Dio 1: Prilagođena funkcionalizacija prirodnih fenola za poboljšanje biološke aktivnosti

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstract: Fenolisu široko rasprostranjene u prirodi i predstavljaju glavne komponente nekoliko biljaka i eteričnih ulja. Antimikrobni prirodni fenoli,antibakterijski, antioksidans, farmakološka i nutritivna svojstva su danas dobro utvrđena. Stoga, s obzirom na njihovu specifičnu biološku ulogu, brojna istraživanja trenutno su u toku kako bi se prevazišla njihova ograničenja, kao i poboljšala njihova aktivnost. U ovom pregledu se kritički ispituje funkcionalizacija odabranih prirodnih fenola, uglavnom naglašavajući njihovu poboljšanu bioaktivnost nakon odgovarajućih kemijskih transformacija. Posebno se istražuje funkcionalizacija najzastupljenijih monofenola, difenola, lipidnih fenola, fenolnih kiselina, polifenola i derivata kurkumina u prirodi.

Ključne riječi: karvakrol; timol; eugenol; resveratrol; hispolon; hidroksitirosol; lipidni fenoli;fenolne kiseline; polifenoli; kurkumin

Kliknite ovdje da saznate više informacija

1. Uvod

Prirodnofenola, uglavnom biljnog porijekla, posvećuje se sve veća pažnja, kako se povećava uvid u njihovu biološku aktivnost.

Posljednjih godina pojavile su se mnoge recenzije o fenolnim profilima biljaka i/ili eteričnih ulja, koji pokazuju antimikrobni, antibakterijski [1-4], antioksidans [5-10], kao i farmakološki [{{ 4}}] i nutritivnih [19-21] svojstava, zajedno sa knjigom koja je vrlo informirana [22]. S obzirom na njihov značaj, istraživanja su bila usmjerena na uzgoj biljaka koje mogu povećati sadržaj bioaktivnih fenola [23]. Istraživanja na terenu se nastavljaju, a sve više biljaka se istražuje zbog njihovog sadržaja fenola i srodne bioaktivnosti [24-41]. Theantioksidansaktivnost prirodnih fenola povezana je s njihovom sposobnošću hvatanja slobodnih radikala [42]. Posebno je zanimljiva mogućnost da se fenoli, kao i druga prirodna jedinjenja, inkapsuliraju u biopolimere hitozana [43], ili u -ciklodekstrin [44].

Mora se primijetiti da primjena savremenih ekstrakcijskih tehnika [45-52] čini određivanje fenolnih jedinjenja u biljnim matriksima pristupačnijim i potpunijim.

Nove primjene prirodnih fenola u različitim područjima zabilježene su u akvakulturi ribe [53], sportskim nastupima [54], ribljem želatinu i želatinu iz modifikacije goveđe kože umrežavanjem s prirodnim fenolnim kiselinama[55,56]. Napredne tehnologije ekstrakcije omogućile su korištenje fenolnih ekstrakata iz nekih biljaka za konzerviranje hrane [57-60]. Štaviše, tehnološke aplikacije postaju dostupne, kao nprantibakterijskifolije na bazi celuloze/fenolnih vrsta |61l, folije za pakovanje antimikrobnih sredstava na bazi nano-kapsulacije bioaktivnih ulja emulzionom polimerizacijom [62], vatrootporne fenolne pjene [63] i kompoziti ojačani prirodnim vlaknima s vezivom za lignin fenol [64] .

Iako izvan okvira ovog pregleda, vrijedno je ukazati na upotrebu prirodnih fenolnih spojeva kao gradivnih blokova za dobivanje funkcionalnih materijala [65] ili kao antioksidansa za biodizel [66].

Sa toliko prikupljenih i dostupnih informacija, sljedeći korak je bio pokušaj razumijevanja strukturnih faktora odgovornih za bioaktivnost, ispitivanje odnosa strukture i aktivnosti antioksidativnih fenolnih jedinjenja [67,68].

Sa hemijske tačke gledišta, može biti interesantno tražiti hemijsku derivatizaciju prirodnih fenola koja bi na kraju dovela do pojačane biološke aktivnosti. Zapravo, tretman dijazometanom fenolnih ekstrakata doveo je do derivata koji su pogodniji kao antioksidansi za lipofilnu hranu [69]. S obzirom na važnost za ljudsko zdravlje, raspravljalo se o reprezentativnim metodama za hemijsku modifikaciju prirodnih fenola [70], kao i o pregledima enzimske modifikacije [71] i metaboličkog inženjeringa za mikrobnu biosintezu prirodnih jedinjenja, među kojima su i fenoli [72]. .

