Dio 2: Prilagođena funkcionalizacija prirodnih fenola za poboljšanje biološke aktivnosti

Za više detalja kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

3. Difenoli

Prirodnodifenoli, uključujući derivate katehola, resorcinola i hidrokinona, široko su rasprostranjeni u prirodi i obično se nalaze u nekoliko povrća i voća. Takva prirodna jedinjenja obično se odlikuju posebnim antioksidansom iprotuupalnoaktivnost. Neki od njih imaju imunomodulatorne i antikancerogene aktivne sastojke. Stoga se prirodni difenoli često koriste kao skele za pripremu novih efikasnih biološki aktivnih lijekova. Iako je u prirodi široko rasprostranjeno prisustvo bioaktivnih difenola, u ovom ponovnom

Sa stanovišta, pažnja je posvećena prilagođenoj funkcionalizaciji resveratrola, hispolona i hidroksitirozola, koji čine obilne i visoko aktivne prirodne fenolne spojeve.

Kliknite ovdje da saznate više o proizvodima

3.1.Resveratrol

Resveratrol (5-[(E)-2-(4-hidroksifenil)etenil]benzen-1,3-diol) je prirodni fenolni stilben, koji se obično nalazi u nekoliko biljke i voće kao što su jabuke, bobice, šipak, pistacije, kao i u sjemenkama i kožici grožđa. Dakle, crno vino je jedan od najvećih izvora resveratrola [214]. Trenutno je u toku nekoliko studija o resveratrolu i njegovom antibakterijskom dejstvu [215],antivirusno[216], i antitumorske [217-219] aktivnosti. Osim toga, razmatrana je njegova primjena u liječenju dijabetičke nefropatije [220] i kožnih poremećaja [221]. Prednosti povezane s resveratrolom, zajedno s nekim štetnim efektima, uglavnom povezanim s njegovom potencijalnom citotoksičnošću, nedavno su istaknute [222]. Štaviše, brz metabolizam resveratrola dovodi do niske bioraspoloživosti aktivnog spoja. Ovakva pitanja, zajedno sa niskom rastvorljivošću u vodi, predstavljaju važno ograničenje koje treba uzeti u obzir. Stoga, da bi se poboljšala biodostupnost, predloženo je nekoliko sistema za isporuku resveratrola, kako bi se proširile potencijalne biomedicinske primjene tako zanimljivog prirodnog proizvoda [223].

Zbog značajne pažnje ovom aktivnom spoju, nedavno je objavljeno nekoliko radova o njegovoj funkcionalizaciji; osim toga, 2017. su objavljeni različiti pregledi o farmakološkoj i biološkoj aktivnosti analoga resveratrola i posebno posebno izdanje o njegovoj funkcionalizaciji [224].

Samo da spomenemo neke primjere (Slika 5), ​​prirodni i sintetički derivati ​​resveratrola i oligomeri su učinkoviti antibakterijski [225] i antivirusni [226] agensi; di-, tetra- i heksahidroksi derivati, kao i di-, tri-, tetra- i Penta metoksi analozi su pokazali veću bioraspoloživost i biološku aktivnost u odnosu na resveratrol[219,225-227]; modifikacija resveratrola karboksi esterskim, acetalnim, sulfonatnim, fosfatnim, karbonatnim, karbamatnim i alkil grupama omogućila je modulaciju rastvorljivosti resveratrola u vodi, bioraspoloživosti, apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta i bioloških svojstava [228-230]. Također je istražena modifikacija resveratrola na aromatičnom prstenu, što dovodi do lipofilnih derivata, s antioksidativnim i neuroprotektivnim djelovanjem [229]. Da bi se poboljšala antikancerogena aktivnost resveratrola, ispitivani su metoksi, hidroksilni derivati, kao i druge funkcionalne grupe ili heterociklična esterifikacija [231,232].

