Dio 2: Zaštitni efekti flavonoida protiv mitohondriopatija i povezanih patologija: Fokus na prediktivni pristup i personaliziranu prevenciju

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistance.com

4. Zaštitni efekti flavonoida protiv patologija povezanih s mitohondriopatijama

Redovna konzumacija flavonoida ima korisne efekte na zdravlje koji se potencijalno mogu koristiti protiv nekoliko mitohondriopatija, uključujući rak, kardiovaskularne bolesti kao što je ateroskleroza i neurodegenerativne poremećaje kao što je AD [103,104].

4.1.Preklinička istraživanja

Različite in vitro i in vivo studije procjenjivale su efikasnost flavonoida kod oštećenja i/ili bolesti povezanih s mitohondrijama.

4.1.1.Rak

Pretklinička istraživanja raka pokazala su moćnu sposobnostflavonoidida modulira pro-kancerogenu mitohondrijsku disfunkciju, posebno u signalnim kaskadama povezanim s Warburgovim fenotipom i intrinzičnim apoptotičkim putem. Apigenin (4',5,7-trihidroksiflavon) blokira ćelijsku glikolizu inhibiranjem tumor-specifične aktivnosti i ekspresije PKM2 u ćelijama raka debelog crijeva HCT116, HT29 i DLD1. Štaviše, tretman apigeninom je smanjio omjer PKM2/PKM1 blokiranjem -catenin/c-Myc/PTBP1 signalnog puta [105]. Nadalje,kvercetinpotiskuje glikolizu smanjujući PKM2, transporter glukoze 1 (GLUT1) i laktat dehidrogenazu A (LDHA) u MCF-7 i MDA-MB-231 ljudskim ćelijskim linijama raka dojke. Dodatno, tretman kvercetinom inhibirao je glikolizu i inducirao autofagiju inhibicijom p-Akt/Akt u mišjim MCF-7 ksenograftima [106]. Štaviše, tretman šikoninom inhibirao je unos glukoze, proizvodnju laktata i proizvodnju ATP-a u ćelijama Lewisovog karcinoma pluća i B16 melanoma smanjujući aktivnost PKM2 i posljedično preokrenuvši Warburgov efekat [107]. Nadalje, enzim heksokinaza 2(HK2) pretvara glukozu u glukoza{14}}fosfat u prvom koraku metabolizma glukoze [108] i promovira Warburgov efekat u ćelijama raka [109]. Međutim, ksantohumol je smanjio HK2 i glikolizu i potom povećao oslobađanje citokroma c da bi aktivirao intrinzični (mitohondrijski) apoptotski put u HT29, SW480, LOVO, HCT116 i SW620 ćelijskim linijama kolorektalnog karcinoma [13]. Faktor koji indukuje apoptozu (AF), mitohondrijski protein, uključen je u programiranu smrt ćelije nezavisnu od kaspaze nakon njene translokacije u jezgro [110]. U in vitro istraživanju korištenjem više biokemijskih testova, otkriveno je da ksantohumol uzrokuje inhibiciju proliferacije i smrt C6 stanica glioma štakora (na način ovisan o vremenu i dozi) putem mehanizma induciranja apoptoze AIF puta pokretanjem mitohondrijalnog stresa [111 ]. Impresivno, piruvat dehidrogenaza kinaza 1(PDK1) je čuvar kapije glikolize i mitohondrijske OXPHOS; njegova inhibicija može preokrenuti Warburgov fenotip tumorskih ćelija [112]. Lic-halcon A potisnuo je HIF1 , GLUT1 i PDK1 u HCT116 kolorektalnom karcinomu, H1299 karcinomu pluća nemalih ćelija i ćelijama primarnog bronhioalveolarnog karcinoma H322. Osim toga, nakon tretmana likohalkonom A uočen je veći sadržaj unutarćelijskog kiseonika koji je rezultat direktne inhibicije mitohondrijalnog disanja [113]. Nadalje, EGCG je promovirao mitohondrijalnu depolarizaciju i potisnuo glikolizu u 4T1 mišjim ćelijama raka dojke, što je pokazano kroz smanjene nivoe glukoze, laktata, ATP-a, HIF-1 i GLUT1. EGCG je također inhibirao nekoliko glikolitičkih enzima, uključujući HK, fosfofruktokinazu, LDH i PK, u istom modelu [14]. Štaviše, Albano B, benzofuran flavonoid, pokazao je moćne antikancerogene efekte izazivanjem apoptoze kroz proizvodnju mtROS-a i povezanom povećanom fosforilacijom Akt i ekstracelularnim signalom reguliranom kinazom 1/2 (ERK1/2) u A549, BZR, H1975 i H226. ćelijske linije ljudskog raka pluća. Potencijal Albano B protiv raka povezan je sa indukcijom apoptoze i zaustavljanjem ćelijskog ciklusa G2/M faze kroz proizvodnju mtROS [114]. Lisionotin, bioaktivni flavonoid iz Li/sionofus pauciflorus Maxim., prikazan je u kombinovanom eksperimentu in vitro (HepG2 i SMMC-7721 ćelije) i in vivo (HepG2 i SMMC-7721-ksenotransplantat tumor miša model) sposobnost ispoljavanja zapaženih svojstava protiv raka jetre putem mehanizma koji uzrokuje put mitohondrijalne apoptoze posredovan kaspazom-3. Rezultati ove studije su također otkrili da lisionotin može kontrolirati oksidativni stres, za koji je utvrđeno da je uključen u mitohondrijalnu apoptozu posredovanu lizinotinom regulacijom signalnog puta s nuklearnim faktorom 2-related factor2 (Nrf2)[115]. Uočeno je da BAS-4, prenilirani flavonoid (izolovan iz amazonske biljke Brosimum acutifolium), uzrokuje antikancerogena svojstva protiv ćelija glioma C6 promovišući apoptozu posredovanu gubitkom mitohondrijalnog transmembranskog potencijala i poremećajem Akt puta [116]. Nadalje, tretman sa izokvercitrinom (25 μM), bioaktivnim flavonolom, pokazao je antikancerogene efekte protiv SK-Mel-2 ćelija ljudskog melanoma, a uočeno je da je mehanizam povezan s njegovim efektom na apoptozu posredovanu mitohondrijama. Prijavljeni su različiti mehanizmi, uključujući smanjenje nivoa prokapaze-8 i -9, i Bcl-2 proteina, te poboljšanje ekspresije rascijepljenog PARP-a i Baxa. Utvrđeno je da je apoptoza posredovana mitohondrijama neovisna o kaspazi povezana s povećanjem ekspresije AIF i Endo G proteina. Osim toga, utvrđeno je da je antiproliferativna aktivnost povezana sa smanjenjem regulacije signalnog puta PI3K/Akt/mTOR[117]. U mehaničkoj studiji koja je koristila in vitro (A549 ćelije) i in silico testove, flavonoid miricetin (73 ug/mL) pokazao je sposobnost induciranja antikancerogenih svojstava protiv ćelija raka pluća promovišući zaustavljanje ćelijskog ciklusa i apoptozu zavisnu od ROS mitohondrija [118 ]. Štaviše, flavonoid silibinin, bioaktivna supstanca iz Silybum marianum, ispoljio je citotoksični efekat protiv SCC-25 humanih ćelija skvamoznog karcinoma usne šupljine. In vitro test je otkrio mehanizam djelovanja putem indukcije apoptoze oslobađanjem mitohondrijalnog citokroma c u citosol nakon čega slijedi aktiviranje kaspaza-3 i -9 [119].