U ovom pregledu, cilj nam je da damo opštu sliku situacije, izvještavajući o kemijski modificiranim prirodnim fenolima i upoređujući njihove performanse s onima matičnih jedinjenja. Broj izolovanih i bioaktivnih prirodnih fenola je ogroman i sve je veći, pa je naša pažnja uglavnom usmerena na one najzastupljenije u prirodi. Štaviše, o fenolnim polimerima se ne govori jer zaslužuju poseban osvrt s obzirom na njihov sve veći značaj. Razmatra se literatura objavljena od 2000. do početka 2021. godine.

2. Monofenoli

Funkcionalizacija monofenola privlači sve veći broj istraživača jer je sinteza novih biološki aktivnih derivata počevši od prirodnih spojeva stručno sredstvo za poboljšanje njihovih svojstava. U stvari, prilagođena funkcionalizacija je vrijedna strategija za prevazilaženje prirodnih nedostataka fenola kao što su toksičnost, niska rastvorljivost u vodi, kao i za ublažavanje njihovih jakih mirisa, koji često ograničavaju njihovu primjenu [73-78].

Kao primjer,antioksidansaktivnost tirozola (2-(4-hidroksifenil)-etanol), koji je fenol u izobilju u maslinovom ulju, odgovoran za korisna svojstva ulja [79], može se značajno poboljšati esterifikacijom alkoholnog hidroksila grupa sa različitim fenolnim kiselinama (Shema 1)[80]. Analogno tome, hidroarilacija esterima cimeta poboljšava antioksidativna svojstva tirozola, posebno u prisustvu dodatnih hidroksilnih grupa u aromatičnom prstenu kiselog dijela (Shema 1) [81].

Ipak, s obzirom na njihovu rasprostranjenost u prirodi, detaljno ispitujemo funkcionalizaciju karvakrola, timola i eugenola, budući da su oni među najrasprostranjenijim fenolima u prirodi, obično odgovorni za korisna svojstva biljaka.

2.1. Car~acrol

Karvakrol (5-izopropil-2-metil fenol) je fenolno monoterpenoidno jedinjenje, i glavna je komponenta eteričnih ulja origana i timijana. Zajedno sa svojim izomerom, tim-molom (2-izopropil-5-metil fenol), glavni je aktivni sastojak odgovoran za biološku aktivnost eteričnih ulja [82-84]. U stvari, osobene antibakterijske, antigljivične, antiinflamatorne, anksiolitičke i antikancerogene aktivnosti karvakrola su trenutno dobro uspostavljene, a FDA (Uprava za hranu i lijekove) je odobrila njegovu upotrebu kao aditiva u prehrambenim proizvodima.

Ipak, istraživanje novih analoga karvakrola trenutno inspirira nekoliko istraživačkih grupa, s ciljem proširenja potencijalne primjene spoja [85]. Funkcionalizacija karvakrola se obično dešava na -OH ostatku; zaista, širok izbor sintetičkih karvakrol estera se može naći u literaturi. Očigledno, putem esterifikacije fenola, raznolikim funkcionaliziranim proizvodima može se pristupiti [86], koje treba istražiti u nekoliko područja. Na primjer, karvakrol acetat je pokazao značajne protuupalne 87 antinociceptivne [87], antioksidativne [88] i antifungalne[89] efekte. Može se koristiti i u liječenju anksioznih poremećaja [90] i kao akaricidno sredstvo protiv Rhipicephalus micro plus, opasnog govedarskog krpelja koji uzrokuje značajne ekonomske gubitke u stočarskoj industriji [91,92]. Slično, karvakrol propionat, dobijen karvakrol esterifikacijom sa propionil hloridom u prisustvu trietilamina (TEA), pokazao je veće analgetske, antiinflamatorne i antihiperalgetičke efekte u poređenju sa čistim karvakrolom [93]. Zanimljivo je da je esterifikacija sa Boc-zaštićenom -amino butanoičnom kiselinom (GABA), koja je primarni inhibitorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema, izvedena sa N, N'-dicikloheksilkarbodiimidom (DCC) i 4-dimetil aminopiridinom (DMAP) u dihlorometanu (DCM)[94,95]. Odgovarajući estar, dobijen uklanjanjem Boc-a u kiselim uslovima, pogodan je lijek za različite farmakološke primjene. U stvari, može modulirati kanale prolaznog receptorskog potencijala (TRP) i vezati GABA receptore, ispoljavajući tako visoke analgetske i protuupalne efekte. Osim toga, karvakrolni estri koji imaju hidroksi-supstituirane cimetne kiseline su efikasni inhibitori tirozinaze [96].

