Već postojeći humoralni imunitet na viruse korona virusa prehlade kod ljudi negativno utječe na zaštitni odgovor SARS CoV-2 antitijela

Grafički sažetak

SAŽETAK

SARS-CoV-2 infekcija uzrokuje različite ishode u rasponu od asimptomatske infekcije do respiratornog distresa i smrti. Glavno neriješeno pitanje je utječe li prethodni imunitet na endemične, ljudske koronaviruse obične prehlade (hCCCoV) na osjetljivost na SARS-CoV-2 infekciju ili imunitet nakon infekcije i vakcinacije. Stoga smo analizirali uzorke istih osoba prije i nakon infekcije ili vakcinacije SARS-CoV-2. Otkrili smo kako se nivoi antitijela povećavaju nakon izlaganja SARS-CoV-2, pokazujući unakrsnu reaktivnost. Međutim, studija slučaj-kontrola pokazuje da osnovni nivoi hCCCoV antitijela nisu povezani sa zaštitom od infekcije SARS-CoV-2. Umjesto toga, veće veličine već postojećih antitijela na betakoronavirus koreliraju s više SARS-CoV-2 antitijela nakon infekcije, što je pokazatelj veće težine bolesti. Osim toga, imunizacija hCCCoV šiljastim proteinima prije imunizacije SARS-CoV-2 sprečava stvaranje SARS-CoV-2-neutralizirajućih antitijela kod miševa. Zajedno, ovi podaci sugeriraju da već postojeća hCCCoV antitijela ometaju imunitet baziran na SARS-CoV-2 antitijelima nakon infekcije i pružaju uvid u to kako postojeći imunitet na koronavirus utiče na infekciju SARS-CoV-2, što je kritično s obzirom na nove varijante.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

UVOD

Teški akutni respiratorni sindrom korona virus 2 (SARS-CoV-2) uzrokuje vrlo varijabilnu bolest u rasponu od vrlo blagih simptoma ili bez simptoma do teškog respiratornog distresa i smrti. Određeni komorbiditeti doprinose različitim ishodima; međutim, ovi faktori ne objašnjavaju svu heterogenost uočenu između zaraženih pojedinaca. Glavno neriješeno pitanje je da li na osjetljivost na SARS-CoV-2 infekciju i težinu bolesti nakon infekcije utiče imunitet na viruse obične prehlade kod ljudi (hCCCoV) koji su cirkulirali prije pandemije SARS-CoV-2. Četiri hCCCoV koja prevladavaju širom svijeta su endemska kod ljudi decenijama i tipično izazivaju blage bolesti gornjih disajnih puteva i čine 30% „običnih prehlada“ (Forni et al., 2017.). HKU1 i OC43 su betakorona virusi, kao i SARS-CoV-2, koji se evolucijski razlikuju od alfakorona virusa, 229E i NL63. Unatoč dramatičnim razlikama u ozbiljnosti bolesti izazvane virusima, SARS-CoV-2 i endemski hCCCoV dijele 30% homologije unutar proteina šiljaka (Hicks et al., 2021.). Studije su identificirale unakrsno reaktivna antitijela koja vezuju i SARS-CoV-2 i hCCCoV (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Međutim, nejasno je kako postojeća antitijela na hCCCoV utiču na imuni odgovor na infekciju SARS-CoV{27}} (Sealy i Hurwitz, 2021.). Prethodne infekcije hCCCoV mogle bi povećati imunitet na SARS-CoV-2 ako su hCCCoV antitijela dovoljno unakrsna reaktivna sa SARS-CoV-2 da se induciraju imunološkim opozivom ili „pojačavanjem“ i podržavaju uklanjanje virusa ( Fonville et al., 2014). Suprotno tome, već postojeći humoralni imunitet na hCCCoV mogao bi ometati stvaranje efikasnih SARS-CoV-2-specifičnih antitijela širenjem unakrsno reaktivnih antitijela koja ne neutraliziraju SARS-CoV-2. Nadalje, postojeći imunitet na hCCCoV može pogoršati bolest olakšavajući ulazak virusa u ćelije koje eksprimiraju Fc receptor (FcR) da izazove pojačanje bolesti ovisno o antitijelima (Arvin et al., 2020; Iwasaki i Yang, 2020). Budući da imunitet na hCCCoV može utjecati na ishod infekcije SARS-CoV-2 na nekoliko načina, ključno je utvrditi utjecaj već postojećih hCCCoV antitijela na imunitet na infekciju SARS-CoV-2. Izvještaji koji istražuju jesu li antitijela specifična za hCCCoV pojačana nakon infekcije SARS-CoV-2 dali su oprečne rezultate. Neki podaci sugeriraju da antitijela specifična za hCCCoV nisu pojačana nakon infekcije SARS-CoV-2 (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), dok su drugi prijavili povećanje samo u OC{{58} }specifična antitijela (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre´-vost et al., 2020). Dodatne studije su otkrile povećanje i HKU1 i OC43 antitijela (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) ili antitijela specifičnih za sva četiri hCCCoV nakon SARS-a -CoV-2 infekcija (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Ipak, drugi izvještaji su iznenađujuće otkrili povećanje uglavnom u antitijelima specifičnim za alfa koronaviruse (Becker et al., 2021; Ortega et al., 2021). Glavni faktor koji doprinosi ovim nedosljednostima je to što prethodne studije nisu ispitivale nivo antitijela na HCV kod iste osobe prije i nakon infekcije SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Procjena da li prethodni imunitet na hCCCoV utiče na osjetljivost bolesti SARS-CoV-2 također je dala nedosljedne rezultate (Sealy i Hurwitz, 2021). Dok su neke studije objavile da nivoi HCV antitela nisu u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti ili verovatnoćom zaraze (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), druge su zaključile da viši nivoi Antitela na hCCCoV povezana su sa blažom bolešću (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2020) ili sa kraćim trajanjem simptoma (Gouma et al., 2021). Suprotno tome, drugi su otkrili da su viši nivoi hCCCoV antitijela u korelaciji s povećanom težinom SARS-CoV-2 bolesti (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). Zdravstveno stanje je značajno variralo u kohortama testiranim u prethodnim studijama, a većina ovih studija nije testirala uzorke iste osobe prije i nakon infekcije SARS-CoV{21}}, što vjerovatno doprinosi neskladu u zaključcima. Stoga, utjecaj postojećeg imuniteta na hCCCoV na osjetljivost na SARS-CoV-2 infekciju ostaje neriješen. Ovdje smo mjerili antitijela na imunoglobin (Ig) G, IgM i IgA u uzorcima dobijenim od iste osobe prije i nakon infekcije SARS-CoV-2 potvrđene PCR-om. Uočili smo značajno povećanje IgG antitijela na betakorona viruse; međutim, visoki nivoi HCV antitijela nisu povezani sa zaštitom od infekcije SARS-CoV-2. Suprotno tome, veći porast antitijela na hCCCoV korelirao je s višim nivoima antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije, što je bilo povezano sa povećanom težinom bolesti. Štaviše, miševi imunizirani hCCCoV šiljkastim proteinima prije SARS-CoV-2 šiljaka pokazali su duboko smanjenje SARS-CoV-2-neutralizirajućih antitijela u odnosu na miševe imunizirane samo SARS-CoV-2 šiljkom . Sve u svemu, ovi podaci sugeriraju da postojeća hCCCoV IgG antitijela mogu ometati imuni odgovor na SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