3.2. Hspolon

Njegov polon (6-(3,4-dihidroksifenil)-4-hidroksiheksa-3,5-dien-2-on) je prirodno fenolno jedinjenje, ekstrahirano iz ljekovite gljive Phellinus linteus. Odlikuje se osebujnimantioksidansaktivnost kao i važna farmakološka svojstva, budući da je obećavajući antikancerogen, antidijabetički, antivirusni i protuupalni agens [233-235]. Nedavno je nekoliko derivata hispolona podvrgnuto in silico predviđanjima kako bi se preliminarno procijenila njihova antikancerogena aktivnost. Teorijska analiza je potvrdila da supstitucija aromatičnog prstena sa metoksi i hidroksi grupama daje nove analoge njegovog polona sa dobrom antiproliferativnom aktivnošću, ponekad čak i većom od one samog njegovog polo[236,237]. Zapravo, derivati ​​hispolona dehidroksihispolon metil eter i hispolon metil eter su pokazali veću in vitro citotoksičnost od hispolona protiv kolorektalnog karcinoma[238,239]. Potonji je bio do 5 puta efikasniji prema ćelijskim linijama raka debelog crijeva i prostate[239]. Dehidrohispolon je obećavajući antituberkularni agens koji pokazuje niži MIC protiv M.tuberculosis u odnosu na njegov polon [240]. Hispolon i hispolon metil eter pirazol derivati ​​(Shema 20) pokazali su poboljšanu stabilnost u odnosu na njihove prekursore, kao i antigenotoksične efekte protiv izlaganja radijaciji [241].

Derivat pirazola je takođe efikasniji od hispolona za uklanjanje N· i CClO,· radikala [242]. Porodica paladijum(II) kompleksa sa hispolonskim analozima je nedavno sintetizovana i oni su pokazali veću in vitro citotoksičnost od odgovarajućih slobodnih liganda protiv različitih ćelijskih linija raka. Konkretno, Pd-kompleksi sa metoksi-supstituisanim hispolonskim analozima (Shema 21) pokazali su poboljšanu aktivnost u poređenju sa odgovarajućim hidroksi jedinjenjima [243].

3.3. HydroxcytyroOsol

Hidroksitirosol (2-(3,4-dihidroksifenil)etanol) je sekundarni biljni metabolit i prisutan je u mnogim proizvodima od maslina i odgovoran je za većinu njihovih dobrobiti za ljudsko zdravlje. Obećavajuće farmakološke aktivnosti hidroksitirozola (kao kardioprotektivnog, antikancerogenog, neuroprotektivnog i antimikrobnog agensa) su nedavno pregledane [79.244]. Analogno tome, hidroksitirozol acetat (2-(3,4-dihidroksifenil)etil acetat), fenolni sastojak maslinovog ulja, karakteriziraju posebne biološke aktivnosti [245-248]. Nekoliko derivata hidroksitirozola istraženo je tokom proteklih decenija, kako bi se proširila njihova biološka primjena [249-252]. Međutim, najčešće strategije funkcionalizacije uključuju esterifikaciju ili eterifikaciju na alkoholnoj-OH grupi ili supstituciju na aromatičnom prstenu [253].

Na primjer, za proširenje upotrebe u hrani i kozmetici,antioksidanslipofilni hidroksitirozol esteri su sintetizirani esterifikacijom na alkoholnom-OH, s različitim masnim kiselinama [254-257], ili kroz postupak hemoselektivne transesterifikacije [258]. Zanimljivo je da su dekanoat i dodekanoični hidroksitirozol esteri rezultirali dobrim antitripanosomalnim i antilešmanskim agensima, aktivnim protiv T. brucei i L. donovani [259]. Antioksidativna aktivnost hidroksitirozola je pojačana esterifikacijom do odgovarajućeg butirata [260], fenofibrata [261] i nikotinata [262] estra (HT-1 i HT{10}} respektivno, šema 22), pri čemu je potonji također snažan inhibitor glukozidaze.

Slično, poliakrilatni polimer koji nosi hidroksitirosol u svom bočnom lancu pokazao je antioksidativno i antimikrobno djelovanje protiv Staphylococcus epidermidis [263]. Osim toga, fosfodiesteri hidroksitirozola (Shema 23) su obećavajući antioksidativni agensi, pogodni za prevenciju ili liječenje.Alchajmerova bolest [264].