Kao što je pokazano u prethodno razmatranim pretkliničkim studijama, flavonoidi imaju potencijal da preokrenu Warburgov efekat ciljajući signalne molekule povezane s mitohondrijskim respiratornim defektima. Štaviše, anti-Warburg efekat flavonoida mogao bi se pomnožitiantioksidans, protuupalno, uklanjanje ROS-a, imunomodulatorno, antiangiogeno [82] i druge aktivnosti protiv raka, kao što su učešće u zaustavljanju ćelijskog ciklusa, indukcija apoptoze, autofagija i supresija proliferacije i invazivnosti ćelija raka [83].

Kliknite ovdje da saznate više o proizvodima

4.1.2. Kardiovaskularne bolesti

Flavonoidi snažno utiču na složene puteve povezane sa mitohondrijskim disfunkcijama povezanim sa KVB. Nuklearni faktor-kB(NF-kB), faktor transkripcije, reguliše mnoge ćelijske procese, uključujući imunitet, upalu i preživljavanje ćelija. Osim toga, NF-kB signalizacija je također neophodna za mitohondrijalne procese, kao što su biogeneza, metabolizam i apoptoza [120]. Nadalje, NF-kB je transkripcijski faktor osjetljiv na redoks jer ROS može regulirati njegovu aktivnost. Ekstrakt Aronia melanocarpa bogat polifenolima, posebno antocijaninima, aktivirao je NF-kB produkcijom ROS u ljudskim endotelnim ćelijama aorte (HAEC), što je rezultiralo potencijalnom kardioprotekcijom [121]. Štaviše, porodica receptora aktiviranih proliferacijom peroksizoma (PPAR) regulira mitohondrijalnu funkciju, promet i energetski metabolizam. Stoga, aktivnost PPAR-a može predstavljati terapijski cilj za obnavljanje poremećene mitohondrijalne funkcije [122]. Plodovi rogoza (Cornus mas L.) bogati antocijaninima, fenolnom kiselinom, flavonolima i iridoidima snizili su nivoe triglicerida u serumu i povećali ekspresiju proteina PPARa u jetri, sugerirajući zaštitne efekte na hipertrigliceridemiju izazvanu ishranom i aterosklerozu kod hiperholesterolemije kod zečeva. Štaviše, povećana ekspresija PPAR-a u jetri ukazuje na njegov hipolipidemijski efekat dobijen pojačanim katabolizmom masnih kiselina koji je kasnije doveo do sniženih nivoa triglicerida [123].