Međutim, vrijedno je napomenuti da esterifikacija nije uvijek uspješna strategija za dobivanje visoko učinkovitih derivata. U stvari, antibakterijska aktivnost karvakrola protiv S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis i E.coli smanjena je nakon esterifikacije sa različitim acil hloridima na bazi alkil ili aril [97]. Slično tome, učinjeno je nekoliko pokušaja da se dodatno poboljša aktivnost karvakrola protiv enzima Mycobacterium tuberculosis chorismate mutase: acetilacija ili eterifikacija the-OH grupe, ili uvođenje različitih supstituenata (-Cl,-Br,-NO2) na karvakrolne aromatične prstenove dovelo je do nezadovoljavajuća antituberkulozna aktivnost [98].

Naprotiv, određeni broj karvakrola i 4-bromokarvakrola estera sa furanom, tiofenom i piridinom je sintetizovan i testiran kao antifungalni agensi (Shema 2)[991.

Različite heterociklične jedinice značajno utiču na aktivnost karvakrola: estri sa kiselinama furana i tiofena su aktivniji od karvakrola protiv R.solani, dok su piridinski estri 4-bromokarvakrola pokazali pojačanu antifungalnu aktivnost u odnosu na P.oryzae.

Karvakrol sulfonatni esteri, dobijeni tretiranjem karvakrola sa trihlorometil hipohlorotionitom (ClSCCl3) u prisustvu TEA, izuzetni su antibakterijski agensi, koji su 40 puta efikasniji od karvakrola prema S.epidermidis, a 8 puta aktivniji prema P. aeruginosa [100] . Štaviše,4-hlorokarvakrol, dobijen oksihloracijom karvakrola u sirćetnoj kiselini, sa LiCl i CuCl2 katalizatorom, u atmosferi O2, pokazao je dobru aktivnost protiv nekoliko bakterijskih sojeva. Posebno je mnogo efikasniji od svog prekursora protiv P. aeruginOSa [101].

Nedavno je sintetizovano dvadeset različitih aminokiselinskih estarskih prolekova karvakrola, sa ciljem da se poboljša rastvorljivost karvakrola u vodi uz očuvanje njegovih antimikrobnih svojstava[102]. CAR-1 je veoma efikasan u inhibiciji rasta C.albicans, dok je C. tropicalis i C.glabrata uspješno inhibirao CAR-2 (šema 3). Važno je da se CAR-1 i CAR-2 nisu pokazali citotoksičnim u usvojenim koncentracijama.

Slično, sintetizirano je deset kolijekova karvakrola, dobijenih esterifikacijom karvakrola sa aminokiselinama koje sadrže sumpor [103]. Iako su takvi spojevi pokazali smanjenu toksičnost u odnosu na karvakrol, njihova je antimikrobna aktivnost bila slabija. Međutim, CAR-3 (šema 4) je efikasniji od odgovarajućeg slobodnog fenola u djelovanju na zreli biofilm E.coli. U stvari, konjugacija karvakrola sa Ac-Cys(Allyl)-OH je ključna za promicanje permeabilizacije i destabilizacije bakterijske membrane, čime se osigurava smanjeno stvaranje biofilma. Farmakokinetičke studije su također otkrile dobru stabilnost CAR-3 na pH želuca, u prisustvu pepsina i pankreatina, što sugerira da nakon oralne primjene CAR-3 može proći kroz želudac i apsorbirati se iz crijeva , oslobađanje karvakrola nakon enzimske hidrolize.

Napredniji pristup se odnosio na sidrenje karvakrola na zlatnoj površini, kako bi se razvili antimikrobni premazi[104]. Zaista, izvršena je funkcionalizacija karvakrola na fenolnoj grupi da bi se dobio karvakrolni estar i eter, sa a-NH, terminalnom grupom (Shema 5). Potonji bi mogli biti kovalentno pričvršćeni za pravilno modificiranu zlatnu površinu. Tako je procijenjena antifungalna aktivnost karvakrol funkcionaliziranih Au površina u odnosu na C.albicans i više od 75 posto inhibicije je uočeno za estarski derivat, dok je 65 posto inhibicije postignuto kod etarskog derivata. Važno je napomenuti da je fungicidna aktivnost održana nakon mjesec dana čuvanja na 4 stepena.

Pored derivata karvakrola estera, eteri su takođe opsežno proučavani tokom godina za implementaciju karvakrola [105,106]. Konkretno, nekoliko karvakrol etera je istraženo u liječenju H.pylori bakterijske infekcije i kao antiproliferativni agensi protiv staničnih linija humanog adenokarcinoma želuca, sa obećavajućim rezultatima [107]. Slično, derivat metronidazol karvakrol etera pokazao je izuzetnu aktivnost protiv dva soja H.pylori i jednog soja Clostridium perfringens (Shema 6)[108].

