Dio 2: Potencijalne prednosti flavonoida na progresiju ateroskleroze njihovim djelovanjem na ekscitabilnost glatkih vaskularnih mišića

Za više detalja kontaktirajtetina.xiang@wecistanche.com

Kliknite na link da naučite prvi dio:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoidi u aterosklerozi

3.1. Opći koncepti

3.1.1. Klasifikacija i struktura

Flavonoidiimaju osnovnu strukturu koja se sastoji od dva aromatična ili fenilna prstena, A i B, i jednog heterocikličkog prstena C; posljednji prsten se formira s atomom kisika (slika 2). Njihova osnovna struktura sadrži 15 ugljika koji se mogu skraćivati ​​kao C6-C3-C6 [12,102], i mogu imati više od jednog supstituenta koji formiraju različita jedinjenja jer osnovna struktura flavonoida može pretrpjeti modifikacije. Ove modifikacije uključuju povećanje ili smanjenje broja hidroksilnih grupa, flavonoidnog jezgra ili metilaciju hidroksilnih grupa, metilaciju orto hidroksilnih grupa, dimerizaciju, stvaranje bisulfata i glikozilaciju hidroksilnih grupa za proizvodnju flavonoida O-glikozida ili glikozilaciju kor flavonoida za proizvodnju flavonoida C-glikozida. Većina njih pripada sljedećim grupama: halkoni, auroni, flavanoli, katehini, flavoni, flavonoli, flavanoni, izoflavoni i antocijanidini. Neke karakteristike koje ih razlikuju na osnovu njihove strukture, tj. izoflavoni, imaju B prsten na poziciji 3 Cringa [103] (Tabela 3).

3.1.2. Izvor i apsorpcija flavonoida u ishrani

Antocijanidini se obično nalaze u biljnim pigmentima, dok se flavanoli nalaze u voću i čaju, flavonoli u povrću i voću, flavanoni u citrusima, flavoni u povrću, izoflavoni u mahunarkama, halkoni u povrću i voću i auroni u cvjetnim biljkama. Međutim, njihovi fiziološki efekti ovise o njihovoj bioraspoloživosti, počevši od procesa apsorpcije. Općenito, konzumiramo veće količine antocijana, flavonola, flavan{0}}ola i flavanona. Prirodni oblikflavonoidiu biljkama je glikozidi. Konzumiramo ih kao -glikozide, osim katehina. EnzVmes hidroliziraju ove spojeve u rubu epitelnih stanica tankog crijeva. Oslobođeni aglikoni su lipofilni i mogu proći kroz membrane pasivnom difuzijom u ćelije bez pomoći transportera; međutim, nivoi propusnosti zavise od veličine i hidrofobnosti. Prije nego što prođu u krvotok, metaboliziraju se enzimima i pretvaraju u sulfat, glukuronid i/ili metilirane metabolite. Apsorpcija za većinu njih se dešava u tankom crevu (tabela 3). Ako se ne apsorbiraju, kreću se u distalne dijelove crijeva gdje se odvija interakcija s mikrobiotom i proizvodnja drugih metabolita [104,105]. Auroni su korišteni za razvoj boja i lijekova; njihova predviđena apsorpcija je u crijevima prikazana in silico farmakokinetičkim ADMET parametrima [106].

Kliknite ovdje da saznate više o proizvodima

3.1.3. Antioksidativni mehanizmi flavonoida

Karakteristična struktura flavonoida daje im antioksidativna svojstva. U nekim slučajevima, oni se bore protiv dvije mete istovremeno; na primjer, uočeno je da se inhibicija oksidacije holesterola-LDL [110,111] i agregacije trombocita može javiti samo sa jednim spojem [112]. U drugim slučajevima, oni inhibiraju oksidaze, tj. lipoksigenazu i ciklooksigenazu[113,114], ili stvaraju helaciju prelaznog metala gvožđa ili bakra[115], regulišući nivoe metala u krvi [116].

Unos flavonoida u zdravoj ishrani veći je od ostalih antioksidansa kao što su vitamini C ili E i karoteni[117]. Neki flavonoidi imaju veliku sposobnost da djeluju na slobodne radikale neutralizirajući ih doniranjem elektrona i prijenosom vodika; ovo je slučaj kvercetina i miricetina jer oni imaju orto hidroksilne grupe u prstenu B na položaju C3' i C4', ili C4' i C5' (Slika 3). Ova karakteristika, zajedno sa strukturom flavonola, daje im bolji antioksidativni kapacitet [118].

