neki stručnjaci izrazili sumnju u upotrebu biomarkera za otkrivanje AKI kod pacijenata sa ADHF zbog njihove nedosljednosti, trenutni nalaz povećanja UAQP2 u AKI među pacijentima sa srčanom insuficijencijom obećava zbog njegove potencijalne terapeutske uloge. Trenutno su komercijalno dostupni antagonisti V2 receptora kao što je tolvaptan i koriste se za pacijente sa stanjima u rasponu od srčane insuficijencije refraktorne do konvencionalnih diuretika [45]. Nedavna studija Imamure et al. predložio korištenje UAQP2 za predviđanje reakcije na tolvaptan kod pacijenata sa dekompenziranom srčanom insuficijencijom [46]. U relativno očuvanom sabirnom kanalu, plazma AVP stimuliše fosforilaciju AQP2 i transport do apikalne membrane glavnih ćelija, a UAQP2 se može koristiti kao funkcionalni biomarker za sabirni kanal [46]. Nasuprot tome, UAQP2 se gotovo ne može otkriti kod pacijenata koji ne reagiraju na terapiju tolvaptanom, kao što su pacijenti s uznapredovalom CKD ili dijabetičkom nefropatijom, vjerovatno zbog pogoršanja funkcije sabirnih kanala [46–49]. Štaviše, nedavna studija je također predložila promjene u UAQP2 koje bi se mogle koristiti za predviđanje odgovora na tolvaptan kod pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega [50]. Naš nalaz povećanja nivoa UAQP2 kod pacijenata sa AKI sa ADHF može pomoći u identifikaciji izvodljivog kandidata za pacijente koji reaguju na terapiju tolvaptanom. Osim toga, sigurnosni profil tolvaptana je bio povoljan, a pacijenti su imali samo manje nuspojave, kao što su žeđ i suha usta [51]. Potrebno je dalje istraživanje kako bi se procijenila upotreba UAQP2-vođene terapije tolvaptanom kod pacijenata sa ADHF sa AKI.

Povišenje UAQP2 kod AKI izazvanog ADHF-om možda nije univerzalno u svim scenarijima AKI. Smanjenje nivoa egzosomalnog UAQP2 izmjereno je na nekoliko životinjskih modela AKI, uključujući I/R, ozljedu bubrega izazvanu lipopolisaharidom (LPS), cisplatinom i gentamicinom izazvanu [30–32,39,52]. Asvapromtada i dr. prijavili su značajno smanjene nivoe egzozoma UAQP2 tokom teške AKI izazvane I/R. Apikalni promet AQP2 u glavnoj ćeliji takođe se smanjuje kod I/R-indukovane povrede bubrega. Osim toga, kod unilateralnih I/R AKI štakora, zabilježen je smanjen osmolalnost urina i povećan volumen urina, što ukazuje na ozbiljan poremećaj koncentracije u urinu [30]. Pored toga, kod LPS-indukovanog AKI, ekspresija AQP2 je takođe smanjena uprkos značajnom povećanju nivoa AVP u serumu [53]. Jedno objašnjenje za takvu razliku u nivoima UAQP2 može biti različita patofiziologija AKI; AKI je sindrom heterogene etiologije, a različiti modeli AKI imaju različite mehanizme oštećenja bubrega. Na primjer, AVP igra bitnu ulogu u patofiziologiji AKI-ja povezanog s ADHF-om, ali mnogo manje u drugim tipovima AKI-ja. Kod jednostranog I/R AKI, povećanje endotelina-1 može inhibirati AVP-indukovanu propusnost vode preko receptora endotelina tipa B [30,54]. Ubrzana degradacija AQP2 proteina je predložena za LPS-indukovanu AKI [53]. Drugo moguće objašnjenje može biti različito vrijeme mjerenja UAQP2 u odnosu na početak događaja. Mjerili smo UAQP2 kada su pacijenti primljeni u CCU, dok se smanjeni nivoi UAQP2 mogu uočiti 7. dana u bilateralnom I/R modelu štakora. Sekvencionalno mjerenje UAQP2 kod pacijenata sa ADHF može pružiti bolji uvid. Za razliku od prethodnih studija, koje su mjerile egzosomalni UAQP2, mi smo u ovoj studiji analizirali ukupni UAQP2. AQP2 postoji iu rastvorljivom obliku i u obliku vezanom za membranu u urinu, a UAQP2 je pretežno lokalizovan u egzosomu niske gustine [55]. UAQP2 u egzosomu je stoga proporcionalan nivoima UAQP2 u cjelini [20,55]. Slično rastvorljivom UAQP2, nivo egzosoma UAQP2 je u korelaciji sa nivoom AQP2 u bubregu [56]. ELISA je korištena u našoj studiji za kvantifikaciju UAQP2, koja mjeri i egzosomalne i rastvorljive oblike UAQP2 sa dobrim performansama [57]. Iako bi mjerenje egzosoma UAQP2 moglo biti dobar kandidat, još uvijek se raspravlja o optimalnoj metodi za izolaciju egzosoma [58]. Potrebno je dalje proučavanje.