Karvakrol propil, butil, oktil i benzil eteri su pokazali sposobnost da smanje plodnost i vitalnost voćne mušice Drosophila melanogaster nakon oralne primjene ili izlaganja inhalacijom [109]. Štaviše, sintetizirani su različiti alkil 4-oksobutanoat p-supstituirani karvakrol etil eteri (Shema 7) i testirani kao inhibitori tirozinaze, koji su vrijedni molekuli u medicini, poljoprivredi i kozmetici zbog svoje sposobnosti da kontroliraju prekomjernu proizvodnju melanina [110 ]. Podaci su pokazali da su sintetički etri efikasniji u inhibiciji tirozinaze u odnosu na matično jedinjenje.

Docking studije su pokazale da je derivat karvakrola CAR-4(Shema8) obećavajući agens protiv malarije [111]. Konkretno, CAR-4 stupa u interakciju sa ostacima aminokiselina u veznom džepu proteaze parazita P.falciparum, uobičajene mete za lijekove protiv malarije. Stoga je CAR-4 sintetizovan počevši od karvakrola i propargil bromida u prisustvu K2CO3. Nastali alkin je reagovao sa p-metoksifenilazidom u prisustvu Cu(I)-soli i natrijum askorbata u THF/H2O2, da bi se formirao [3 plus 2]cikloadicioni proizvod (Shema 8). CAR-4 je pokazao visoku antimalarijsku aktivnost, sa IC50 vrijednošću od 8,8 μM. In vivo testovi su pokazali značajno smanjenje parazita do 8 dana, što je CAR-4 činilo potencijalnim vodećim protiv ciljne proteaze.

Derivati ​​karvakrola oksipropanolamina su testirani kako bi se procijenila njihova primjena kod različitih bolesti (Shema 9)[113]. Posebno su procijenjeni njihovi inhibitorni efekti na različite vrste enzima karboanhidraze, -glikozidaze i acetilholinesteraze i rezultati su pokazali vrlo dobru inhibiciju efekat, čak i veći od referentnih jedinjenja. Stoga se takvi sintetički derivati ​​karvakrola mogu dalje koristiti kao diuretici, antiepileptici, antiglaukomski, antidijabetički i protuupalni agensi u liječenju čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, te kod neuroloških poremećaja, poput Alchajmerove bolesti.

3-Fluorofenil karbamat derivat karvakrola (CAR-5, sintetiziran reakcijom između karvakrola sa3-fluorofenil izocijanata u DCM, šema 10) je 130-puto aktivniji u poređenju sa karvakrolom u inhibiciji acetilholinesteraze i 400-putu efikasniji u inhibiciji butirilholinesteraze, sa zanemarljivom smrću ćelija [114]. Još zanimljivije, niz derivata karvakrol amida je testiran na enzime acetilholinesteraze i butirilholinesteraze [115]. Derivat karvakrola modificiran kinolinskim dijelom (CAR-6, šema 10) je 149-puto efikasniji od karvakrola u inhibiciji acetil-holinesteraze i više od 8000- puta efikasniji za inhibiciju butirilholinesteraze. Veća aktivnost u poređenju sa karvakrolom povezana je sa prisustvom heterocikličkog aromatičnog kinolinskog jezgra koje može stupiti u interakciju sa ostacima aminokiselina u aktivnom mjestu enzima putem T-7T interakcija.

Karvakrol funkcionaliziran sulfonskom kiselinom, sintetiziran reakcijom elektrofilne aromatske sulfonacije s koncentriranom H2SO i odgovarajućom kalijevom soli, manje su učinkoviti antibakterijski agensi u odnosu na karvakrol, ali njihova izuzetna topljivost u vodi i smanjeni miris omogućavaju njihovu upotrebu u prehrambena industrija za očuvanje prehrambenih proizvoda i za produženje roka trajanja [116]. Niz zanimljivih različito supstituiranih analoga karvakrola, kao što su sulfonatni estri [117] (dobijeni reakcijom sa etan sulfonil hloridom ili aril sulfonil hloridom u dihlorometanu, u prisustvu TEA), dihidroksi-[118], acetohvdrazon-[119] hidrazon-, sulfonil hidrazon-[120], i derivati ​​sulfonamida-[121] karvakrola na bazi hidrazida su sintetizirani i testirani na njihovo antimikrobno, antioksidativno i antikancerogeno djelovanje. Rezultati sugeriraju da sintetizirana jedinjenja pokazuju vrlo obećavajuća biološka svojstva u istraživanim područjima, iako njihova efikasnost nije direktno upoređena sa karvakrolom. U nedavnom radu, karvakrol je uspješno spojen sa ftalocijaninima[122]:3-nitrobenzen-1,2-dikarbonitril je u početku reagirao sa karvakrolom, a zatim je rezultirajuće jedinjenje podvrgnuto makrociklizaciji pod MW zračenjem, da bi se dobio odgovarajući ftalocijanin, CAR-7 (šema 11).