Drugi antioksidativni mehanizam moguć je za bilo koji C3-OH ili C5-OH flavon donacijom elektrona gdje se tautomerni oblik može ponašati kao antioksidans in vivo inhibirajući prooksidativne enzime (Slika 4) [119] .

Kelatori željeznih jona sprečavaju vezivanje gvožđa za komponente membrane i sprečavaju precipitaciju Fe(OH)3; ovaj proces izbjegava stvaranje hidroksilnih radikala ili peroksida (slika 5) [120].

Opisani su neki zahtjevi da flavonoidi imaju sposobnost inhibicije nekih oksidaza, kao što je OH grupa barem na C7 ili jedan dodatni OH na C5, uključujući dvostruku vezu između C2 i C3 u benzopironskom prstenu. Grupa katehola u B prstenu mogla bi biti prisutna da ima inhibitornu aktivnost na ksantin oksidazu (slika 6). Ovaj enzim katalizuje oksidaciju ksantina i hipoksantina u mokraćnu kiselinu [121-123]; ovo se može koristiti kao baza za sintezu inhibitora za ovaj enzim.

Flavonoidi mogu inhibirati lipoksigenaze ako ispunjavaju strukturne specifikacije kao što je dvostruka veza između C2 i C3, karbonilna grupa u C4 i kateholna grupa u B prstenu (OH u C4' je fundamentalna, u kombinaciji sa OH u C3' ili C5) .Višak OH grupa smanjuje lipofilni afinitet flavonoida (Slika 7)[124].

Poznato je da aglikoni mogu zaštititi lipide, jer su flavonoidi bez glikozidnih grupa manje topljivi u vodi, reaktivniji i mogu biti bliži lipidima od glikozil-flavonoida. Oni mogu učestvovati u reakciji lipoksigenaze donirajući vodonik jednim elektronom u posljednjem koraku reakcije kako bi dobili stabilan lipid koji je prethodno oksidiran (Slika 8) [125,126].

3.2. Uticaj flavonoida na aterosklerozu

Konzumacija flavonoida u redovnoj prehrani povezana je sa smanjenjem faktora rizika od ateroskleroze, što je vjerovatno zbog njihovih antioksidativnih i vazoaktivnih svojstava[127]. Povoljni efekti su povezani sa zdravljem krvnih žila, uključujući inhibiciju LDL oksidacije[128], antitrombocitna aktivnost[129], smanjenje aterosklerotskih lezija [130], snižavanje krvnog tlaka [131], bolju funkciju endotela [132] i poboljšanje funkcija glatkih mišića krvnih sudova [133]. Efekti na VSMC mogu biti povezani sa modulacijom aktivnosti jonskih kanala budući da efekat izaziva vazodilataciju u većini slučajeva. Efekat apigenina ili Dioklecijana na kalijumove kanale smanjuje njihovu aktivnost i dovodi do vazorelaksacije. Drugi flavonoidi proizvode potpunu vazorelaksaciju, na primjer, flavoni i flavanoni kao što su acacetin, krizin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hidroksiflavanon, 5-hidroksi flavon, 5-metoksiflavon, }hidroksiflavanon i 7-hidroksi flavon; djelomična relaksacija se opaža kod kvercetina, kvercitrina, hesperidina i rhoifolina; a neki od njih ne proizvode relaksaciju kao što su kvercetagetin i baicalein [134].

Efekat protiv ateroskleroze proučavan je uglavnom kod dvije velike grupe flavonoida: flavonola i flavan{1}}ola jer su oni najzastupljenija jedinjenja u ljudskoj ishrani. Oni su također strukturno slični; oba sadrže hidroksilnu grupu na C3; međutim, flavonoli sadrže karbonilnu grupu na C4 i dvostruku vezu između C2 i C3 iz heterocikličkog prstena, dok flavan{6}}oli ne. Njihov učinak je proučavan u mnogim biološkim aktivnostima sa sljedećim nalazima: LDL oksidacija je smanjena ex vivo, korištenjem kvercetina i glabridina [93,94], serumska LDL oksidacija kod apoE-/- miševa je smanjena tretmanom miricitrinom [91], ROS aorte je smanjen kempferolom [92], a koncentracija masti u plazmi smanjena je kvercetinom [135].