REZULTATI

Uobičajeni izotipovi antitijela na hCCCoV povezani su s godinama i direktnim kontaktom s pacijentom

Uspostavili smo prospektivnu, longitudinalnu kohortu (St. Jude Praćenje virusnih faktora i faktora domaćina povezanih s COVID-19 studija, SJTRC) zaposlenika St. Jude koji su dali osnovni uzorak krvi prilikom upisa i podvrgnuti sedmičnom pregledu nosnih briseva na SARS -CoV-2 infekcija PCR-om (Tabela S1). Pojedinci koji su bili pozitivni tokom studije dali su uzorke dva puta nakon infekcije. Osim toga, učesnici koji se nisu zarazili dali su uzorke nakon vakcinacije. Ovaj dizajn je omogućio analizu uzoraka istih osoba uzetih prije i nakon infekcije ili vakcinacije SARS-CoV-2. Važno je da je sedmični skrining nazalnih briseva identifikovao asimptomatske infekcije tokom perioda studije. Da bismo procijenili imunitet prije infekcije SARS-CoV-2, analizirali smo 1.202 početna uzorka na antitijela specifična za spike proteine ​​OC43, HKU1, 229E i NL63 pomoću ELISA-e. Za kontrolu varijabilnosti od ploče do ploče, na svakoj ploči su testirani isti uzorci pozitivne kontrole i prikazana je normalizirana optička gustoća (OD) za svaki uzorak. Iako se nivoi antitela razlikuju među pojedincima, IgG antitela specifična za sva četiri hCCCoV šiljasta proteina identifikovana su kod skoro svih učesnika (Slike 1A i 1D). HCV IgM antitela su bila manje rasprostranjena od IgG i IgA, pri čemu su IgA antitela pokazivala najveću varijabilnost (Slike 1A-1D). Zanimljivo je da su postojale jače korelacije između izotipova antitijela, a ne specifičnosti za određeni virus (slika 1E). Na primjer, osobe s visokim nivoom HKU1 IgM vjerojatnije će imati IgM antitijela specifična za ostala tri hCCCoV, a ne HKU1 IgG i IgA. Nadalje, osobe sa visokim nivoom HKU1 IgG nisu nužno imale visoke nivoe HKU1 IgA i IgM. Zajedno, ovi podaci ukazuju da je skoro svaki pojedinac imao antitijela specifična za sva četiri hCCCoV prije infekcije ili vakcinacije SARS CoV{26}}. Štaviše, jače korelacije sa izotipom antitijela u poređenju s tipom virusa sugeriraju da postoji unakrsna reaktivnost među hCCCoV-specifičnim antitijelima, s većim stepenom promiskuiteta u IgM odgovoru praćenom IgA zatim IgG, što je u skladu s prethodnim studijama (Becker et al., 2021; Poston et al., 2021).

Zatim smo ispitali da li je nivo antitela na hCCCoV na početku u korelaciji sa godinama, polom, rasom ili direktnim kontaktom sa pacijentom. Uporedili smo nivoe antitela kod osoba iznad i ispod srednje starosti u vreme upisa, koja je bila 43 godine (Tabela S1). Otkrili smo da starije osobe imaju značajno više nivoe IgA u odnosu na HKU1, 229E i NL63 (slika 2A). Suprotno tome, mlađe osobe su imale značajno veće nivoe IgM reaktivnog sa sve četiri počasti u poređenju sa starijim osobama. Takođe smo otkrili da su žene imale više nivoe sva četiri hCCCoV IgM antitela i više OC43 IgA antitela u poređenju sa muškarcima (Slika S1A). Pored toga, nivoi IgG i IgA antitijela su se razlikovali među rasnim/etničkim grupama u približno 10% analiza (Slika S1B). Pošto su učesnici studije zaposleni u pedijatrijskoj bolnici i interakcije sa decom mogu povećati izloženost hCCCoV, procenili smo takt. Pojedinci sa direktnim kontaktom sa pacijentom imali su više nivoe IgM antitela specifičnih za sve četiri časti, kao i OC43 IgA (Slika 2B). Zajedno, ovi podaci ukazuju na to da su u kohorti SJTRC, mlađe učesnice sa direktnim kontaktom sa pacijentima češće imale povišene nivoe hCCCoV IgM. Budući da SJTRC kohorta nije uključivala pojedince mlađe od 20 godina, analizirali smo i nivoe antitijela u uzorcima prikupljenim iz prethodne studije, kohorte FLU09, koja je uključivala širi raspon uzrasta učesnika. Slično prethodnim izvještajima (Selva et al., 2021), pronašli smo više razine većine hCCCoV IgG antitijela i svih IgA antitijela kod starijih osoba u poređenju sa mlađim osobama (Slike S2A-S2I). Neočekivano, nivoi IgM antitela za većinu odlikovanja bili su niski kod mladih osoba, dostigli su vrhunac oko 20 godina starosti, a zatim su opadali sa godinama (Slike S2B i S2E). Stoga smo ispitali da li postoji korelacija između nivoa antitela i starosti kod osoba 0-14 (Slike S2J-S2L) ili 17-54 godine (Slike S2M-S2O). Otkrili smo da se većina nivoa IgG i IgA antitela povećava sa godinama tokom mlađih godina (Slike S2G i S2I), a zatim ostaju stabilne (Slike S2M i S2O). Suprotno tome, nije postojala značajna povezanost između IgM-a i starosti u mlađoj grupi (slika S2K), ali je značajan pad IgM-a uočen sa godinama za učesnike od 17 do 54 godine (slika S2N). Pad IgM u starosnoj grupi od 17 do 54 godine u skladu je sa kohortom SJTRC gde smo pronašli više nivoe hCCCoV IgM kod mlađih osoba (20-43 godine) u poređenju sa starijim učesnicima (Slika 2A). Ovi podaci ukazuju da se IgG i IgA hCCCoV antitijela počinju akumulirati vrlo rano u životu. Intrigantno je da nivoi IgM imaju tendenciju da dostižu maksimum između 10-30 godina starosti, a ne da opadaju linearno sa godinama. Kako je veća vjerovatnoća da će mlađi pojedinci biti nedavno izloženi i da će imati veći udio naivnih IgM+ B ćelija u odnosu na starije osobe, očekivali smo da ćemo vidjeti više razine IgM kod mlađih osoba. Sve u svemu, ovi podaci pokazuju širok stepen heterogenosti u hCCCoV imunitetu između pojedinaca i pokazuju da većina pojedinaca ima antitijela specifična za sva četiri hCCCoV od vrlo ranog uzrasta.