Zanimljivo je da mitohondrijska disfunkcija doprinosi apoptozi kardiomiocita izazvanoj ishemijom miokarda reperfuzijom. Yu et al. nedavno je objavljeno da naringenin može ublažiti ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu miokarda smanjenjem oštećenja mitohondrijalnog oksidativnog stresa, oslobađanja citokroma c i oksidativnih markera. Štaviše, mitohondrijalna biogeneza je održavana povećanim nuklearnim respiratornim faktorom 1 (NRF1), TFAM i kompleksima podjedinica OXPHOS I, ⅡII i IV in vitro (H9c2 kardiomioblasti) i in vivo (pacovi) modeli [15].

Štoviše, mitohondrijska disfunkcija ima ključnu ulogu u patogenezi srčane hipertrofije uzrokovane fruktozom. Bioflavonoid naringin inhibirao je proizvodnju mtROS i time ublažio mitohondrijalnu disfunkciju u mioblastima H9c2 štakora nakon izlaganja fruktozi i hipertrofije srca izazvane visokom fruktozom. Zaista, supresija hipertrofije kardiomiocita naringinom bila je posredovana smanjenjem regulacije AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK) – mehaničke mete signalne ose rapamicina (mTOR) [124]. Nadalje, proteini uključeni u mitohondrijalnu dinamiku, uključujući mitofusin 2 (Mfn2), mitohondrijsku dinaminu slična GTPaza (OPA1), protein vezan s dinaminom 1 (Drp1) i fisiju 1 (Fis-1), reguliraju homeostazu mitohondrija pod stresom uslovi [125]. Tretman ishemičnih miševa miokarda sa 7,8-dihidroksiflavonom (7,8-DHF) poništio je srčanu disfunkciju i abnormalnosti kardiomiocita kroz supresiju mitohondrijske fisije, što je pokazano smanjenim nivoom proteina Fis-1 . Osim toga,7,8-DHF je poboljšao potencijal mitohondrijalne membrane i smanjio nivoe mitohondrijalnog superoksida u H9c2 mioblastima pacova tretiranim vodikovim peroksidom (H2O2).7,8-DHF također sprječava fisiju mitohondrija inhibirajući proteolitičko cijepanje OnPA1 u ćelijama H9c2 [126]. Slično, 7,8-DHF je poboljšao srčanu funkciju i inhibirao srčanu ozljedu posredovanu povećanom ekspresijom OPAl proteina, aktivacijom Akt, OXPHOS-om i disregulacijom potencijala mitohondrijalne membrane kod kardiotoksičnosti izazvane doksorubicinom kod Kunming miševa i ćelija H9c2 [1].