Procijenjena je fotodinamička antibakterijska aktivnost sintetiziranog ftalocianina: nakon ekscitacije svjetlom, karvakrolom supstituirani ftalocijanin pokazao je povećanu fotoinaktivaciju pri 100 uM u odnosu na jedini cink(I)ftalocijanin. Uočena je niža tamna toksičnost u odnosu na čisti karvakrol, vjerovatno zbog niže penetracije ftalocijanina u bakterijsku membranu u odnosu na karvakrol. Ipak, uočena je niža fotostabilnost konjugata [122].

2.2.Tlymol

Pored karvakrola, njegov izomer, timol, široko se koristi kao antibakterijski, antifungalni, antioksidativni i protuupalni aktivni sastojak u nekoliko proizvoda, kao i kao konzervans u hrani [84,123].

Zaista, nekoliko prirodnih i sintetičkih derivata timola je predloženo tokom godina kako bi se dodatno proširila njihova primjena na industrijskom nivou[124-126].

Dosta derivata timola je sintetizirano i procijenjeno za različite biološke svrhe [86,127-130]. Funkcionalizacija timola kroz reakcije esterifikacije ili eterifikacije predstavlja jedan od najkorisnijih pristupa za pristup širokoj biblioteci različitih bioaktivnih molekula. Esterifikacija timola se obično dešava u klasičnim uslovima, reagujući timol sa odgovarajućim anhidridom ili acil hloridom u prisustvu baze. Predložene su i procedure potpomognute MW u vodenom mediju, za izvođenje reakcija u skraćenom vremenu i s poboljšanim prinosima [131].

Acetilacija timola je široko proučavana, jer je proizvod, tj. timol acetat, efikasniji od timola protiv biljnih patogenih gljiva, kao što su A. solani, B.cinerea, P. grisea i R. solami[89] i Gram- pozitivni sojevi bakterija kao što su S.mutans, B.subtilis i S.epidermidis[97]. Veća ili jednaka aktivnost u odnosu na timol procijenjena je za Gram-negativne E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa i K.pneumonia [132]. Slična poboljšanja antibakterijskog djelovanja postignuta su sa derivatima timol propanoata i metil propanoata [97], dok je esterifikacija timola s heteroaromatičnim karboksilnim kiselinama dovela do efikasnih jedinjenja protiv gljivica[99]. Štaviše, u skriningu različitih sintetičkih timol estera i etera, timol benzoat je pokazao najveću larvicidnu moć na Aedes aegypti, koji je opasan komarac i prenosilac denga groznice i drugih bolesti u svijetu [133]. Važno je da se zaštita timola putem esterifikacije pokazala efikasnom u smanjenju toksičnosti timola. U stvari, timol acetat i benzoat su obećavajući kandidati za lijekove protiv lešmana, budući da su manje toksični i aktivniji od timola protiv parazita Leishmania infant umchagasi [134]. Acetilacija timola se smatra efikasnom i u liječenju infekcije gastrointestinalnim nematodama malih preživača zbog smanjene toksičnosti estera u poređenju sa matičnim jedinjenjem, iako je timol acetat zapravo bio manje efikasan od timol in vitro studija [135].

Akrilatni derivati ​​timola sintetizirani su postupkom u više koraka (Shema 12) [136].

Izvršena je esterifikacija timola akrilnom kiselinom u prisustvu DCC i katalitičke količine DMAP u DCM. Dobijeni produkt je reagovao sa nitro-supstituisanim benzaldehidom u suvom acetonitrilu, sa nukleofilnim katalizatorom 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktanom (DABCO). Reakcije su se odvijale s dobrim prinosima i dobiven je proizvod s većom antilešmanijalnom aktivnošću od timola protiv Leishmania amazonensis [136].

Obećavajući rezultati su takođe postignuti konjugacijom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID) sa timolom, kako bi se sprečile neželjene reakcije gastrointestinalne sluzokože, koje su tipične nuspojave vezane za dugotrajnu upotrebu NSAIL[137-140]. Formiranje želučane ulceracije povezane s terapijom NSAIL obično je posljedica lokalnog stvaranja reaktivnih vrsta kisika (ROS); stoga, uvođenje antioksidativnih komponenti u strukturu NSAIL može ograničiti takve neželjene efekte. U skladu s tim, proizvod esterifikacije timola s indometacinom, etodolakom i tolfenaminskom kiselinom pokazao je zadržavanje farmakološke aktivnosti u odnosu na osnovni lijek i značajno smanjenje ulcerogenih nuspojava odgovarajućeg NSAIL-a [137]. Slično, timol je uključen u lijek ketoprofen (2-(3-benzoilfenil)propanoična kiselina), kroz razmaknicu glikolne kiseline (Shema 13) [139].