Slika 1. Velika varijacija u osnovnim nivoima hCCCoV antitela

HCV antitijela su povećana nakon infekcije SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 dana) (Slika 3B). Zanimljivo je da je nekoliko osoba pokazalo smanjene nivoe antitijela na hCCCoV ubrzo nakon infekcije SARS-CoV-2 u odnosu na početnu liniju, što je naznačeno negativnom promjenom početne vrijednosti (Slike 3C–3E i S3A–S3C; Tabela S2). Ovo smanjenje je bilo najočitije u uzorcima uzetim u prvih 20 dana nakon infekcije. Smanjenje hCCCoV antitijela ubrzo nakon infekcije SARS-CoV-2 naglašava upozorenje da se antitijela na hCCCoV ne analiziraju u parnim uzorcima prikupljenim prije infekcije SARS-CoV-2. Slično asocijacijama prije infekcije, osobe koje pokazuju povećanje IgM antitijela na jedan podtip hCCCoV obično su pokazale povećanje IgM reaktivnog na sve hCCCoV (Slike 3A i 3B). Nasuprot tome, IgA antitijela specifična za oba betakorona virusa obično se povećavaju istovremeno. Zanimljivo je da su se nivoi HKU1 IgG najviše povećali nakon infekcije SARS-CoV-2 u poređenju sa drugim hCCCoV IgG antitijelima, dok je OC43 IgA pokazao najveći porast IgA antitijela (Slike 3A i 3B; Tabela S2). Sveukupno, HKU1 i OC43 IgG i IgA antitijela su pokazala najveći i najdosljedniji porast u odnosu na početne razine u usporedbi s antitijelima specifičnim za alfakorona viruse (Slike 3A-3H; Tabela S2), što je u skladu s većom homologijom među betakoronavirusima. Važno je da se nivoi hCCCoV antitijela nisu promijenili kod osoba zaraženih virusom gripe (slike S3D-S3F), što pokazuje da povećanje hCCCoV antitijela odražava unakrsnu reaktivnost sa SARS-CoV-2 infekcijom, a ne nespecifičnu posljedicu infekcije .

Slika 2. Nivoi hCCCoV IgM u obrnutoj korelaciji s godinama i viši su kod osoba s direktnim kontaktom s pacijentom

Slika 3. Antitijela specifična za OC43 i HKU1 porast nakon infekcije SARS-CoV-2

Povećanje hCCCoV antitijela nakon infekcije SARS-CoV-2 može biti posljedica aktivacije već postojećih memorijskih B ćelija koje su nastale nakon prethodne infekcije hCCCoV. Alternativno, povišeni nivoi hCCCoV antitijela nakon infekcije SARS-CoV2 mogu biti posljedica stvaranja novih antitijela koja unakrsno reagiraju na hCCCoV kao odgovor na SARS-CoV-2. Da bismo razlikovali ove mogućnosti, izmjerili smo nivoe antitijela u uzorcima prikupljenim u različito vrijeme nakon dijagnoze SARS-CoV-2. Smatrali smo da će povećanje hCCCoV antitijela zbog povećanja postojećih memorijskih B ćelija biti otkriveno brzo nakon dijagnoze, dok će povećanje hCCCoV antitijela kao rezultat novogeneriranih antitijela biti evidentno kasnije. Zanimljivo je da su se nivoi HKU1 IgG brzo povećali kod nekoliko osoba u prvih 5 dana nakon dijagnoze SARS-CoV-2 (Slike 3C i 3F), a nivoi OC43 i HKU1 IgA porasli su u roku od 10 dana kod preko 50% osoba (Slike 3E i 3H). Rani porast betakorona virusa hCCCoV IgG i IgA antitijela sugerira da infekcija SARS-CoV-2 aktivira već postojeće memorijske B ćelije kako bi pojačala antitijela stvorena tokom prethodnih infekcija hCCCoV. Nadalje, ako je povećanje hCCCoV antitijela uzrokovano novogeneriranim antitijelima kao odgovorom na infekciju SARS-CoV-2, onda bismo očekivali da će ova antitijela biti i SARS-CoV-2-specifična. Stoga smo ispitali da li su osobe s visokim nivoom HKU1 IgG antitijela u roku od 5 dana od postavljanja dijagnoze također imale antitijela koja su prepoznala SARS-CoV-2 šiljak ili domen za vezivanje receptora (RBD) šiljka. Dok je nekoliko osoba imalo pozitivne nivoe SARS CoV-2 i RBD IgG unutar 5 dana od dijagnoze (Slike 3I–3L i S4), nije bilo korelacije između nivoa SARS-CoV-2 skoka ili RBD IgG i HKU1 IgG (slike 3I i 3J) ili korelacija između SARS-CoV-2 skoka ili RBD IgG i povećanja HKU1 IgG (slike 3K i 3L). Zanimljivo je da IgM antitijela specifična za SARS-CoV-2 proteine ​​obično nisu uočena prije IgG ili IgA (slika S4), što bi se moglo očekivati ​​nakon izlaganja novom virusu ili vakcini (Li et al., 2014; Wolf et al., 2011). Stoga, odgovor antitijela na SARS-CoV-2 pokazuje obrazac sličan onome što bi se očekivalo nakon pojačanog odgovora pamćenja. Zajedno, ovi podaci su u skladu sa idejom da SARS-CoV-2 aktivira već postojeće memorijske B ćelije da pojača antitijela koja su nastala nakon prethodne infekcije HCV-om. Antitela na hCCCoV otkrivena u kasnijim vremenskim tačkama su verovatno kombinacija pojačanih, već postojećih antitela i novogenerisanih antitela koja unakrsno reaguju na hCCCoV. Ako već postojeća antitijela prepoznaju epitope na SARS-CoV-2, mogla bi smanjiti ozbiljnost infekcije promicanjem uklanjanja virusa. Alternativno, ako antitijela ne vežu SARS-CoV-2 sa dovoljnom avidnošću, ova antitijela mogu odgoditi stvaranje efikasnih antitijela specifičnih za SARS-CoV-2 takmičeći se sa naivnim B ćelijama za antigen i citokine. Činjenica da osobe sa ranim porastom ili visokim nivoom antitela na hCCCoV u roku od 5 dana od dijagnoze SARS-CoV-2 nisu imale SARS-CoV-2-specifična antitela u ovom trenutku sugeriše da hCCCoV antitela nemaju vežu SARS-CoV-2 sa dovoljnom avidnošću da se detektuje pomoću ELISA.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