U mnogim slučajevima dijabetička kardiomiopatija uzrokuje zatajenje srca. Dihidromiricetin je povećao funkciju mitohondrija kod dijabetičkih miševa izazvanih streptozotocinom, što je pokazano povećanjem sadržaja ATP-a, aktivnosti citrat sintaze i aktivnosti kompleksa I, II, I, IV i V[128]. Štaviše, kvercetin je zaštitio mitohondrije obnavljajući ćelijsku redoks ravnotežu nakon srčane hipertrofije izazvane izoproterenolom kod miševa. Kvercetin je oslabio srčanu hipertrofiju povećanjem dostupnosti sulfhidrilne grupe i aktivnosti mitohondrijalne superoksid dismutaze i smanjenjem prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti u istom modelu [129]. Impresivno, intraperitonealna injekcija luteolina kod miševa sa ozljedom miokarda izazvanom lipopolisaharidom ublažila je mitohondrijalnu ozljedu i oksidativni stres smanjenjem fosforilacije AMPK u septičkom srčanom tkivu i stabilizacijom potencijala mitohondrijske membrane. Ukratko, luteolin ublažava ozljedu miokarda uzrokovanu lipopolisaharidima povezana s oštećenjima mitohondrija kod miševa kroz inhibiciju apoptoze i pojačavanje autofagije putem modulacije AMPK signalizacije [16]. Nadalje, icariin, prenilirani flavonol glikozid, zaštitio je H9C2 kardiomiocite od oksidativnog stresa uklanjajući ROS i promovirajući fosforilaciju ERK puta. Icarian je također sačuvao Ca2 plus homeostazu i stabilnost potencijala mitohondrijske membrane [130]. Štaviše, cijanidin, antocijanski pigment, poboljšao je funkciju mitohondrija kod miševa sa lipopolisaharidima izazvanim ozljedom miokarda smanjenjem oksidativnog oštećenja kroz povezani faktor Opal i antioksidativni gen tioredoksin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, prirodni flavonoid glikozid, poznat je po svom kardioprotektivnom učinku protiv ishemije miokarda/reperfuzijske ozljede (MIRI). U sveobuhvatnoj pretkliničkoj studiji, mehanizam djelovanja ovog jedinjenja je utvrđen kroz ometanje Ca2 plus /kalmodulin-zavisne protein kinaze II (CaMKII) posredovana mitohondrijalna apoptoza i c-Jun N-terminalna kinaza (JNK)/NF-kBinflamacija [132]. Štaviše, kardioprotektivni efekat fisetina, prirodnog flavonoida, sveobuhvatno je istražen u kombinovanom eksperimentu (in vitro, in vivo i in silico). Rezultati su pokazali da tretman fisetinom može suzbiti mitohondrijski oksidativni stres i mitohondrijalnu disfunkciju i potisnuti aktivnost glikogen sintaze kinaze 3 (GSK3), pri čemu su inducirani efekti prijavljeni kao mogući mehanizmi djelovanja [133]. U drugoj studiji na životinjama, primjena fisetina (20 mg/kg) smanjila je veličinu infarkta miokarda, apoptozu, laktat dehidrogenazu i kreatin kinazu u serumu/perfuzatu srca pacova podvrgnutih ishemijskoj/reperfuzijskoj ozljedi. Rezultati su zaključili da je aktivacija fosfoinozitid 3-kinaze(PI3K) potrebna za posredovanje kardioprotekcije povezane s fisetinom protiv ishemijske/reperfuzijske ozljede u srcima pacova [134]. Nadalje, fosforilacija Drpl na serinu 616 povezana je s povećanom aktivnošću enzima Drpl, što posljedično doprinosi ćelijskoj smrti. Poznato je da ozljeda miokarda nakon srčanog zastoja (CA) dovodi do kritične disfunkcije miokarda i

smrt, uključujući mitohondrijalnu disfunkciju. S tim u vezi, baikalin, prirodni flavonoidni molekul, proučavan je in vivo zbog njegove kardioprotekcije protiv povreda izazvanih CA regulacijom mitohondrijalne disfunkcije. Mužjaci Sprague-Dawley pacova tretirani su baikalinom (100 mg/kg, davan intragastrično jednom dnevno tokom 4 sedmice) i rezultati su pokazali da ovo jedinjenje snažno smanjuje mitohondrijalnu disfunkciju i pokazuje kardioprotektivni učinak nakon CA mehanizmom putem inhibicije fosforilacije serina. 616 i translokacija Drp1 i prekomjerna fisija mitohondrija. U zaključku, inhibicija Drp1-posreduje mitohondrijalnu fisiju može biti mogući mehanizam baikalina u prevenciji CA-indukovane povrede miokarda [135].

Nekoliko pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija pokazuju da flavonoidi mogu preokrenuti mitohondriopatije povezane s KVB ciljajući različite molekule i signalne puteve.

4.1.3. Neurodegenerativni poremećaji

Aluminij, neurotoksikant, uzrokuje oksidativna oštećenja što je uočeno kod različitih neurodegenerativnih poremećaja kao što je AD [136]. Međutim, naringin je smanjio neurotoksične efekte aluminija kod štakora. Davanje veće doze naringina (80 mg/kg) značajno je poboljšalo kognitivne performanse, smanjilo mitohondrijalno oksidativno oštećenje i smanjilo regulaciju određenih mitohondrijalnih enzima, uključujući NADH dehidrogenazu, sukcinat dehidrogenazu i citokrom oksidazu, u poređenju sa kontrolnim štakorima tretiranim aluminijumom [137 . APP i A ko-lokaliziraju se u mitohondrijima; A inhibira respiratorni lanac, a izmijenjena mitohondrijska funkcija može rezultirati promjenama u APP i eventualnim promjenama u proizvodnji amiloidogenih derivata [138]. Ipak, kvercetin je smanjio A i BACE1-posredovano cijepanje APP u mišjem trostrukom transgenom AD modelu (3xTg-AD)[139]. Tretman kvercetinom je također smanjio nivoe ROS-a i obnovio normalnu mitohondrijalnu morfologiju u neuronima hipokampusa pogođenim neuronskom toksičnošću izazvanom H2O2- i neurodegeneracijom izazvanom A, što sugerira da bi kvercetin mogao spriječiti neuronsku mitohondrijalnu disfunkciju [140].

