Dio 1: Liječenje srčane insuficijencije kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću: sumnje i novi razvoji iz posljednjih ESC smjernica

Za više informacija. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Sažetak: Pacijenti saOtkazivanje Srca(HF) i pridruženehronična bolest bubrega(CKD) su populacija manje zastupljena u kliničkim ispitivanjima; dodatno, subjekti sa težim procijenjenimbrzina glomerularne filtracijesmanjenje su često isključene iz velikih studija. U ovom okruženju, većina podataka dolazi iz post hoc analiza i retrospektivnih studija. Shodno tome, kod pacijenata sa uznapredovalom CKD, ne postoje specifične studije koje procenjuju dugoročne efekte tradicionalnih lekova koji se obično primenjuju kod HF. Trenutna zabrinutost može uticati na praktični pristup tradicionalnom liječenju, i u ovom okruženju, liječnici često nerado daju i titriraju neke lijekove koji djeluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron i simpatičku aktivnost. Stoga, ekstenzivna primjena u različitim podtipovima HF sa širokim udruženim stanjima i različitim etiologijama bubrežne disfunkcije ostaje predmet rasprave. Čini se da uloga novih lijekova, kao što su blokatori angiotenzinskih receptora, inhibitori neprilizina i inhibitori transportera 2 vezanih na natrijum-glukozu, nudi novu perspektivu kod pacijenata sa CKD. Zbog svog zaštitnog vaskularnog i hormonskog djelovanja, primjena ovih sredstava može se bezbedno proširiti na pacijente sabubrežna disfunkcijadugoročno. U ovom pregledu raspravljali smo o najvećim ispitivanjima u kojima su izvještavani podaci o subjektima sa HF i povezanom CKD, dok su sugerirali praktičan postupni algoritam za izbjegavanje bubrežnih i srčanih komplikacija.

Ključne riječi: zatajenje srca; hronična bolest bubrega; procijenjena brzina glomerularne filtracije; inhibitori transportera 2 vezanih na natrijum-glukozu; tretman; blokator angiotenzinskih receptora inhibitori neprilizina

Kliknite ovdje da saznate o cistanche za prodaju

1. Uvod

Najnovije HF smjernice predlažu revidirani algoritam za liječenje srčane insuficijencije sa smanjenom frakcijom izbacivanja (HFrEF), sa pristupom "četvorostruke terapije" uz upotrebu SGLT-2 inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora, inhibitora neprilizina (ARN) (kao zamjena za inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE-I) i blokatore receptora angiotenzina (ARB) ili kod de novo HFrEF pacijenata sa klasom preporuke llb), na vrhu B-blokatora i antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA) , uz značajno poboljšanje kliničkih ishoda u smislu hospitalizacije i mortaliteta[1]. Međutim, inhibitori renin-angiotenzinskog sistema (RAAS), MRA, blokatori angiotenzinskih receptora, inhibitori neprilizina (ARNI) i inhibitori transportera 2 vezanih za natrijum-glukozu (SGLT2) značajno utiču na bubrežnu funkciju zbog promena u fiziologiji bubrega. Ovi lijekovi resetujububrežna funkcijakrivulja, utječući na odnos intraglomerularnih hidrostatskih pritisaka-natriureza kroz mehanizam povratne sprege tubul-glomerularni i kontrastirajući efekte na aferentnu i eferentnu glomerularnu arteriolu izazvane različitim agensima. Ovi efekti modificiraju fiziološku filtracijsku frakciju, imaju različite precepcijske i kemotaktičke reperkusije na macula densa i mogu utjecati na tubularnu funkciju (Slika 1). Istovremena upotreba RAAS inhibitora, MRA i novih lijekova kao što su SGLT2 inhibitori i ARNI može pojačati proces prolaznog oštećenja bubrega koji se javlja nakon rane primjene, što rezultira inercijom početka i titracijom ovih terapija koje spašavaju život. U većini slučajeva, oštećenje bubrega je prolazno, a funkcija bubrega ima tendenciju da se vrati u prethodno stanje ili ostane stabilna dugoročno [2]. Međutim, učinak politerapije na funkciju bubrega nije dovoljno analiziran. Stoga je manja vjerovatnoća da će pacijenti sa HF-om s pratećom bubrežnom disfunkcijom primati terapije koje preporučuju smjernice, iako to nije uvijek opravdano. U ovom pregledu smo izvijestili o efektima lijekova za srčanu insuficijenciju (HF) na bubrege kod pacijenata sa HF i kroničnom bubrežnom bolešću (CKD), te predložili ispravnu primjenu ovih terapija koje spašavaju živote u kliničkoj praksi.