HCV antitijela ne utiču na vjerovatnoću zaraze SARS-CoV-2

Budući da hCCCoV-specifična antitijela unakrsno reagiraju sa SARS-CoV- 2, što je pokazano ranim porastom nakon infekcije i prethodnim studijama (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), izveli smo veliki slučaj -kontrolnu studiju kako bi se testiralo da li su postojeća hCCCoV IgG, IgM i IgA antitijela različita između osoba koje su se zarazile tokom studije u odnosu na osobe koje su ostale negativne. Važno je napomenuti da su sve osobe podvrgnute sedmičnom pregledu briseva nosa, što nam je omogućilo da identifikujemo asimptomatske infekcije i potvrdimo sve infekcije SARS-CoV-2 PCR-om. Procijenili smo početna hCCCoV antitela kod 121 osobe koja je kasnije postala pozitivna tokom studije i uporedila ih sa osnovnim uzorcima od 1081 osobe koja je ostala neinficirana. Iako hCCCoV antitijela pokazuju dovoljnu unakrsnu reaktivnost sa SARS-CoV-2 da se povećaju nakon infekcije, osnovni nivoi hCCCoV antitijela nisu se razlikovali između osoba koje su se zarazile u odnosu na one koje su ostale SARS-CoV-2 negativne tokom perioda istraživanja (Slika 4; Tabela S3). Ovi podaci impliciraju da prethodna infekcija hCCCoV ne štiti od infekcije SARS CoV-2, što je u skladu sa nesposobnošću hCCCoV-specifičnih antitijela da neutraliziraju SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021; Legros et al., 2021; Poston et al., 2021).

Slika 4. Osnovni nivoi HCV antitijela nisu u korelaciji sa zaštitom od infekcije SARS-CoV-2

Osnovna HCV antitijela ne pružaju zaštitni imunitet protiv infekcije SARS-CoV-2

Dok se početni nivoi antitijela na hCCCoV nisu razlikovali između učesnika koji su se zarazili u odnosu na one koji su ostali SARS-CoV-2 negativni, hCCCoV antitijela mogu utjecati na težinu ili trajanje simptoma. Stoga smo procijenili da li postoji korelacija između težine bolesti i početnog nivoa HCV antitela. Zaražene osobe dobile su ocjenu od 1 do 5 na osnovu apriorne ordinalne skale kako slijedi: (1) asimptomatska, (2) blaga-umjerena, (3) umjereno-teška bolest, (4) teška bolest i (5) kritična bolest. Ova skala nam je omogućila da razlikujemo istinski asimptomatske, minimalno simptomatske i teže simptomatske osobe. Većina učesnika u ovoj kohorti imala je blage-umjerene i umjereno-teške ocjene težine (skorovi težine 2 do 3). Budući da je samo nekoliko osoba bilo asimptomatsko, teško ili kritično, uporedili smo početna hCCCoV antitijela između osoba koje su bile ili asimptomatske ili su imale blagu bolest (skor ozbiljnosti od 1 do 2) s osobama koje su imale umjerenu, tešku ili kritičnu bolest (skor ozbiljnosti 3–5). Nismo pronašli značajnu razliku između početnih nivoa antitela na hCCCoV i težine bolesti kada smo uporedili ove dve grupe (Slike 5A i 5B). Štaviše, trajanje simptoma nije koreliralo sa osnovnim nivoima antitela na hCCCoV (Slike 5A i S5). Ovi podaci sugeriraju da osnovni nivoi HCV antitijela ne pružaju značajnu zaštitu od infekcije SARS-CoV-2. Međutim, kako je kod uključenih učesnika bilo nekoliko slučajeva teškog COVID-19 koji je zahtijevao hospitalizaciju ili kritičnu bolest, naša sposobnost da identificiramo prediktore ovih stanja je ograničena.

Slika 5. Osnovni nivoi HCV antitijela nisu u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti nakon infekcije SARS-CoV-2