Flavonoidi se smanjujuoksidativni stresuklanjanjem slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kiseonika [136], smanjenjem ciklooksigenaze i lipoksigenaze [137-139], povećanjem regulacije ćelijskih antioksidansa [140] i poboljšanjemprotuupalnodjelovanja[141]. U napredovanju ateroskleroze, flavonoidi mogu izbjeći stvaranje tromba i poboljšati metabolizam lipida i glukoze [142-144].

Kada konzumiramo flavonoide, metaboliziramo ih u glikozide ili aglikone. Agly-konusi su liposolubilniji i sposobniji za interakciju sa ćelijskim membranama od glikozidnih flavonoida[145,146]. Ova karakteristika im pomaže da budu u kontaktu sa ionskim kanalima.

3.3. Efekat flavonoida u VSMC-ovim jonskim kanalima

Ionski kanali na plazma membrani VSMC-a su pod utjecajem flavonoida. Modulacija ovisi o tome koji flavonoid na njih djeluje. Potencijal membrane glatkih mišića modulira se direktno kretanjem jona kalcija iz ekstracelularnog odjeljka u citoplazmatski prostor i indirektno oslobađanjem kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma i mitohondrija, kao što smo ranije spomenuli [86].

Odgovarajuće količine flavonoida u ishrani utiču na razvojkardiovaskularne bolestizaštitom bioaktivnosti endotelnog dušikovog oksida. Flavonoidi također ometaju signalne kaskade upale. Oni mogu spriječiti prekomjernu proizvodnju NO i njegove štetne posljedice. U zdravim tkivima, flavonoidi mogu povećati aktivnost endotelne sintaze dušikovog oksida (Enos), koja je neophodna za proizvodnju vazodilatacije. Kod oksidativnog stresa i upalnih stanja, flavonoidi inhibiraju NFkB put kako bi spriječiliupala. Flavonoidi smanjuju nivoe peroksinitrita i superoksida i sprečavaju prekomernu ekspresiju enzima koji generišu ROS [147].

Fusi et al. (2017) proučavao je docking analizom interakciju između flavonoida i Cav1.2 kanalne lc podjedinice. Analizirali su dvije grupe flavonoida; prva grupa je inhibirala struje kalcija: skutelarein, morin, 5-hidroksi flavon, trihidroksiflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, krizin, resokaempferol, galangin i baicalein, a druga grupa stimulirala je kalcijum, struju miricetina kvercetin, izorhamnetin, luteolin, apigenin, kempferol i tamariksetin. Ova studija je pokazala razlike između interakcija flavonoida; epigalokatehin galat utiče na Cav1.2 struje na endotel neovisan način, dok epikatehin galat ne utiče na njih. Hesperetin i kardamon blokiraju Cav1.2 kanale i povećavaju Kv struje, proizvodeći vazorelaksaciju. U isto vrijeme, kempferol 3-O-(6'-trans-p-kumaroil)- -D-glukopiranozid(salidrozid) uzrokuje djelomičnu inhibiciju Cav1.2 kanala u glatkim mišićima krvnih sudova [148].

Drugi mogući mehanizmi koji utiču na aterosklerozu uključuju efekat flavonoida na jonske kanale za regulaciju krvnog pritiska. Marunaka (2017) izvještava o aktivnosti kvercetina izvan vaskularnog tkiva koja stimulira Na plus -K plus -2Cl-cotransporter 1(NKCC1), regulišući citosolnu koncentraciju Cl- u ćelijama endotela pluća. Povišena koncentracija klorida smanjuje ekspresiju epitelnih Na* kanala, kontrolirajući volumen krvi reapsorpcijom Nat s posljedičnim smanjenjem krvnog tlaka [149].

Nedavno su Fusi et al. (2020) proučavao je blagotvorne efekte flavonoida na kardiovaskularni sistem, ističući proučavanje kalijumovih kanala analizom dokinga. Oni opisuju interakcije flavonoidnih kanala na molekularnom nivou i povezuju ih s eksperimentalnim dokazima. Uočili su da su glavni vazodilatatorni efekti povezani s otvaranjem K kanala. U nekim eksperimentima, učinak je ovisan o dozi; na primjer, baikalin u dnevnim dozama od 50 do 200 mg/kg tjelesne težine snižava krvni tlak u eksperimentu s hipertenzivnim štakorima zbog ATP-ovisne K plus (KATp) aktivacije [150].