Isto tako, hidroksitirosol alkil eteri se odlikuju zanimljivim biomedicinskim svojstvima. U stvari, hidroksitirozol heksil eter pokazao je antiangiogene [265] i antitrombocitne [266] efekte, dok je etil etar pokazao anti-kancerogeno delovanje u crevima [267], kao i visoka antioksidativna svojstva kada se dodaje komercijalnim maslinovim uljima [268 ]. Štaviše, nedavno je istražena farmakološka potencijalna aktivnost hidroksitirozol glikozida; stoga su neuroprotektivni hidroksitirozol glikozidi sintetizirani kroz održivu enzimsku reakciju, koristeći gljivičnu -ksilozidazu kao katalizator za izvođenje reakcije regioselektivne trans-ksilozilacije sa ksilobiozom [269].

Nitrohidroksitirozol, sintetizovan reakcijom hidroksitirozola sa natrijum nitritom u acetatnom puferu (pH 3,8), i derivati ​​nitro hidroksi tirozil estra (naime acetat, butirat, heksanoat, oktanoat, dekanoat, laurat, miristat i palmitat) uspešno su dobijeni u prinosi [270]. NO,-hidroksitirosol je pokazao poboljšanu antioksidativnu aktivnost u odnosu na matično jedinjenje, dok je aktivnost estarskih derivata u velikoj meri zavisila od dužine acilnog lanca, ali su dobri efekti otkriveni kod acetata i butirata. Slično, antioksidativna aktivnost alkil nitro hidroksi tirozil etera je zadržana ili čak poboljšana za etil i butiletre, dok je kod dužih bočnih lanaca smanjena u odnosu na hidroksitirosol [271].

Sinteza alkilkarbonatnih derivata hidroksitirozola je strateška za povećanje antioksidativne aktivnosti hidroksitirozola [272]. Derivati ​​karbonata su postignuti postupkom u više koraka u kojem je derivat hloroformiata hidroksitirozola (koji ima zaštićene fenolne grupe) reagirao sa alkil alkoholima ili diolima različite dužine lanca [272,273] (Shema 24). Hidroksitirozol karbonati su također pokazali veću anti-tripanozomsku aktivnost protiv Trypanosoma Brunei u odnosu na prekursora [273].

4. Fenolne kiseline

Fenolne kiseline su hidroksi ili metoksi derivati ​​benzojeve kiseline ili cimetne kiseline (3-fenilpropanoidne kiseline). Oni su rasprostranjeni u mnogim biljkama (na primjer, oni su među najzastupljenijim prirodnim antioksidansima djevičanskog maslinovog ulja [274]). Češće fenolne kiseline su sažete na slici 6.

Razmotrena je pojava, biološke i farmakološke funkcije monocikličkih fenolnih kiselina, što je dokazalo njihovu široku distribuciju i raznovrsnost funkcija [275-277], zajedno sa obećavajućom terapijskom primjenom [278-282]. Kao primjer, nedavno se raspravljalo o razvoju derivata galne kiseline kao farmakoloških agenasa [283,284]. Slično, razmotrene su karakteristike i potencijalna primjena derivata ferulne kiseline [285-289] i prirodnih i sintetičkih proizvoda dobivenih od kofeinske kiseline [290].

Stoga su privlačna svojstva derivata fenolne kiseline nedvosmisleno potvrđena. Ipak, u nastavku se govori o najzanimljivijim derivatima prirodnih fenolnih kiselina.

4.1.Kafeinska kiselina

Kafeinska kiselina (3,4-dihidroksibenzojeva kiselina) se može naći u kafi, vinu i čaju. Karakterizira ga antioksidativno, protuupalno i antikancerogeno djelovanje. Esteri fenolnih kiselina su bili od značajnog interesa, a pregledana su najzanimljivija biološka svojstva i sintetičke metode fenetil estera i derivata kafeinske kiseline [291]. Zaista, fenetil estri kafeinske kiseline spadaju među male molekule s protuupalnim djelovanjem za liječenje akutne ozljede pluća [292]. Ne-prirodni putevi biosinteze bili su prilagođeni uključivanjem kafeinske kiseline u različite aromatične alkohole ili amine. Nova platforma je omogućila bakterijsku proizvodnju biblioteke fenetil estera ili amida dobijenih od kafeinske kiseline u Escherichia coli[293] (Shema 25).