Naša studija ima nekoliko ograničenja. Prvo, izmjerili smo UAQP2 samo jednom da bismo predvidjeli AKI kod pacijenata sa ADHF. Sekvencionalno mjerenje biomarkera može bolje odražavati ozljedu bubrega i poboljšati prediktivnu moć. Pored toga, nivoi AVP u plazmi nisu bili dostupni u našoj studiji. Drugo, i uloge i ekspresija UAQP2 u AKI sa ADHF zahtijevaju dodatno istraživanje. Mehanizam sekrecije AQP2 u urinu je još uvijek slabo shvaćen. Dalje životinjsko modeliranje može pomoći da se ekstrapolira tačan mehanizam i primjena UAQP2 u ADHF sa AKI. Treće, urinarni egzosomi nisu evaluirani u našoj studiji zbog tehničkih ograničenja. Konačno, dodatna prospektivna ispitivanja su opravdana kako bi se istražila upotreba UAQP2 za AKI, s obzirom na malu veličinu uzorka i opservacijski dizajn naše studije.

5. Zaključci

Ukratko, UAQP2 pokazuje prihvatljivu diskriminatornu moć za rano otkrivanje AKI kod pacijenata sa ADHF, kao i serumskog BNP. Osim toga, kombinacija ova dva markera može poslužiti kao novi, neinvazivni biomarker za razlikovanje AKI. Kombinacija je imala najviši AUROC; stoga ima potencijal za ranu identifikaciju AKI. Potrebna je daljnja studija kako bi se procijenila veza između nivoa UAQP2 i reakcije na tolvaptan kod AKI kod pacijenata sa ADHF.

Doprinosi autora: Konceptualizacija, C.-HC i Y.-CC; metodologija, C.-HC i Y.-CC; softver, M.-JC; validacija, GK i C.-CL; formalna analiza, M.-JC, GK i C.-CL; istraga, P.-CF i C.-HC; resursi, M.-JC, C.-HC i Y.-CC; kuriranje podataka, M.-JC; pisanje-izrada originalnog nacrta, M.-JC; pisanje-recenzija i uređivanje, M.-JC i C.-HC; vizualizacija, C.-HC; nadzor, C.-HC; administracija projekta, C.-HC; pribavljanje sredstava, C.-HC i M.-JC Svi autori su pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Finansiranje: Ova studija je podržana grantovima Ministarstva nauke i tehnologije i istraživačkog programa Memorijalne bolnice Chang Gung (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 i CORPG5H0081).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Studija je sprovedena u skladu sa smjernicama Helsinške deklaracije i odobrena od strane institucionalnog odbora za reviziju Memorijalne bolnice Chang Gung. (br. 201401993B0, odobreno 6. februara 2017.).

Izjava o informiranom pristanku: Informirani pristanak je dobijen od svih subjekata uključenih u studiju.

Izjava o dostupnosti podataka: Podaci predstavljeni u ovoj studiji dostupni su na zahtjev odgovarajućeg autora. Podaci nisu javno dostupni zbog privatnosti/etičkih ograničenja.

Priznanja: Autori zahvaljuju Alfredu Hsing-Fen Linu i Ben Yu-Lin Chouu na njihovoj pomoći u statističkoj analizi.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Ronco, C.; Haapio, M.; House, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Kardiorenalni sindrom. J. Am. Coll. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologija kardiorenalnih sindroma. Doprinos. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Komitet, Istražitelji ASA. Visoka prevalencija bubrežne disfunkcije i njen utjecaj na ishod kod 118.465 pacijenata hospitaliziranih s akutnom dekompenziranom srčanom insuficijencijom: izvještaj iz baze podataka ADHERE. J. Card. Fail. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Win, TT; Gullapalli, N. Incidencija i implikacije akutne ozljede bubrega kod pacijenata hospitaliziranih s akutnom dekompenziranom srčanom insuficijencijom. Intern. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Preporuke o biomarkerima akutne ozljede bubrega sa Konsenzusne konferencije Inicijative za kvalitetu akutne bolesti: Konsenzusna izjava. JAMA Netw. Otvoreno 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkaš, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Konsultacije nefrologije kod akutnog zatajenja bubrega: Da li je vrijeme važno? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analiza biomarkera za rizik od akutne ozljede bubrega nakon primarne angioplastike za akutni infarkt miokarda s elevacijom ST segmenta: Rezultati ispitivanja HORIZONS-AMI. Kateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilator, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkeri za akutni kardiorenalni sindrom. Nefrologija 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Prognostička korisnost lipokalina povezanog sa neutrofilnom želatinazom plazme kod pacijenata sa akutnom srčanom insuficijencijom: NGAL Evaluacija zajedno s B-tipom Natriuretic Peptide u ispitivanju akutne dekompenzirane srčane insuficijencije (GALLANT). EUR. J. Heart Fail. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventilator, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Kombinacija urinarnih biomarkera poboljšava rano otkrivanje akutne ozljede bubrega kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]