Modificirani ketoprofen pokazao je bolje analgetsko i protuupalno djelovanje i smanjenu gastrointestinalnu toksičnost, što je pokazalo veliku prednost u korištenju takvih prolijekova u liječenju kroničnih upalnih poremećaja.

Korištena je konjugacija timola sa diacereinom (1,8-diacetoxy-3-karboksiantrakinonom), derivatom antrakinona koji se koristi kao antiartritički, umjereni protuupalni, antipiretik i analgetik lijek. Veza diacereina sa timolom kroz esterifikaciju sa DCC poboljšala je lipofilnost i bioraspoloživost lijeka, dok je smanjila iritativno djelovanje želuca i pojačala protuupalno djelovanje [140].

Zbog njihovog već poznatog antioksidativnog i inhibitornog djelovanja na tirozinazu gljiva, sintetizirane su supstituirane benzojeve kiseline i cimetne kiseline koje sadrže timolnu skupinu kako bi se otkrili novi efikasni inhibitori tirozinaze [141-144]. U tom cilju izvršena je esterifikacija timola, pravilno supstituisanom benzojevom ili cimetnom kiselinom, u prisustvu TEA (Shema 14).

Među testiranim jedinjenjima, derivati ​​koji posjeduju 4-hidroksil supstituiranu cimetnu kiselinu su najaktivniji, koji imaju maksimalni afinitet vezivanja za receptorski protein [141,144]. Dakle, sintetisani derivati ​​mogu poslužiti kao olovne strukture za razvoj još efikasnijih inhibitora tirozinaze.

2-Izopropoksi-1-izopropil-4-metilbenzen, dobijen timol eterifikacijom sa 2-hloropropanom u prisustvu TEA u dietil eteru, pokazao je pojačanu antibakterijsku aktivnost u odnosu na timol protiv E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa i K. pneumonia[132]. Zanimljivi derivati ​​timoloksipropanolamina pokazali su snažno antibakterijsko djelovanje na različite Gram-negativne i Gram-pozitivne bakterije, kao i dobru inhibiciju nekih metaboličkih enzima, kao što su izoenzimi I i I humane karboanhidraze, -glikozidaze i acetilholinesteraze [145]. Povećanje biološke aktivnosti timola također je otkriveno kod timol glukozida.

Glikozilacija je svestrana metoda koja nam omogućava da poboljšamo hidrofilnost organskih spojeva, proširujući i njihovu farmakološku primjenu. Nekoliko derivata timol glukozida je sintetizovano i testirano tokom godina [146-148]. Posebno, in vitro antifungalna aktivnost 2-izopropil-5-metilfenil-4,6-di-O-acetil-2,3-dideoksi-aD -eritro-heks-2-enpiranozid(THY-1),2-izopropil-5-metilfenil-2,3-dideoksi- -D- eritroheks-2-enpiranozid (THY-2) i 2-izopropil-5-metilfenil-23-dideoksi- -D-eritroheksanopiranozid (THY-3) (Slika 1) je procijenjena, a veće zone inhibicije i niži MIC su postignuti protiv A. aroma, A.ohraceus i F.oxysporum u odnosu na timol. Dakle, zbog poboljšane hidrofilnosti, pored biološke aktivnosti, glukozidni derivati ​​timola mogu se predložiti kao antifungalni agensi u prehrambenim sistemima [149].

Antioksidativna aktivnost serije heterocikličkih sulfidnih derivata timola je nedavno iskorištena [150]; pripremljeni su po postupku u više koraka (Shema 15), gdje je prirodni fenol prvo podvrgnut reakciji metilacije sa cezijum karbonatom i metil jodidom u DMF. Treba napomenuti, DMC može efikasno zamijeniti CH3I u reakciji metilacije timola [151]. Zatim, Friedel-Craftsova acilacija timola zaštićenog metilom hloroacetil hloridom dovela je do 2-kloro-1-(5-izopropil-4-metoksi-2-metilfenil)etana{ {12}}jedan od 48 posto prinosa. Zatim je izvršena nukleofilna supstitucija Cl-, odgovarajućim heterocikličnim aromatičnim tiolima, u prisustvu kalijum karbonata i kalijum jodida u acetonitrilu, da bi se dobili željeni derivati ​​timola.

Sintetizovana jedinjenja pokazala su dobru antioksidativnu aktivnost, a studije pristajanja na tirozinazu otkrile su veći afinitet u odnosu na timol i referentno jedinjenje (kojična kiselina) prema mestu vezivanja enzima. Konkretno, derivati ​​oksadiazola su pokazali najveće afinitete vezivanja za enzim zbog povoljnih interakcija H-veze sa aminokiselinskim ostacima u aktivnom mjestu [150].