Eksploatisana je enzimska esterifikacija kafeinske kiseline fenetil alkoholom u prisustvu Novozyma 435 u izooktanu na 70 stepeni [294]. Enzim je zadržao više od 90 posto svoje prvobitne aktivnosti do trećeg ciklusa. Vrijedi signalizirati da je enzimska sinteza fenetil estera kafeinske kiseline uspješno ubrzana ultrazvukom [295]. Slično, transesterifikacija metil kafeata u analoge fenetil estera kafeinske kiseline izvedena je sa Candida Antarctica lipazom B, koristeći jonsku tečnost 1-butil-3-metilimidazolijum bis(trifluorometil sulfonil)imid kao rastvarač [296]. 2-Cikloheksiletil kafeat i 3-cikloheksilpropil kafeat su pokazali snažne antiproliferativne aktivnosti. Alkil estri kafeinske kiseline sa 2-8 C atomima dobijeni su iz kofeinske kiseline i odgovarajućeg alkohola u prisustvu DCC [297]. Skrining za njihovu antigljivičnu aktivnost je sproveden protiv Candida albicans, a najbolje antifungalne performanse pokazao je propil kafeat. Ostali alkil estri kafeinske kiseline (alkil =metil, etil, butil, oktil, benzil i fenetil) pripremljeni su za refluks kafeinske kiseline sa alkanolom u acetil hloridu [298]. Eksperimenti in vitro i in vivo potvrdili su antiinflamatornu efikasnost estera.

Sintetiziran je, karakteriziran i istražen 21 derivat fenetil estera kafeinske kiseline [299]. Neki od njih su pokazali snažnije citoprotektivne aktivnosti od matičnog fenetilestera, pa su autori sugerirali potencijal kao funkcionalni sastojci hrane za prevenciju neurodegenerativnih bolesti.

Kafeinska kiselina i njen fenil propil ester ispitani su zbog njihove sposobnosti da potisnu proliferaciju ćelija raka debelog creva kod ljudi i in vitro i in vivo[300], što je rezultiralo snažnim agensima protiv raka.

Sintetizirano je dvadeset estarskih derivata kafeinske kiseline kako bi se istražile inhibitorne aktivnosti protiv proizvodnje dušikovog oksida inducirane lipopolisaharidima [301]. Svi su pokazali inhibitornu aktivnost.

Polusintetski esterski derivati ​​kafeinske kiseline sa triazolnim dijelom dizajnirani su kao potencijalni inhibitori 5-lipoksigenaze [302].5-Lipoksigenaza je uključena u biosintezu leukotriena, dobro poznatih medijatora upale sa implikacijama. kod različitih bolesti (astma, alergijski rinitis, kardiovaskularne bolesti i određene vrste karcinoma). Strukturom vođen dizajn lijeka dao je spojeve sa odličnom inhibicijom 5-lipoksigenaze, posebno jedinjenja navedena u Šemi 26 koja su pokazala poboljšanu aktivnost u poređenju sa kafeinskom kiselinom.

Amidi su odabrani kao bioaktivni derivati ​​kafeinske kiseline: nekoliko alkil i aril amina je korišteno za pripremu antioksidativnih derivata kofeinske kiseline [303]. Utvrđeno je da su anilidi kafeinske kiseline efikasni kao inhibitori peroksidacije lipida.

Budući da je utvrđeno da neki polifenoli biljnog porijekla ispoljavaju antivirusne efekte protiv virusa gripe, inhibirajući neuraminidazu virusnog površinskog proteina, stvorena je biblioteka spojeva na bazi kafeinske kiseline, formirajući različito supstituirane amide [304]. Amidi su pokazali umjerenu aktivnost na neuraminidaze, a jedinjenje prikazano na slici 7 je ono koje najviše obećava.

Amidi su pripremljeni od kafeinske kiseline i heteroaromatičnog amina takrina sa alkil razmacima različitih dužina (Shema 27)[305]. Svi derivati ​​takrina imaju mnogo veću antioksidativnu efikasnost od kafeinske kiseline. Konkretno, jedinjenje sa a3 klinkerom i Cl atomom u aromatičnom prstenu bilo je selektivnije, jer je imalo snažan neuroprotektivni efekat, inhibirajući agregaciju -amiloida. Ova svojstva čine amid dobrim kandidatom za razvoj korisnih terapijskih sredstava u liječenju Alchajmerove bolesti.