4. Efekti flavonoida na aterosklerozu kroz modulaciju jonskih kanala u VSMC aktivnosti

Flavonoidi mogu djelovati na različite jonske kanale u VSMC-u i uzrokovati promjene u napredovanju ateroskleroze. Efekti mogu modulirati aktivnost jonskih kanala i napraviti promjene u jonskim strujama i vaskularnom tonusu. Nekoliko flavonoida inhibira struje kalcija, proizvodeći vazorelaksaciju; ovo je slučaj genisteina, floretina i biohanina-A, koji djeluju putem mehanizma neovisnog o endotelu; ovaj mehanizam ne uključuje kalijumove kanale osetljive na ATP, ali može uključiti druge kanale[151]. Scutellarin relaksira prstenove aorte štakora u obliku koji zavisi od doze inhibiranjem strujanja kalcijuma; ovaj proces je nezavisan od naponski zavisnih kalcijumskih kanala, što pokazuje učešće drugih kalcijumskih kanala za posredovanje priliva kalcijuma tokom kontrakcije. Kandidati za ovu akciju uključuju neselektivne katjonske kanale, kalcijumske kanale kojima upravljaju receptori (ROCC) i kalcijumske kanale kojima upravljaju skladište (SOCC), između ostalog. Kao rezultat ovog efekta, skutelarin se koristi za liječenje ishemijskih bolesti ili hipertenzije povezane s aterosklerozom [152]. Ostale biološke aktivnosti povezane s relaksirajućim flavonoidnim djelovanjem su antiagregacija trombocita i inhibicija proliferacije glatkih mišićnih ćelija[153]. Daidzein, genistein, apigenin i trans-resveratrol inhibiraju SOCC i ometaju agregaciju trombocita i formiranje tromba, sa efektom koji je povezan sa sekundarnim glasnicima [154].

Epigalokatehin iz zelenog čaja može djelovati na dva nivoa: prvo, povećavajući priliv kalcija kako bi se stvorila vazokonstrikcija nezavisna od endotela, i drugo, inhibiranjem voltaž-zavisnih kalcijumskih kanala da izazove vazodilataciju. Dugi tretmani od 200 mg/kg/dan epigalokatehina značajno smanjuju sistolni krvni pritisak kod spontano hipertenzivnih pacova; kod normotenzivnih pacova, efekti su se pokazali pri dozi od 25-100 mg/kg/dan[155,156]. （一）-Epigalokatehin-3-galat i (-）-epikatehin-3-galat) smanjuju aktivnost Karp kanala pri niskim koncentracijama, ali veće koncentracije potpuno inhibiraju kanal [157]. Kvercetin je flavonoid koji aktivira L-tip Ca2 plus kanale u VSMC; međutim, kvercetinom inducirani vazorelaksantni mehanizmi su važniji od povećanja priliva Ca2. S druge strane, rutin, glikozidni oblik kvercetina, djeluje samo tokom relaksacije zavisne od endotela zbog svoje niže liposolubilnosti [158]. Kvercetin smanjuje ekspresiju na površini ćelijevaskularnimolekule stanične adhezije i smanjuje peroksidaciju lipida [109]. Značajni efekti kvercetina su uočeni u arterijama otpora u poređenju sa provodnim arterijama [107].

Aktivacija kalijumskih kanala aktiviranih kalcijem je ključni mehanizam u vazorelaksaciji izazvanoj flavonoidima. Kaempferol aktivira BKCa kanale endotelnih ćelija, što dovodi do hiperpolarizacije membrane, a ovaj mehanizam doprinosi vazodilataciji[159], dok puerarin aktivira BKCa kanale na glatkim mišićnim ćelijama, što rezultira vazodilatacijom [160]. Dioklecijan stvara hipotenziju kod normalnih štakora, koja je uzrokovana otvaranjem KCa kanala [161. Saponara et al. (2006) su pokazali da naringenin aktivira BKCa kanale i proširuje aortne prstenove [162]. Isti rezultati su dobijeni sa kvercetinom, puerarinom, epigalokatehinom i proantocijanidinima kroz aktivaciju jonskih kanala, hiperpolarizaciju i vazorelaksaciju [162-164]. Doprinos BKCa agonista kod ateroskleroze je snižavanje krvnog pritiska i poboljšanje drugih kardiovaskularnih simptoma [160].