Nadalje, kvercetin je pojačao regulaciju protein kinaze D1 (PKD1), Akt, cAMP proteina za vezivanje elementa odgovora (CREB) i ciljnog gena CREB BDNF—svi su povezani s mitohondrijalnom disfunkcijom povezanom s neurodegenerativnim poremećajima [141,142]—-u mišjem MN9D dopaminergičke ćelije. Osim toga, kvercetin je povećao bioenergetski kapacitet mitohondrija i zaštitio MN9D ćelije od neurotoksičnosti izazvane 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) [143]. Zanimljivo je da aktivnost acetilholinesteraze uzrokuje mitohondrijalna oštećenja; međutim, inhibitori holinesteraze povećavaju mitohondrijalnu biogenezu preko AMP-aktivirane PK u hipokampusu [144]. Mitohondrijska y-sekretaza učestvuje u metabolizmu APP-a koji je povezan sa mitohondrijama [145]. S tim u vezi, meta-analiza 17 pretkliničkih studija na AD životinjskim modelima otkrila je da EGCG ispoljava neuroprotektivne efekte smanjujući aktivnost acetilholinesteraze, povećavajući aktivnost -, - i y-sekretaze, smanjujući nivoe A 42 i tau fosforilaciju, i modulirajući anti- oksidativni, protuupalni i antiapoptotički procesi [146]. Štaviše, flavonoid izokvercitrin je poboljšao funkciju mitohondrija tako što je smanjio gubitak potencijala mitohondrijalne membrane, smanjio regulaciju anjonskog kanala vanjske mitohondrijalne membrane zavisan od voltaže (VDAC) i spriječio akumulaciju mtROS-a u modelu AD izazvanog streptozotocinom u mišjih neuroa{29} ćelije neuroblastoma [18]. Dva druga flavonoida, mangiferin i morin, ublažili su A-indukovana mitohondrijska oštećenja, kao što su smanjeni respiratorni kapacitet, depolarizacija mitohondrijalne membrane i oslobađanje citokroma c u kortikalnim neuronima u AD modelu [147].

Kvercetin je povećao aktivnost mitohondrijalnog kompleksa I (demonstrirano povećanom oksidacijom NADH), ograničavajući proizvodnju mtROS u modelu PD kod pacova induciranog rotenonom[17]. Nedavno je istražen neuroprotektivni efekat kvercetina na 6-OHDA-tretiranim PC12 ćelijama feohromocitoma pacova i na 6-hidroksidopaminom (6-OHDA)-oštećenom modelu PD štakora. Rezultati in vitro testa pokazali su da tretman s kvercetinom (20 uM) potiče kontrolu kvaliteta mitohondrija, smanjuje oksidativni stres, povećava nivoe markera mitofagije (Parkin i PINK1) i smanjuje ekspresiju -syn proteina u6-OHDA -tretirane PC12 ćelije. Štaviše, rezultati in vivo testa su dokazali da je tretman PD štakora kvercetinom (10 mg/kg/dan i 30 mg/kg/dan) tokom dve nedelje oralnim gavažama doveo do progresivnog motoričkog ponašanja sličnog PD, ublažavanja neurona smrti, i smanjuju oštećenje mitohondrija i akumulaciju -syn. Svi eksperimentalni rezultati pretpostavljali su da je neuroprotektivni efekat kvercetina poražen srušenjem PINK1 i Parkina[148]. Nadalje, u stanicama nadbubrežne žlijezde pacova PC12, prirodni hidroksi flavonoid miricitrin poboljšao je 6-OHDA-indukovano oštećenje mitohondrija kroz inhibiciju mitohondrijalne oksidacije, što je pokazano smanjenom proizvodnjom ROS i peroksidacijom lipida u mitohondrijama mozga štakora [149]. Miricitrin je takođe ublažio mitohondrijalnu disfunkciju povećanjem DJ-1 aktivnosti u SN4741 substantia nigra dopaminergičkim ćelijama sa 1-metil-4-fenilpiridinijumom izazvanom mitohondrijskom disfunkcijom [150]. Druga studija je otkrila da hesperidin, flavanol citrusa, ispoljava antioksidativna i antiapoptotička svojstva održavajući mitohondrijalnu funkciju protiv apoptoze izazvane rotenonom u ćelijskom modelu PD neuroblastoma SK-N-SH [151].