Postojeća HCV antitijela utiču na odgovor SARS-CoV-2 antitijela

Budući da se kohorta SJTRC sastoji prvenstveno od osoba sa blagom do umjerenom težinom bolesti i samo četiri osobe su imale tešku ili kritičnu bolest, utjecaj HCV antitijela na vrlo teške slučajeve možda neće biti evidentan u ovoj kohorti. Mnoge studije su objavile da je nivo SARS-CoV-2 skoka ili RBD IgG ili IgA nakon infekcije u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜o et al. , 2021; Garcia-Beltran i sur., 2021; Guthmiller i sur., 2021; Legros et al., 2021; Ortega i sur., 2021; Shrock et al., 2020). Ovo može biti zbog činjenice da osobe s težim oboljenjem vjerovatno imaju više replikacije virusa i, prema tome, veću izloženost antigenu. Stoga, odgovor antitijela nakon infekcije može pružiti sredstvo za daljnju stratifikaciju ozbiljnosti bolesti unutar grupa, neovisno o simptomima koje su sami prijavili. Stoga smo ispitali da li je odgovor antitijela 16-40 dana nakon infekcije SARS CoV{16}} u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti u kohorti SJTRC, u kojoj je većina učesnika imala blagu do umjerenu težinu bolesti. Važno je da nijedan od zaraženih osoba nije primio vakcinu prije prikupljanja uzoraka korištenih za ovo poređenje ili druga poređenja koja su ovdje navedena. Slično drugim studijama, nivo IgG specifičnog za SARS-CoV-2 spike, RBD i N protein značajno je korelirao sa povećanim ocjenama težine bolesti (Slike 6A i S6). Viši skokovi i nivoi RBD IgM i spike IgA takođe su u korelaciji sa težim oboljenjem. Ovi podaci pokazuju da, iako je većina učesnika imala blagu umjerenu bolest, nivoi SARS-CoV-2-specifičnih IgG i IgM u korelaciji sa ozbiljnošću. Shodno tome, uporedili smo početne nivoe antitijela na hCCCoV sa nivoima antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije kako bismo dalje procijenili povezanost osnovnih hCCCoV-a i jasnog korelatora težine bolesti.

Slika 6. Postojeći nivoi HCV antitijela povezani su sa veličinom odgovora antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije, ali ne i vakcinacije

Zanimljivo je da su viši nivoi OC43 IgG prije infekcije korelirali sa povećanim SARS-CoV-2 IgG nakon infekcije (Slika 6B), povećavajući mogućnost da visoki početni nivoi OC43 IgG mogu biti povezani sa težim oboljenjem. Kako bismo dalje ispitali uticaj imuniteta na hCCCoV na imuni odgovor na SARS-CoV-2, testirali smo da li se veličina hCCCoV antitijela povećava ili smanjuje nakon infekcije SARS-CoV-2 utiče na SARS-CoV{{ 10}} nivoa antitela. Količina u kojoj se nivoi hCCCoV antitijela povećavaju u prvim danima nakon infekcije SARS-CoV-2 ukazuje na stepen u kojem se memorije B ćelije aktiviraju da proizvode antitijela. Stoga smo izračunali postotak promjene HCV antitijela u osnovnom uzorku u odnosu na uzorak uzet u prvih 15 dana nakon dijagnoze. Povećanje nivoa HCV antitela u ovom vremenskom okviru odražavalo bi stepen aktivacije memorijskih B ćelija. Uporedili smo ovu promjenu sa nivoima antitijela SARS-CoV-2 16-40 dana nakon infekcije, jer su ti nivoi korelirali sa ozbiljnošću bolesti u našoj kohorti, kao i u nekoliko drugih studija. Zanimljivo je da je veći porast IgG i IgA betakorona virusa povezan s višim nivoima SARS-CoV-2 IgG i IgM antitijela nakon infekcije (Slika 6C). Budući da su povećani nivoi SARS-CoV-2 IgG i IgM povezani sa većom ozbiljnošću bolesti, ovi podaci povećavaju mogućnost da bi rano povećanje (1-15 dana nakon infekcije) antitijela moglo biti povezano sa većom težinom bolesti. Alternativno, povezanost između povećanja nivoa hCCCoV antitijela s višim antitijelima izazvanim SARS-CoV-2- može biti posljedica novogeneriranih antitijela kao odgovora na SARS-CoV-2 infekciju koja unakrsno reagiraju sa hCCCoV. Međutim, analiza uzoraka uzetih u prvih 5 dana dijagnoze SARS-CoV-2 pokazala je da je porast hCCCoV antitijela prethodio otkrivanju SARS-CoV-2 antitijela (slike 3I–3L), što ukazuje da rana hCCCoV-reaktivna antitijela ne vezuju SARS-CoV-2 šiljak.

Ako je korelacija između ranog porasta antitijela na betacoronavirus i viših antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije uzrokovana novogeneriranim antitijelima kao odgovorom na infekciju SARS-CoV-2 koja unakrsno reagiraju s hCCCoV, a ne sa U vezi sa ozbiljnošću bolesti, onda bismo predvidjeli da će osnovni nivoi ili povećanja hCCCoV imati sličnu korelaciju kao odgovor na vakcinaciju kod osoba koje nisu zaražene SARS-CoV-2. Stoga smo uporedili početne nivoe antitijela na hCCCoV kod pojedinaca prije vakcinacije sa nivoom SARS-CoV-2 antitijela nakon vakcinacije. Za ovu analizu, nijedan od vakcinisanih učesnika nije ranije bio zaražen SARS-CoV-2. Činjenica da su svi učesnici pregledani jednom sedmično brisom nosa i PCR-om smanjila je vjerovatnoću da osobe sa asimptomatskim infekcijama budu uključene u ovu grupu. Prvo smo procijenili da li su se antitijela na hCCCoV povećala nakon vakcinacije slično infekciji. Uočili smo povećanje HKU1 IgG nakon Pfizer/BioNTech BNT162b2 vakcinacije u poređenju sa uzorcima uzetim na početku (Slika S7). Međutim, nije došlo do značajnog povećanja OC43 IgG kao što je vidljivo nakon infekcije SARS-CoV{17}}. Štaviše, povećanje HKU1 IgG antitijela nakon vakcinacije nije bilo tako veliko kao povećanje uočeno kod učesnika zaraženih SARS-CoV{20}}. Također smo primijetili značajno smanjenje svih hCCCoV IgA i IgM antitijela nakon vakcinacije. Važno je da ni osnovni nivoi hCCCoV antitijela niti povećanje hCCCoV antitijela nakon vakcinacije nisu u korelaciji sa povećanim SARS-CoV-2 antitijelima nakon vakcinacije (Slike 6D i 6E). Zapravo, korelacije početne vrijednosti ili povećanja hCCCoV antitijela i SARS-CoV-2 antitijela su pokazale zapanjujuće različite obrasce kod inficiranih u odnosu na vakcinisane osobe (slike 6B-6E). Zanimljivo je da su postojale značajne korelacije sa osnovnim hCCCoV IgM i SARS-CoV-2 IgM nakon vakcinacije. Kako IgM antitijela pokazuju veću unakrsnu reaktivnost među hCCCoV u poređenju sa IgG i IgA, to bi moglo odražavati postojeća hCCCoV IgM antitijela koja unakrsno reaguju sa SARS-CoV-2. Alternativno, osobe sa višim hCCCoV IgM mogu imati veći udio naivnih B ćelija sposobnih da odgovore na novi antigen. Kako vakcina ne izaziva snažan IgM odgovor kod većine pojedinaca, trenutno nije poznato da li nivoi IgM antitela nakon vakcinacije utiču na efikasnost vakcine. Zajedno, ovi podaci ukazuju na to da već postojeći betakoronavirus IgA i IgG koreliraju s većim odgovorom antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije, ali ne i vakcinacije. Kako su povećana antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije povezana s većom bolešću, ovi nalazi povećavaju mogućnost da postojeći betakoronavirus IgG i IgA negativno utiču na imuni odgovor na SARS-CoV-2, što rezultira duže trajanje antigena i stoga više SARS-CoV-2 antitijela.