Nedavno su pripremljeni novi derivati ​​timol sulfonamida. Sintetički put najprije zahtijeva sintezu diazonijumove soli iz aromatičnog amina, a zatim elektrofilnu supstituciju na timol aromatičnom prstenu, u bazičnom rastvoru. Konjugirani derivat timol-sulfadiazina je najaktivniji antibakterijski, koji pokazuje inhibitornu aktivnost protiv S.aureus i E.faecalis [152]. Dobiveni su različito funkcionalizirani derivati ​​timola, kao što su analozi paracetamola na bazi timola [153] ili aril-azo-supstituirani timol [154], kao i derivati ​​N-metilkarbamata [155,156] koji su pokazali dobre antioksidativne i antimikrobne učinke. aktivnosti. Derivat timola 1,3,5-triazin piperazina pokazao je vrlo zanimljive terapeutske perspektive kao lijek protiv pamćenja i kognitivnih oštećenja, tj. Alchajmerove bolesti i demencije, koji ima dobre farmaceutske i sigurnosne profile in vitro[157]. Povećana antibakterijska i antifungalna aktivnost je uočena za derivate timol piridazina [158] i timol piridina [159] u odnosu na timol, dok 2-(4H-12,4-triazol{{22) }}il)tioacetamid timol derivati ​​su pokazali obećavajuću aktivnost protiv raka [160]. Mannihove baze timola su ispitivane kao inhibitori karboanhidraze, pokazujući umerenu aktivnost [161].

Supstituirani pirazolini i halkoni na bazi timola testirani su na aktivnost humanog parazita malarije Plasmodium falciparum [162]. Predloženi sintetički put za pristup takvim bioaktivnim jedinjenjima najprije zahtijeva sintezu 3-izopropil-4-metoksi-6-metilbenzaldehida. Halkoni se zatim dobijaju Claisen-Schmidt kondenzacijom aldehida sa različitim acetofenonima u metanolu, sa viškom KOH. Reakcija halkona na bazi timola sa diizopropil azodikarboksilatom (DIAD) u prisustvu PPh i toluena dala je funkcionalizovane pirazoline, pod MW zračenjem, sa dobrim prinosima (Shema 16).

Sintetizovana jedinjenja pokazala su pojačanu antimalarnu aktivnost u odnosu na timol, a posebno su halkoni THY-4 i THY-5 i pirazolin THY-6 pokazali najveću aktivnost protiv humanog malaričnog parazita P. falciparum, koji je mnogo efikasniji od matičnog jedinjenja [162].

Različite studije su takođe pokazale da je halogenacija stručna strategija za povećanje biološke aktivnosti timola. Ipak, hloriranje timola daje 4-hloretil kao glavni proizvod [163,164], koji je i do šest puta aktivniji od timola protiv S.aureus, S. epidermis i različitih sojeva C.albicans [163]. Još zanimljivije, bromiranje timola u blagim uslovima dovodi do 4-bromotimola [165-167, koji je veoma efikasan antimikrobni aktivni sastojak [168]. Zapravo, njegova aktivnost je i do 15 puta jača od aktivnosti matičnog spoja, protiv nekoliko bakterijskih i gljivičnih sojeva patogenih za ljude i životinje. Stoga je 4-održiva sinteza bromotimola bila predmet nekoliko studija[167], a razvijene su i biokompatibilne metode isporuke lijekova za proučavanje potencijalne primjene tako interesantnog antimikrobnog jedinjenja za lokalnu primjenu u kozmetici [151].

2.3. Eugenol

Eugenol (4-alil-2-metoksifenil) je glavna komponenta eteričnih ulja karanfilića, ali se u manjim količinama može naći i u cimetu, biberu djeteline i drugim biljkama. Koristi se u parfimerijama zbog svog ugodnog mirisa, kao aroma u hrani, kao antiseptik i dezinficijens u stomatološkim proizvodima i na mnogim drugim poljima [169]. Eugenol se može lako funkcionalizirati kroz hemijsku transformaciju fenol-OH grupe (uglavnom putem klasičnih reakcija eterifikacije i esterifikacije)[170-176], na aromatičnom prstenu (kroz reakciju nitriranja ili formiranje Mannihovih baza)[{{5 }}], kao i na alilnu funkcionalnost, epoksidacijom [175] (slika 2).

Zahvaljujući njegovoj vrlo raznovrsnoj strukturi, nekoliko derivata eugenola je sintetizirano za različite biološke svrhe u posljednjih deset godina [181,182]. Štaviše, eugenol se može koristiti kao skela za sintezu biološki aktivnih prirodnih proizvoda [183,184]. Istražena je mogućnost uvođenja skeleta eugenola u složene strukture kao što su ftalocijanini [185], kompleksi platine(II) [186] i organski antimikrobni polimeri [187I, čime se dobijaju nove zanimljive biološki aktivne vrste (slika 3).