Mehanizam neuroprotektivnog efekta Italianija protiv cerebralne ishemije pomoću protokola deprivacije kisika i glukoze (OGD) je detaljno opisan, gdje je utvrđeno da Italiani utječe na mitohondrijalnu funkciju i upalu ublažavanjem CaMKII-ovisne mitohondrijski posredovane apoptoze i inflamiranja MAPK/NF-kB aktivacije. sljedeća ćelijska OGD ozljeda [152]. U tradicionalnoj kineskoj medicini, hidroksisafflor žuti A (HSYA; C-glukozilkinohalkon koji pripada porodici flavonoida) se široko koristi kao zaštitni agens protiv ishemijske/reperfuzijske povrede. Također je primjećeno da ovo jedinjenje smanjuje nivoe ROS-a i potiskuje ćelijsku apoptozu. U mehaničkoj studiji, otkriveno je da HSYA smanjuje nivoe fenilalanina i promovira mitohondrijalnu funkciju putem regulacije mitohondrijalnog fisionog proteina Drp1, što dovodi do izazivanja neuroprotektivnog efekta protiv cerebralne ishemije/reperfuzijske ozljede [153]. Nedavna in vivo studija koja je koristila mužjake Sprague Dawley pacova osmišljena je za procjenu zaštitnih efekata prelaznih pora mitohondrijalne permeabilnosti posredovane HSYA (mPTP) na cerebralnu ishemiju/reperfuzijsku ozljedu i njen mehanizam. Dobijeni rezultati su pokazali da je tretman HSYA značajno poboljšao vitalnost moždanih mikrovaskularnih endotelnih ćelija (BMEC), smanjio proizvodnju ROS, otvaranje mPTP-a i translokaciju citokroma c. Takođe je otkriveno da HSYA potencira MEK i pojačava fosforilaciju ekspresije ERK u BMEC, ometa apoptozu posredovanu mitohondrijama i potiskuje ciklofilin D(CypD). Zanimljivo je da je otkriveno da HSYA smanjuje veličinu infarkta na životinjskim modelima[154]. Nobiletin, polimetoksilirani flavonoid, obično se otkriva u rodu Citrus. U višestrukim biohemijskim istraživanjima, otkriveno je da nobiletin reguliše mitohondrijalnu disfunkciju posredovanu smanjenjem regulacije ETC sistema ometanjem kompleksa i ⅢI u čistim mitohondrijama i kortikalnim neuronima pacova. Primijećeno je da ovaj molekul u različitim koncentracijama u mikromolarnim rasponima snažno smanjuje proizvodnju ROS-a mitohondrija, ponovno ograničava apoptotičku signalizaciju, poboljšava proizvodnju ATP-a i poboljšava vitalnost neurona u uvjetima kompleksne I represije. Inducirani efekat je bio povezan sa smanjenjem translokacije AI, povećanjem aktivnosti kompleksa I i ekspresijom antioksidativnih faktora kao što su Nrf2 i hem oksigenaza 1 (HO-1). Na osnovu dobijenih podataka, ova studija je sugerirala da bi nobiletin mogao imati obećavajuće neuroprotektivno djelovanje protiv neurodegenerativnih bolesti kao što su AD i PD [155].

Kao što je gore objašnjeno, flavonoidi mogu ublažiti mitohondrijalna oštećenja uglavnom smanjenjem ROS ili održavanjem mitohondrijalnih funkcija; ove sposobnosti mogu poboljšati kognitivne funkcije povezane s dva najčešća neurodegenerativna poremećaja, AD i PD (Tabela 1).

4.2.Klinički podaci

Osim pretkliničkih studija, klinička istraživanja također naglašavaju učinkovitost flavonoida u etiopatologiji mitohondriopatija, uključujući karcinome, KVB i neurodegenerativne poremećaje.

4.2.1.Rak

Uprkos blagotvornim efektima flavonoida razjašnjenim u pretkliničkimrakStudije, nijedna klinička studija do danas nije se direktno fokusirala na mehaničke efekte flavonoida na oštećenja mitohondrija. Otto Warburg je pretpostavio da mitohondrijalna disfunkcija inicira formiranje karcinoma koje karakterizira smanjena proizvodnja glikolitičke energije za razliku od mitohondrijalnog disanja [156]. Ciljane terapije koje koriste flavonoide protiv Warburgovog efekta mogle bi imati važnu primjenu u budućem liječenju raka [157]. Suplementi flavonoida mogu podržati prevenciju raka, posebno kod osoba s visokim rizikom; Ključni faktori rizika uključuju gojaznost (zbog niske fizičke aktivnosti i/ili sjedilačkog načina života)[158,159], izloženost stresu [160], Flammerov sindrom [161], ubrzani procesi starenja [162] i kronične upale [163]. Štaviše, genetske predispozicije [164], rano otkrivanje mitohondrijalnih oštećenja [156] i otkrivanje raka sa metastatskim potencijalom]165|su visoko prediktivni u liječenju raka. Stoga je individualizirano profiliranje pacijenata bitno sredstvo za predispoziciju za rak i ranu dijagnostiku [166]. U procjeni primjene flavonoida u stratifikaciji pacijenata i individualiziranoj terapiji, bitno je uzeti u obzir različite mehanizme koji su u osnovi raka, budući da se karcinomi povezani s oštećenjem mitohondrija mogu razlikovati od onih povezanih s nuklearnim mutacijama [167-169].