Prethodna imunizacija hCCCoV šiljastim proteinima ograničava odgovor antitijela na SARS-CoV-2 RBD kod miševa

Budući da većina pojedinaca ima pozitivne nivoe antitijela specifičnih za sva četiri hCCCoV (slika 1D), nije moguće direktno ispitati da li prethodno izlaganje određenom hCCCoV utječe na odgovor antitijela na SARS-CoV-2. Zbog toga smo izvršili seriju imunizacija kod miševa koji ranije nisu bili izloženi korona virusima. C57BL/6 miševi su imunizirani šiljastim proteinima SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E ili NL63. Četiri sedmice kasnije, svi miševi su imunizirani SARS-CoV-2 spike proteinom. Dakle, miševi su primili ili dvije imunizacije virusom SARS-CoV-2 ili jednu imunizaciju hCCCoV klasom, nakon čega je uslijedio jedan od napada SARS-CoV-2. Dvije sedmice nakon imunizacije virusom SARS-CoV-2, izmjerili smo RBD i šik IgG antitijela kako bismo utvrdili da li je prethodno izlaganje hCCCoV šik proteinima utjecalo na odgovor antitijela na SARS-CoV-2 spike i RBD. Prethodna imunizacija hCCCoV šik proteinima nije značajno uticala na nivoe antitijela na SARS-CoV-2 šiljak pune dužine (Slika 7A). Međutim, RBD IgG je značajno smanjen kod miševa koji su prethodno primili imunizaciju s HKU1 i NL63 šiljastim proteinima u poređenju s miševima imuniziranim samo SARS-CoV-2 proteinom (slika 7B). Važno je da je prethodna imunizacija s bilo kojim od hCCCoV šiljastih proteina inhibirala neutralizirajuća antitijela nakon SARS-CoV-2 imunizacije kao što je otkriveno testom pseudoneutralizacije (Slika 7C). Ovi podaci, koji su u skladu s prethodnom studijom koja je koristila drugačiji soj miševa i pomoćno sredstvo (Lapp et al., 2021.), direktno pokazuju da prethodno izlaganje hCCCoV šiljastim proteinima ima potencijal da inhibira stvaranje neutralizirajućih antitijela specifičnih za RBD. od SARS-CoV-2. Zajedno, ovi nalazi ilustriraju da prethodni imunitet na virus sa određenim stepenom homologije može ometati imuni odgovor na novi virus.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

DISKUSIJA

Imuno otisak se odnosi na preferencijalnu aktivaciju memorijskih B ćelija koje su nastale tokom prethodne infekcije virusom srodnim antigenom, a ne naivnim B ćelijama specifičnim za novi virus (Guthmiller i Wilson, 2018; Henry et al., 2018; Monto et al. ., 2017.). Ovaj koncept je dobro dokumentovan za infekcije gripom pri čemu su ljudi više puta izloženi antigenski različitim virusima koji sadrže regije homologije. Utiskivanje može ometati imunitet na novi virus ako već postojeća antitijela protiv konzerviranih epitopa dominiraju imunološkim odgovorom, ali ne neutraliziraju novi virus. Budući da su već postojeće memorijske B ćelije prisutne na višim frekvencijama prekursora u odnosu na naivne B ćelije i pripremljene su da se aktiviraju, one mogu nadmašiti B ćelije specifične za nove epitope i ometati imunitet na novi virus (Cobey i Hensley, 2017). Osim toga, antitijela stvorena od srodnog virusa mogu blokirati antitijela specifična za novi virus putem sterične smetnje vezivanjem očuvanih epitopa u blizini novih epitopa.

Ljudi su više puta zaraženi endemskim hCCCoV (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018), a naši podaci pokazuju da gotovo svaki pojedinac posjeduje antitijela specifična za sva četiri endemska hCCCoV. Nedavna studija je pokazala da memorijske B ćelije specifične za hCCCoV dominiraju ranim imunološkim odgovorom nakon SARS-CoV-2 infekcije; međutim, ova antitijela nisu neutralizirala SARS-CoV-2 (Dugan et al., 2021). Ova studija ilustruje kako imunitet na hCCCoV može ometati zaštitni imunitet na SARS-CoV-2 tako što uzurpira resurse za pojačavanje neneutralizirajućih antitijela. Naši podaci su u skladu s ovim nalazima jer pokazujemo korelaciju s osnovnim nivoom ili povećanjem hCCCoV antitijela i nivoima SARS-CoV-2- 2 antitijela nakon infekcije, što je u korelaciji s većom ozbiljnošću nakon infekcije SARS-CoV-2 . Eksperimenti na miševima su dalje potvrdili da postojeći imunitet na hCCCoV smanjuje neutralizirajuća antitijela specifična za RBD. Intrigantno je da se hCCCoV antitijela pojačavaju nakon infekcije SARS-CoV-2 i pokazuju jasne korelacije sa odgovorom antitijela SARS-CoV-2, ali ne utječu značajno na učestalost zaraze ili trajanje simptoma. Kako nekoliko faktora doprinosi podložnosti SARS-CoV-2 infekciji, uključujući dob, spol i osnovne bolesti (Fang et al., 2020.), može biti teško otkriti utjecaj imuniteta na hCCCoV na samoprijavljene simptomi među ostalim zbunjujućim faktorima. Važno je napomenuti da su učesnici u ovoj kohorti prvenstveno bile bele rase sa blagim do umerenim simptomima. Stoga nismo bili u mogućnosti da temeljito procijenimo povezanost s težim oboljenjem. Bez obzira na to, naši podaci sugeriraju da imunitet na hCCCoV može biti dodatni faktor koji može spriječiti efikasan imunitet na infekciju SARS-CoV-2. S obzirom na kontinuiranu cirkulaciju varijanti SARS-CoV-2, bit će važno dodatno istražiti mehanizme u kojima postojeći imunitet utječe na imuni odgovor na novi, ali srodan virus.