Određeni broj acil hidrazida kafeinske kiseline je pripremljen i ispitan za protuupalno, analgetsko i ulcerogeno djelovanje [306]. Kafeinska kiselina je terc-butilirana na poziciji 5 aromatičnog prstena 307]. I kafeinska i t-butilirana kafeinska kiselina pokazale su snažan antioksidativni kapacitet tokom peroksidacije skvalena pod direktnim UVA zračenjem, ali samo potonje moglo je smanjiti stvaranje reaktivnih vrsta kisika.

4.2. Ferulična kiselina

Ferulična kiselina (4-hidroksi-3-metoksi cimetna kiselina) je efikasno antioksidativno jedinjenje, koje se obično nalazi u sjemenkama, listovima, kao iu zidovima biljnih ćelija. Nekoliko derivata ferulne kiseline nedavno je istraženo u različitim područjima. Lipaze iz Candida Antarctica (Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum i Pseudomonas sp. korišteni su za katalizaciju transesterifikacije vinil ferulata sa hidroksil steroidima i arbutinom [308] (Shema 28). Arbutin ferulat ima 19 posto veću antiradikalnu aktivnost od ferulinske kiseline.

Druge enzimske reakcije esterifikacije omogućile su sintezu etil ferulata iz ferulinske kiseline i etanola, koristeći Novozym 435 kao biokatalizator, koji se mogao ponovo koristiti osam puta prije značajnog gubitka aktivnosti [309]. Prijavljen je preparat mono- i diestera ferulinske kiseline kataliziran lipazom 310]. U stvari, iskorištavanje antioksidativnog kapaciteta ferulne kiseline ograničeno je njenom slabom topljivošću u hidrofobnim medijima kao što su masti i ulja. Strategija za maksimiziranje terapijskih koristi je transformacija kiseline u estere [31l] (Shema 29). Kada su pripremljeni, estri su procijenjeni na in vitro antioksidativni potencijal. Štaviše, molekularno spajanje je pokazalo da ferulični estri inhibiraju ciljne proteine ​​kod raka dojke i kod oksidativnog stresa.

Alkil estri i amidi ferulinske kiseline su pripremljeni i procijenjeni na njihovu antikancerogenu aktivnost [312]. Prema autorima, svi sintetizirani amidi pokazali su dobru citotoksičnu aktivnost, karakteristiku koja se pripisuje lipofilnosti. Nekoliko amida supstituiranih ferulnih kiselina je također pripremljeno od O-acetil feruloil hlorida sa aminima [313]. Većina amida pokazala je značajnu promociju oslobađanja inzulina iz stanica pankreasa štakora.

Od ferulne kiseline i drugih fenolnih kiselina pripremljen je veći broj amida (Shema 30), s ciljem procjene njihove antioksidativne aktivnosti [314]. Rezultati četiri različita in vitro testa pokazali su vrlo visoku antioksidativnu aktivnost, posebno kada su u amidu bile prisutne -OH ili -OMe grupe.

Nekoliko amida ferulinske kiseline i amida odgovarajuće 3-(4-etoksi-3-hidroksi)fenilpropanoidne kiseline je sintetizirano i testirano na antivirusno i insekticidno djelovanje, protiv virusa mozaika duhana[315]. Većina ispitivanih amida pokazala je ne samo dobru antivirusnu aktivnost, inhibirajući biljnu virusnu infekciju, već i insekticidnu efikasnost protiv vektora insekata, pomažući u prevenciji širenja virusa u usjevima (Slika 8).

Sintetizovani su amidi hidrogenizovane ferulne kiseline, 3-(4-hidroksi-3-etoksi)fenilpropanoidna kiselina (Shema 31)[316]. Neki od njih su pokazali odličnu zaštitu i ljekovito djelovanje protiv virusa mozaika duhana.