Konačno, primjena prirodnih supstanci biljnog porijekla, kao što su flavonoidi, sama ili u kombinaciji s lijekovima protiv raka mogla bi predstavljati obećavajuću strategiju protiv Warburg fenotipa u okviru 3 popodne.

4.2.2. Kardiovaskularne bolesti

Mitohondrije igraju značajnu ulogu u patogenezi različitih KVB. Međutim, trenutna klinička istraživanja usmjerena na pronalaženje novih molekula primjenjivih protiv kardiovaskularnih bolesti fokusiraju se prvenstveno na opća zaštitna svojstva flavonoida, a ne na njihov direktan utjecaj na oštećenja mitohondrija.

Tretman izoflavonom u trajanju od 12 sedmica smanjio je nivoe visokoosjetljivog (hs)-C-reaktivnog proteina (CRP) u serumu i poboljšao dilataciju posredovanu brahijalnom protokom kod pacijenata s klinički manifestiranom aterosklerozom i prethodnim ishemijskim moždanim udarom [170]. Štaviše, ishrana hrane bogate flavonoidima može sprečiti mitohondriopatije povezane sa KVB. Flavonoidi, uključujući flavonole, flavone, flavanone, antocijanidine i proantocijanidine, značajno su smanjili rizik od smrtnosti od KVB[171]. Zanimljivo je da flavonoidi u crnim, zelenim, biljnim i bobičastim čajevima imaju zaštitne efekte protiv različitih kardiovaskularnih bolesti, uključujući moždani udar, infarkt miokarda i koronarne bolesti srca [172].

Štaviše, transtiretinska amiloidoza je retka progresivna sistemska bolest koju karakteriše povećana debljina zida leve komore i dijastolna disfunkcija. U mnogim slučajevima, ova bolest dovodi do amiloidotske transtiretinske mitohondrijalne kardiomiopatije [173]. Nakon 12 mjeseci liječenja zelenim čajem i njegovim ekstraktima, u kojima je EGCG u izobilju, ehokardiografija nije otkrila promjene u debljini srčanog zida i progresiji mase, što sugerira da zeleni čaj ima zaštitne efekte protiv amiloidotične transtiretinske mitohondrijalne kardiomiopatije [174]. Nadalje, menopauza kod žena je često povezana s procesom starenja i većim rizikom od kardiovaskularnih bolesti s mogućim mitohondrijalnim vezama [175,176]. Kod žena s ranom menopauzom, suplementacija sojinim proteinima i izoflavonima značajno je smanjila različite markere rizika za KVB [177].

Osim toga, promijenjene mitohondrijalne funkcije također uzrokuju hiperinzulinemiju, intoleranciju na glukozu, dislipidemiju, gojaznost i povišen krvni tlak, zajednički poznati kao metabolički sindrom [178]. Borovnice bogate flavonoidima smanjile su koncentraciju oksidiranog u plazmi lipoproteina niske gustine (LDL), malondialdehida u serumu i hidroksinonenala kod pacijenata s metaboličkim sindromom. Ovi rezultati sugeriraju da borovnice imaju kardioprotektivno djelovanje i ublažavaju metabolički sindrom [179]. Nadalje, brusnice (Vaccinium macrocarpon Ait.) bogate polifenolima, uključujući flavonoide i elaginsku kiselinu, povećavaju antioksidativni kapacitet plazme i smanjuju oksidaciju lipida smanjujući oksidirani LDL i malondialdehid kod žena s metaboličkim sindromom [180].

Nadalje, promjene u strukturi i/ili funkciji mitohondrija povezane su s većim rizikom od različitih KVB, uključujući ishemijsku kardiomiopatiju, zatajenje srca i moždani udar [53]. Stoga je veći unos flavonoida na bazi voća, posebno putem hrane bogate antocijaninom (cijanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) i flavanonom (eriodiktiol, hesperetin, naringenin), smanjio rizik od nefatalnog infarkta miokarda i ishemijskog infarkta moždani udar kod muškaraca [181]. Flavonoidi također imaju potencijal u sekundarnoj prevenciji ishemijske bolesti srca. Flavonoidi u ekstraktu aronije (Aronia melanocarpa) smanjuju nivoe serumskog 8-izoprostana, oksidiranog LDL, hsCRP i proteina hemoatraktanta monocita-1 (MCP-1) i povećavaju nivoe adiponektina kod pacijenata koji su preživjeli infarkt miokarda i primao je terapiju statinima [182]. U zaključku, trenutne kliničke studije daju pretežno opšte podatke o efikasnosti flavonoida protiv KVB, a ne precizne mehanizme vezane za funkciju mitohondrija.