Genistein inhibira Kv struju sa sporim obnavljanjem naponsko-zavisnih kalijumskih kanala [165]. Aktivacija kalijumovih kanala pokazuje vazodilatatorne efekte. Tilijanin proizvodi vazorelaksaciju koja može nastati zbog otvaranja ovih kalijumovih kanala [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin i kardamon djeluju putem dva efekta: prvo, smanjenjem strujanja kalcijuma i, drugo, povećanjem struje kalija, oba povećavaju vazodilataciju [167-171].

Calderone et al. (2004) su istraživali vazorelaksantni efekat flavonoida koji su posredovani kalijumovim kanalima, nezavisan od endotela. Njihovi rezultati su pokazali da su dva flavonoida bila gotovo potpuno neefikasna: baicalein i kvercetagetin. Kvercetin, kvercitrin, rhoifolin i hesperidin su imali djelomične vazorelaksante, dok su ostali pokazali potpune vazorelaksante, kao što su akacetin, apigenin, krizin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hidroksiflavanon, 5-,hidroksi 5}}metoksiflavon, 6-hidroksiflavanon i 7-hidroksi flavon, svi oni pripadaju grupama flavanona i flavona. Studija je zaključila vezu između strukture flavonoida i kalijumskih kanala velike provodljivosti, aktiviranih kalcijumom. Čini se da je prisustvo C5-OH grupe neophodno za interakciju, ali i za uključivanje kalijumovih kanala osjetljivih na ATP [134].

S druge strane, acacetin sprečava atrijalnu fibrilaciju, inhibira ultrabrzo odložene ispravljačke kalijumove struje i blokira struju kalija aktiviranu acetilkolinom, postižući produženje akcionog potencijala i efektivnog refraktornog perioda, sprečavajući atrijalnu fibrilaciju [172]. Studije su pokazale da izolikviritgenin inhibira aterosklerozu blokiranjem ekspresije TRPC5 kanala u VSMC. Ovaj kanal kojim upravlja prodavnica aktivira transkripciju gena ranog odgovora da se razmnožavaju i migriraju [108].

Tabela 4 opisuje efekte flavonoida na jonske kanale i njihov uticaj na progresiju ateroskleroze; Slika 9 prikazuje lokalizaciju jonskih kanala sumirajući efekte flavonoida.

Prikazane su endotelne, glatke mišićne ćelije atrija i vaskularne glatke mišićne ćelije. Kanali su inhibirani (crvena linija) ili stimulirani (zelena strelica) flavonoidima, što rezultira različitim efektima tokom progresije ateroskleroze. IKur: ultrabrzi odloženi ispravljač K plus struje; IK: kalijumove struje; ICa: struje kalcijuma; Kv1.5: naponski ovisan kalijumski kanal; BKCa: kalijumski kanal velike provodljivosti aktiviran kalcijumom;Karp: ATP aktiviran kalijum kanal; Cav1.2: naponski zavisan kalcijumski kanal; SKCa: kalijumski kanal male provodljivosti; KCa: kalcijum-aktivirani kalijum kanal; TRPC5: tranzijentni potencijal receptora kanonski 5 kanal.

5. Buduće perspektive u liječenju

Štetni efekti oksidansa su priznati već decenijama, a mnogi patogeni mehanizmi su identificirani u brojnim bolestima. Slučaj ateroskleroze je tipičan primjer jer se napredovanje bolesti ne bi odvijalo bez oksidacije lipida, kao što je ovdje opširno razmotreno. Međutim, u uslovima oksidativnog stresa, lipidi nisu jedine pogođene molekule. Uloga drugih izmijenjenih molekularnih struktura treba uzeti u obzir za pravilno razumijevanje fiziopatologije i budući dizajn lijekova. Ovim pregledom pokušali smo da naglasimo ulogu naponsko vođenih jonskih kanala u VSMC. Regulacija membranskog potencijala je transcendentalna za funkciju mišića i ovisi o pravilnoj funkciji svake jonske provodljivosti. Još uvijek postoji mnogo neodgovorenih pitanja o specifičnoj ulozi oksidiranih kanala u nastanku i razvoju ateroskleroze. Razotkrivanje specifičnih patogenih mehanizama svakog tipa kanala otvorit će nove terapeutske ciljeve koji bi mogli spriječiti kardiovaskularne komplikacije. Ovdje smo pokazali glavne ionske kanale na koje utiče oksidacija; Potrebni su dalji napori da se opiše kako i kada njihova neispravna funkcija utiče na razvoj bolesti.