Feruloil i fenetil grupe su kombinovane da se sintetiziraju ester fenetil trans-3-(4-hidroksi-3-metoksifenil)akrilat i amid trans-3-(4-hidroksi{ {5}}metoksifenil)-N-fenetilakrilamid [317]. Fenetil ester i amidi su proučavani na bioaktivnost kao antikancerogena sredstva, što se pokazalo efikasnijim od matičnog jedinjenja [318].

Mnogi drugi amidi ferulinske kiseline pripremljeni su u uslovima bez rastvarača reakcijom kondenzacije uz pomoć MW [319]. Dvadeset i jedan amid je pokazao primjetnu in vitro aktivnost protiv raka, devet je pokazalo in vitro aktivnost uklanjanja slobodnih radikala veću od one ferulne kiseline.

Heksil kafeat i ferulat, kao i kafeovlheksilamid i ferulovlheksilamid, testirani su na ćelijskim linijama raka dojke kod ljudi [320]. Za razliku od matičnih jedinjenja, nova jedinjenja inhibiraju proliferaciju ćelija i izazivaju promene ćelijskog ciklusa i ćelijsku smrt.

Pripremljeno je 27 derivata ferulinske kiseline, sa halogenima-acetanilidom kao novim ostatkom za površinsko prepoznavanje, sa ciljem da se dobiju spojevi sposobni da djeluju kao inhibitori histon deacetilaze. Poslednja klasa jedinjenja bila je važna za terapiju raka [321]. Sintetizovana jedinjenja prikazana na dnu šeme 32 su pokazala značajne enzimske inhibitorne aktivnosti.

Primjetno je da je geranilirani derivat ferulinske kiseline, 3-(4O-geraniloksi-3-metoksifenil)-2-propenoat, rezultirao većom aktivnošću od matične ferulne kiseline kao inhibitornog agensa na aberantnim žarištima kripta, smanjujući učestalost adenokarcinoma u debelom crijevu [322].

4.3. Miscellanea

Metil, etil, propil i butil estri sinapinske kiseline (4-hidroksi-3,5-dimetoksicimetna kiselina, bioaktivno prirodno jedinjenje koje se nalazi u voću, povrću i ljekovitom bilju), pre- uparen esterifikacijom alkohola kataliziranom kiselinom, pokazao je gotovo istu antioksidativnu aktivnost, koja je nešto niža od sinapinske kiseline [323]. Međutim, oni imaju prednost veće lipofilnosti, što je dragocjeno za antioksidanse dizajnirane da djeluju kao zaštitnici membrane in vivo.

Utvrđeno je da alkil estri protokatehične i galne kiseline (3,4-dihidroksibenzojeva kiselina i 3,4,5-trihidroksi benzojeva kiselina), pripremljeni reakcijom kiseline sa različitim alkanolima u prisustvu DCC, inhibiraju Dimerizacija HIV-1 proteaze [324], sa efikasnošću u zavisnosti od dužine alkil lanca. U stvari, nije uočena inhibicija kod alkil lanaca s manje od osam atoma ugljika. Protokatehuinska kiselina i njeni etil i heptil estri su istraživani na fotoprotektivnu aktivnost [325]. Fotoprotekcija i aktivnost protiv starenja bile su veće kod estera nego kod matične kiseline, vjerovatno zbog njihove veće lipofilnosti. Nažalost, povećana je i citotoksičnost.

Alkil estri galne kiseline pripremljeni su klasičnom Fisher-ovom esterifikacijom, od kiseline i alkohola u kiselom mediju [326]. Osim antikancerogenih, antivirusnih i antimikrobnih svojstava, oni su u stanju da hvataju i smanjuju stvaranje reaktivnih vrsta kisika. Dodatno, estri galne kiseline su potencijalni inhibitori metastaza [327]. Propil ester galne kiseline transformiran je u acil hidrazid koji je nakon reakcije sa odgovarajućim halkonom transformiran u pirazol derivate galne kiseline [328]. Jedinjenja su testirana na njihovu antiinflamatornu aktivnost, sa dobrim rezultatima u nekim slučajevima.

Novi siringični hidrazoni iz aldehida koji se odnose na siringinsku kiselinu (4-hidroksi-3,5-dimetoksibenzojeva kiselina) i supstituirani hidrazini (sa grupama koje povlače ili privlače elektrone)[329] bili su efikasni protiv oksidativni stres.