4.2.3. Neurodegenerativni poremećaji

Neurodegenerativni poremećaji su usko povezani sa deregulacijom mitohondrija [69]. Flavonoidi mogu snažno umanjiti negativan utjecaj mitohondrijske disfunkcije na patogenezu neurodegenerativnih poremećaja, kao što su pokazala pretklinička istraživanja.

Međutim, trenutne kliničke studije prvenstveno nude rezultate koji se bave općim efektima flavonoida na neurodegenerativne bolesti. Povećan ćelijski oksidativni stres dovodi do akumulacije -syn, a potom i do mitohondrijalne disfunkcije [183]. Flavonoid EGCG inhibira -syn agregaciju i smanjuje povezanu toksičnost. Stoga, liječenje EGCG može potencijalno odgoditi ili spriječiti različite mitohondriopatije povezane s neurodegenerativnim poremećajima [184]. Međutim, EGCG tretman nije modificirao napredovanje atrofije višestrukog sistema, neurodegenerativne bolesti povezane sa agregacijom -syn u neuronima i oligodendrocitima. Osim toga, veće doze (1200 mg) bile su povezane sa hepatotoksičnim efektima kod nekoliko pacijenata [185].

Štaviše, mitohondrijalna disfunkcija je povezana sa poremećenim metabolizmom homocisteina, što dovodi do degeneracije tkiva starenjem [186]. Zbog toga su povišeni nivoi homocisteina u plazmi tipični za pacijente sa AD u umerenoj fazi u poređenju sa pacijentima sa AD u početnoj i kontrolnoj grupi. Antioksidativni napitak bogat polifenolima smanjio je nivo ukupnog homocisteina u plazmi kod pacijenata sa AD, posebno u umjerenoj fazi [187]. Ekstrakt ginka bilobe bogat flavonoidima (EGb 761) poboljšao je kogniciju, svakodnevni život i društveno ponašanje kod pacijenata sa nekomplikovanom AD ili multiinfarktnom demencijom—koji su oboje povezani sa mitohondrijskim oštećenjima [188]. Nadalje, primjena EGCG kod pacijenata odgodila je progresiju invaliditeta povezanih s atrofijom višestrukih sistema |189].

Iako su u navedenim kliničkim studijama uočeni korisni efekti flavonoida, detaljni mehanizmi koji se odnose na mitohondrijalna oštećenja nisu procijenjeni. Stoga trenutna klinička istraživanja ukazuju na značajne pozitivne efekte flavonoida na neurodegenerativne bolesti, ali direktni efekti flavonoida na mitohondrijalnu funkciju ostaju nerazjašnjeni. Tabela 2 daje detaljan pregled razmatranih kliničkih studija o ulozi flavonoida u etiopatologiji mitohondriopatija, uključujući rak, KVB i neurodegenerativne poremećaje.

5. Zaključci

Nedavni napredak u 3P medicini pokazuje da su stratifikacija pacijenata i individualizirano profiliranje pacijenata ključni za isplativu ciljanu prevenciju i tretmane prilagođene osobi [4,5,7,9]. Individualizirana procjena mitohondrijalnih oštećenja [190,191] je od suštinskog značaja za procjenu rizika u vezi sa mitohondriopatijama i povezanim patologijama, uključujući, ali ne ograničavajući se na rak, KVB i neurodegenerativne poremećaje [192-194]. Usmjeravanje na mitohondrijalnu homeostazu je obećavajuća inovacija u cjelokupnoj terapijskoj strategiji.

Liječenje i prevencija bolesti kod pacijenata s mitohondriopatijama privukla je veliku pažnju u aktualnim istraživanjima, novim terapijskim strategijama. Kontekstualno, flavonoidi, prirodna polifenolna jedinjenja su od posebnog interesa koji imaju značajne zdravstvene prednosti u primarnoj, sekundarnoj i tercijarnoj njezi štiteći od preopterećenja stresom, genotoksičnosti, mitohondrijalne disfunkcije i povezanih patologija [195-199].

I pretkliničke i kliničke studije pokazuju flavonoide kao visoko zaštitne agense koji smanjuju oštećenja mitohondrija i smanjuju rizik od povezanih patologija. Da bi se poboljšali individualni ishodi i povećala ekonomičnost, preporučuje se pristup 3 popodne za implementaciju ovih prednosti u zdravstvu pružajući nove mogućnosti za prevenciju i liječenje poremećaja povezanih sa stresom, onkologiju, kardiologiju i neurologiju, između ostalog [4,5, 7,9,200,201].