Slika 7. Prethodna imunizacija hCCCoV šiljastim proteinima ograničava odgovore antitijela na SARS-CoV-2 RBD

Prethodne studije koje su ispitivale da li hCCCoV antitela doprinose ozbiljnosti bolesti dale su posebno kontradiktorne rezultate. Jedan od glavnih razloga za ove divergentne zaključke je taj što većini prethodnih studija nedostaju osnovni uzorci od iste osobe prije i nakon infekcije. Zbog velikih varijacija u nivoima antitijela na hCCCoV, nije moguće precizno procijeniti osnovnu imunost na hCCCoV bez analize uzoraka svake osobe prije infekcije SARS-CoV-2. Važno je da naši podaci pokazuju da se nivoi hCCCoV antitijela mogu povećati ili smanjiti već 5 dana nakon infekcije SARS-CoV-2. Dakle, uzorci uzeti nakon infekcije SARS-CoV-2 ne ukazuju na već postojeći imunitet na hCCCoV. Drugi faktor koji doprinosi divergentnim zaključcima je sastav i opseg ozbiljnosti u različitim kohortama. Dok je većina učesnika u kohorti SJTRC pokazivala blage do umjerene simptome, druge studije su uključivale samo hospitalizirane osobe. Osim toga, antigeni, izotipovi antitijela i tipovi testova su se uvelike razlikovali među prethodnim studijama, što je također moglo utjecati na nedosljednost u rezultatima.

Postoji velika unakrsna reaktivnost među antitijelima specifičnim za hCCCoV (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020), a naši podaci ilustruju kako serologija možda nije pouzdan pokazatelj hCCCoV za kojoj je pojedinac bio nedavno izložen. Ovo je očito u većoj korelaciji između izotipova antitijela specifičnih za različite hCCCoV, a ne u povezanosti s visokim nivoima IgA, IgM i IgG specifičnih za određeni hCCCoV. U skladu s prethodnim studijama, otkrili smo da je kod starijih osoba imunitet na hCCCoV više pristrasan prema IgA i IgG u odnosu na IgM kod mlađih osoba (Selva et al., 2021). Svaki put kada je pojedinac izložen hCCCoV, memorijske B ćelije se dalje fino podešavaju kroz sazrijevanje afiniteta i klonsku selekciju kako bi se stvorila hCCCoV-specifična antitijela višeg afiniteta. Shodno tome, kako pojedinci stare, ponovljeno izlaganje hCCCoV stvara specifičniji i manje prilagodljiv repertoar memorijskih B ćelija specifičnih za hCCCoV. Budući da je SARS-CoV-2 novi virus s kojim se pojedinci nisu susreli, bilo je neočekivano da IgM antitijela nisu prethodila IgG antitijelima (Slika S3). Ovi podaci su u skladu s prethodnim izvještajem i sugeriraju da ranim imunološkim odgovorom na SARS-CoV-2 dominira reaktivacija memorijskih B ćelija nastalih tokom prethodne HCV infekcije (Dugan et al., 2021.). Pretpostavljamo da nivoi betakorona virusa IgG i IgA antitijela više ukazuju na kumulativni odgovor pojedinca, a ne na vrijeme nedavne infekcije. Shodno tome, viši nivoi IgG i IgA antitijela na betakorona virus impliciraju uži i manje prilagodljiv repertoar antitijela, što bi bilo korisno za imunitet na hCCCoV, ali štetno za imunološki odgovor na novi koronavirus. Stoga, iako mlađe osobe mogu biti izložene hCCCoV češće nego starije osobe, pristranost hCCCoV IgM kod mlađih sudionika je u skladu s prilagodljivijim repertoarom, što može objasniti zašto mlađi pojedinci pokazuju manju težinu bolesti od starijih osoba. Iako su početni nivoi hCCCoV antitijela u korelaciji sa nivoima antitijela na SARS-CoV-2 nakon infekcije, nismo uočili povezanost između osnovnog imuniteta na hCCCoV i SARS-CoV-2 antitijela nakon vakcinacije. Mnogi faktori se razlikuju između imunološkog odgovora na vakcinaciju u odnosu na infekciju. Jedna od mogućnosti je da postojeća antitijela na hCCCoV mogu spriječiti stvaranje antitijela koja neutraliziraju SARS-CoV{19}}, čime se produžava izloženost virusu i pojačava odgovor antitijela nakon infekcije. Međutim, inhibicija neutralizirajućih antitijela ne bi utjecala na opterećenje antigenom u kontekstu vakcinacije, pa stoga hCCCoV imunitet ne bi imao sličan utjecaj na infekciju i vakcinaciju. Alternativno, također je moguće da ne postoji korelacija između početnih nivoa antitijela na hCCCoV i nivoa antitijela nakon vakcinacije jer mRNA vakcine induciraju tako snažan imuni odgovor na SARS-CoV-2 šiljasti protein da je djelotvornost ovih vakcine mogu nadjačati efekat otiskivanja. Zanimljivo je da je nedavno izvješće pokazalo da je utiskivanje također dovelo do različitih ishoda nakon infekcije virusom gripe u odnosu na vakcinaciju (Dugan et al., 2020). Ukratko, naši podaci pokazuju da infekcija SARS-CoV-2 i vakcinacija aktiviraju postojeće memorijske B ćelije specifične za počasti. Osnovni nivoi HCV antitijela i veličina povećanja ovih antitijela nakon infekcije ili vakcinacije dramatično su varirali među pojedincima. Viši početni nivoi ili povećanje betakorona virusa IgG i IgA nakon infekcije bili su povezani s povećanim nivoima antitijela na SARS-CoV-2, što je u korelaciji sa većom težinom bolesti. Ovi nalazi upućuju na to da slično kao kod virusa gripe, prethodno izlaganje koronavirusima s dovoljnom homologijom može ometati imunološki odgovor na novi koronavirus.