S druge strane, blagotvorno djelovanje hrane proširuje naše mogućnosti u pronalaženju novih prirodnih spojeva koji se mogu koristiti u različitim fazama ateroskleroze. Iako su poznati antioksidativni, antitrombotički, antiinflamatorni i vazorelaksantni mehanizmi flavonoida, opseg njihovih prednosti treba proširiti na nove molekularne ciljeve koji se obično ne uzimaju u obzir. Kao što je prikazano u tabeli 4, efekti flavonoida na jonske kanale su opširno opisani; međutim, potrebno je detaljno pristupiti vezi između njihove funkcionalne obnove i poboljšanja bolesti.

Antioksidativni mehanizmi flavonoida smatraju se dijelom medicinske hemije; potrebno je produbiti njihov strukturni i funkcionalni odnos i ulogu farmakokinetike i farmakodinamike za njihov učinak [173]. Nanotehnologija bi uskoro mogla igrati ključnu ulogu u poboljšanju bioraspoloživosti spojeva. Biće potreban budući rad uz pomoć pristupa mrežne farmakologije kako bi se pronašli značajni ciljevi u liječenju ateroskleroze. U slučaju kvercetina, jednog od najviše proučavanih flavonoida, nedavna mrežna farmakološka studija identificirala je 47 ciljeva povezanih s kardiovaskularnim bolestima i 12 puteva Kjoto enciklopedije gena i genoma, koji čak mogu pokazati sinergističke terapijske efekte. Studije kao što je docking analiza otkrit će precizne mehanizme kojima flavonoidi stupaju u interakciju sa specifičnim lipidima i proteinskim ciljevima [174]. Naš rad pokazuje kako se nutritivna i tradicionalna medicina mogu kombinovati sa sofisticiranim bioinformatičkim pristupima kako bi se pokazali specifični molekularni ciljevi prirodnih spojeva s visokom preciznošću za podršku razvoju lijekova.

6. Zaključci

Zaključno, flavonoidi imaju direktne ili indirektne efekte na jonske kanale i funkciju glatkih mišića krvnih sudova; oni su vazodilatatorna jedinjenja,antioksidansi, smanjuju peroksidativne reakcije, inhibiraju agregaciju trombocita i smanjuju sklonost trombozi.

Među ovim aktivnostima, imaju antioksidativni kapacitet za zaštitu LDL-a, smanjenje reaktivnih vrsta kisika i oksidirajućih enzima, njihovu aktivnost hvatanja metalnih jona, pojačavajući endogeni antioksidativni kapacitet. Kombinovanjem ovih akcija, radom na različitim ciljevima, uključujući jonske kanale, značajno se utiče na razvoj ateroskleroze, poboljšavajući funkciju glatkih mišića krvnih sudova.

Reference

1. Buckley, ML; Ramji, DP Utjecaj disfunkcionalne signalizacije i homeostaze lipida u posredovanju inflamatornih odgovora tokom ateroskleroze. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, statistika srčanih bolesti i moždanog udara – ažuriranje za 2019.: Izvještaj Američkog udruženja za srce. Tiraž 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO—Svjetska zdravstvena organizacija. Svjetski dan srca 2017; SZO: Ženeva, Švajcarska, 2017; Dostupno na mreži: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (pristupljeno 15. aprila 2021.).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Uloga oksidativnih modifikacija u aterosklerozi. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunološki i inflamatorni mehanizmi ateroskleroze. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Direktni medicinski troškovi hospitalizacija zbog kardiovaskularnih bolesti u Šangaju, Kina: Trendovi i projekcije. Medicina 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vasorelaksantno djelovanje formononetina u torakalnoj aorti štakora i njegovi mehanizmi. J. Asian Nat. Prod. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusni flavonoidi i crijevna barijera: interakcije i efekti. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonoli kao vitamini. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Fenoli u ishrani: hemija, bioraspoloživost i učinci na zdravlje. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Pogled na biodiverzitet flavonoida u hortikulturnim kulturama: Obojeni rudnik sa nutritivnim prednostima. Biljke 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Dijetetski flavonoidi i nitrati: Učinci na dušikov oksid i vaskularnu funkciju. Nutr. Rev. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]