Alkil i aril eugenol estri imaju obećavajuća antiinflamatorna sredstva za upalu kože [188], antioksidanse[189], kao i efikasna antibakterijska i antigljivična jedinjenja[190]. Posebno su sintetizirani različiti eugenolesteri s visokim antioksidativnim djelovanjem za primjenu u kozmetici. Rezultati su pokazali da je nakon esterifikacije povećana penetracija aktivnih spojeva u kožu; stoga, derivati ​​eugenol estera mogu objasniti njihovu antioksidativnu aktivnost u dubljim slojevima kože [191]. Derivati ​​eugenol tozilata takođe su sintetizovani reakcijom sa različitim sulfonil hloridima u prisustvu piridina. Dobijeni tozilati su efikasni inhibitori Candide albicans [192-194].

Eugenol esterifikacija je takođe izvedena sa aspirinom (acetilsalicilna kiselina, prethodno aktivirana sa SOCl, da bi se formirao odgovarajući acil hlorid). Dobijeni estar je vrlo obećavajuće jedinjenje, ima manje toksičnih efekata od aspirina i eugenola [195] i pokazuje zanimljive terapeutske efekte [196-198]. U stvari, to je protuupalni i antipiretički lijek, sa jačim i dužim djelovanjem od njegovih prekursora, što vjerovatno ukazuje na sinergistički učinak između dva dijela [195]. Štaviše, eugenolna esterifikacija sa ibuprofenom dovela je do prolijeka sa zadržavanjem antiinflamatorne aktivnosti i minimiziranom gastrointestinalnom toksičnošću [199].

Eugenolna epoksidacija na alilnom položaju, praćena otvaranjem prstena različitim nukleofilima, daje pristup širokoj biblioteci derivata eugenola koji su testirani kao inhibitori karboanhidraze, acetilholinesteraze i -glikozidaze, sa dobrim rezultatima (Shema 17)[200,201. Derivati ​​oksipropanolamina, dobijeni otvaranjem prstena sa aminima, pokazali su antibakterijsko djelovanje na gram-negativne (A.baumani, P. aeruginosa i E. coli) i gram-pozitivne (S.aureus) bakterije [202].

Brojnim derivatima eugenola koji nose triazolne funkcionalnosti se uspješno pristupilo pristupom "klik hemije" (Slika 4, Šema 18). U literaturi je prisutno nekoliko primjera o () O-alkilaciji eugenola sa terminalnim alkinima, nakon čega slijedi reakcija s različitim benzil azidima [203-205]; (ii) konverzija eugenola u epoksid i otvaranje prstena kako bi se dobio odgovarajući alkil azidi, nakon čega slijedi reakcija s različitim alkinima [206]; (ii) hidroboracija oksidacija na alilnom položaju eugenola, praćena reakcijama metilacije i oksidacije, kako bi se dobio eugenol azid; zatim, reakcija sa fenilacetilenom da bi se dobio triazol. Važno je da prvi korak ovog potonjeg procesa zahtijeva zaštitu OH sililacijom, čime se omogućava sinteza različito supstituiranih proizvoda (Shema 18) [207].

Sintetizovani derivati ​​eugenol triazola pokazali su lajšmanicidnu [205], antimikobakterijsku [207], tripanocidnu [206], antikancerogenu [203], kao i inhibitornu aktivnost [204] proteaze. Triazol eugenol glukozidi su također pokazali značajnu baktericidnu aktivnost i nisku toksičnost za normalne stanice [208].

Serija hidrazona eugenola nedavno je sintetizirana kondenzacijom eugenol hidrazida s različitim aromatičnim aldehidima ili ketonima (Shema 19) [209]. Svi dobijeni hidrazoni pokazali su obećavajuću antituberkulošku aktivnost, mjerenu in vitro testom antimikobakterijske aktivnosti protiv M. tuberculosis. Docking studije su otkrile da derivat hidrazona eugenola EUG-5 stupa u interakciju s aktivnim aminokiselinskim ostacima ciljnog enzima, putem amino i fenil funkcionalnosti.

Velika pažnja je nedavno posvećena novim derivatima eugenol glukozida. Ovdje se sinteza općenito izvodi kroz reakciju nukleofilne supstitucije između fenolne grupe eugenola i -D-tetra-O-acetilglukopiranozil bromida [210-212]. Neki od dobijenih derivata pokazali su snažno antibakterijsko[211] i antigljivično djelovanje, uglavnom protiv različitih vrsta Candida [210,212,213].