REFERENCE

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, MP, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP, et. al. (2021). B-ćelije specifične za sezonski koronavirus sa ograničenom unakrsnom reaktivnošću SARS-CoV-2 dominiraju IgG odgovorom kod teškog COVID-19. J. Clin. Invest. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A., et al. (2017). Poremećaj vezivanja CTCF na IFITM3 promotoru posredovan SNP-om povezan je s rizikom od teške gripe kod ljudi. Nat. Med. 23, 975–983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J., et al. . (2020). Serološki test za otkrivanje serokonverzije SARS-CoV-2 kod ljudi. Nat. Med. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J., et al.; UPenn COVID Processing Unit (2021). Sezonska ljudska antitijela na koronavirus se pojačavaju nakon infekcije SARS-CoV-2, ali nisu povezana sa zaštitom. Ćelija 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AM, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., Havenar Daughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D., i Virgin, HW (2020). Pogled na potencijalno poboljšanje SARS-CoV-2 ovisno o antitijelima. Nature 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J ., i Garci´aSastre, A. (2021). Imunološki otisak odgovora antitijela kod pacijenata sa COVID-19. Nat. Commun. 12, 3781.

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., H€ aring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , et al. (2021). Istraživanje izvan kliničke rutinske serologije SARS-CoV-2 koristeći MultiCoV-Ab za procjenu unakrsne reaktivnosti endemskog koronavirusa. Nat. Commun. 12, 1152.

Cobey, S. i Hensley, SE (2017). Imunološka anamneza i osjetljivost na virus gripe. Curr. Opin. Virol. 22, 105–111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, K., et al. (2021). Longitudinalna analiza pokazuje trajnu i široku imunološku memoriju nakon infekcije SARS-CoV-2 sa upornim odgovorima antitijela i memorijskim B i T ćelijama. Cell Rep Med 2, 100354.

Doban˜o, C., Santano, R., Jime´ nez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popović, M., Lo´ pez-Aladid, R., Ferna ´ ndez-Barat, L., Tortajada, M., et al. (2021). Imunogenost i unakrsna reaktivnost antitijela na nukleokapsidni protein SARS-CoV-2: korisnost i ograničenja u studijama seroprevalencije i imuniteta. Transl. Res. 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arevalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Tepora, ME i dr. (2020). Prethodno postojeći imunitet oblikuje različite pejzaže antitijela nakon infekcije virusom gripe i vakcinacije kod ljudi. Sci. Transl. Med. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, N.-Y., Huang, M., Shaw, DG, Cobb, MS, et al. (2021). Profilisanje imunodominacije B ćelija nakon infekcije SARS-CoV-2 otkriva evoluciju antitijela na ne-neutralizirajuće virusne mete. Imunitet 54, 1290–1303.e7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R., i K€ uhn, J. (2021a) . Lakši tok COVID-19 povezan je s povišenim nivoima antitijela protiv sezonskih ljudskih koronavirusa OC43 i HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infect Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J., et al. (2021b). Nedostatak antitijela protiv sezonskog koronavirusa OC43 nukleokapsidnog proteina identificira pacijente u riziku od kritičnog COVID-19. J Clin Virol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszynski, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., et al. (2021). Kreirajte kompaktne heš sažetke R objekata (Sveobuhvatna R arhivska mreža).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, MF, Matser, A., Kinsella, CM, Rueda, P., et al. (2020). Zaštitni imunitet od sezonskog korona virusa je kratkotrajan. Nat. Med. 26, 1691–1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., i Ma, X. (2020). Epidemiološki faktori komorbiditeta sa težinom i prognozom COVID-19: sistematski pregled i meta-analiza. Starenje (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, A., Ventresca, M., Aban, M., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT, et al. (2014). Pejzaž antitijela nakon infekcije virusom gripe ili vakcinacije. Science 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M., i Sironi, M. (2017). Molekularna evolucija genoma ljudskog koronavirusa. Trends Microbiol. 25, 35–48.

Fox, J. i Weisberg, S. (2019). R Companion za primijenjenu regresiju (SAGE Publications, Inc.).

Garcia-Beltran, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD, et al. (2021). COVID-19-neutrališuća antitijela predviđaju ozbiljnost bolesti i preživljavanje. Ćelija 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA, i Banaei, N. (2021). SARS-CoV-2 infekcija i težina COVID-19 kod osoba sa prethodnom sezonskom infekcijom koronavirusom. Diagn Microbiol Infect Dis. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arevalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D., et al. (2021). Seromonito prsten zdravstvenog radnika otkriva složene odnose između uobičajenih antitijela na koronavirus i trajanja simptoma COVID{1}}. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M., i Brors, B. (2014). krug Implementira i poboljšava kružnu vizualizaciju u R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R., i Schlesner, M. (2016). Kompleksne toplotne karte otkrivaju obrasce i korelacije u višedimenzionalnim genomskim podacima. Bioinformatika 32, 2847–2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., et al. (2021). Unakrsno reaktivno antitijelo protiv humanog korona virusa OC43 spike proteina korelira s ozbiljnošću bolesti kod pacijenata sa COVID-19: retrospektivna studija. Emerg. Mikrobi inficiraju. 10, 664–676. Guthmiller, JJ, i Wilson, PC (2018). Iskorištavanje imunološke istorije u borbi protiv virusa gripa. Curr. Opin. Immunol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, et al. (2021). Ozbiljnost infekcije SARS CoV-2 povezana je sa vrhunskim humoralnim imunitetom protiv šiljka. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F., i Wilson, PC (2018). Od izvornog antigenskog grijeha do univerzalne vakcine protiv virusa gripe. Trends Immunol. 39, 70–79.

Hens, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., et al. (2021). Analiza Humoralnih imunoloških odgovora kod pacijenata s teškim akutnim respiratornim sindromom infekcije koronavirusom 2. J. Infect. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, J.-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS, et al. (2021). Serološka unakrsna reaktivnost SARS-CoV-2 s endemskim i sezonskim betakorona virusima. J. Clin. Immunol. 41, 906–913.

Irene, G. (2020). TestCor: FWER i FDR kontrolne procedure za višestruke korelacijske testove (Sveobuhvatna R arhivska mreža). Iwasaki, A. i Yang, Y. (2020). Potencijalna opasnost od suboptimalnih odgovora antitijela kod bolesti COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 20, 339–341.

Kassambara, A. (2021). rstatix: Okvir prilagođen cijevima za osnovne statističke testove (Sveobuhvatna R arhivska mreža). Kassambara, A., i Mundt, F. (2017). Paket 'facto extra'. Izdvojite i vizualizirajte rezultate multivarijantnih analiza podataka (Comprehensive R Archive Network).