2. Kliničke karakteristike bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću i srčanom insuficijencijom

Prethodne studije na ambulantnim pacijentima sa hroničnom HF su pokazale da je jedna od najvećih prevalencija među nekardiovaskularnim komorbiditetima povezana sa zatajenjem bubrega u rasponu od 30 do 50 procenata [3]. Srce i bubrezi su bili striktno povezani; disfunkcija jednog od ovih organa dovela je do funkcionalnog pogoršanja drugog zbog različitih mehanizama, kao što su upala, oksidativni stres, poremećena homeostaza fiziološkog rastvora i diuretička rezistencija [4,5]. Kod kronične HF došlo je do smanjenog minutnog volumena srca, uglavnom zbog HFrEF, što je rezultiralo smanjenom perfuzijom organa. Kod pacijenata sa HFpEF, povišeni pritisci punjenja bili su glavna hemodinamska karakteristika, a smanjeno sistoličko punjenje rezultiralo je neadekvatnim rezervisanim udarnim volumenom, što je na kraju uzrokovalo smanjen minutni volumen srca. Pokazalo se da smanjenje minutnog volumena u bolesnika s kroničnom HF dovodi do smanjenja bubrežnog krvotoka. Dodatno, kao odgovor na smanjen minutni volumen srca, bubrezi potiču mehanizme koji rezultiraju zadržavanjem vode i natrijuma, što na kraju uzrokuje subkliničku kongestiju, što zauzvrat uzrokuje daljnju disfunkciju bubrega. I u eksperimentalnim okruženjima i kod pacijenata sa kroničnom ili akutnom HF, povećanje centralnog venskog ili abdominalnog pritiska bilo je povezano s povećanim rizikom od pogoršanja bubrežne funkcije. Kod kardiorenalnog sindroma tipa 2, CKD je uočen kod 45 do 63 posto pacijenata. Renalna kongestija, hipoperfuzija i povišen pritisak u desnoj pretkomori predstavljaju obilježja ovog kliničkog stanja [6]. Pacijenti sa HF i CKD imali su lošu kvalitetu života i pokazali su visok teret kardiovaskularnog (KV) rizika zbog nekoliko uobičajenih faktora rizika, kao što su dijabetes, hipertenzija i koronarna arterijska bolest (CAD)[7]. Fenotipizacija pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom ostaje pravi izazov; patofiziološki mehanizmi i prognostička uloga bubrežne disfunkcije mogu se razlikovati kod HFrEE, HFmrEF i HFpEF. CKD je često povezan sa težim stanjima i stadijumima HF, nezavisno od ejekcione frakcije leve komore (LVEF). Odnosi između CKD, starije dobi, ženskog spola, dijabetesa i stadijuma HF bili su slični u tri grupe HF, ali nekoliko studija je pokazalo da je CKD bila češća kod srčane insuficijencije sa očuvanom frakcijom izbacivanja (HFpEF) nego u srčanoj insuficijenciji s blago smanjenim frakcija izbacivanja (HFmrEF) i HFrEF [8,9]. Druge studije su pokazale veću prevalenciju CKD kod pacijenata sa HFrEF [10]. Povezanost između HFpEF i pogoršanja bubrežne funkcije bila je nezavisna od prisustva CKD na početku. Disfunkcija bubrega kod HFpEF može se smatrati glavnim komorbiditetom, s općim prognostičkim utjecajem bez ikakve veze s lošijim statusom HF: obrnuto, kod pacijenata s HFrEF, disfunkcija bubrega može odražavati progresiju HF, možda zbog niskog minutnog volumena, hemodinamske hipoperfuzije i simpatička i neurohormonska aktivacija [11].

Među komorbiditetima koji nisu CV, CKD je bila bolest koja je češće povezana sa hospitalizacijom[12]. Disfunkcija bubrega, bez obzira na njenu definiciju i metodu skrininga, predstavljala je klinički značajan rizik od viška mortaliteta kod pacijenata sa HF[13]. CKD je bila povezana sa lošijim ishodima u svim fenotipovima HF; međutim, literatura o mortalitetu od HFpEF i CKD pokazuje oprečne rezultate. U većim meta-analizama, koje su uključivale kohortu pacijenata sa HFpEF, CKD je bio moćniji prediktor smrti [14]. Suprotno tome, meta-analiza Globalne grupe za hroničnu srčanu insuficijenciju (MAGGIC) pokazala je nižu stopu mortaliteta i nižu povezanost između CKD i smrti kod pacijenata sa HFpEF nego kod onih sa HFrEF [15]. Ovaj rezultat je potvrđen u švedskom registru srčane insuficijencije, u kojem je povezanost između CKD i rizika od smrtnosti bila manje izražena kod pacijenata sa HFpEF [16].

Kod pacijenata sa akutnom srčanom insuficijencijom (AHF) možemo razaznati dva različita fenotipa: pacijenti sa početnom bubrežnom disfunkcijom, definisanom kao CKD, i pacijenti kod kojih se tokom hospitalizacije razvija pogoršanje bubrežne funkcije (WRF) [17]. Predložena je nova klasifikacija WRF-a, prema rezoluciji vremenskog okvira ili postojanosti. Prvi klinički scenario bio je pacijent sa dobrom bubrežnom funkcijom i pojavom "pseudo" WRF-a tokom hospitalizacije zbog akutne HF, što se smatralo sekundarnim u odnosu na terapiju dekongestije. Povećanje bolničkog kreatinina obično nije trajalo nakon otpusta, bez posljedica na prognozu ako je pacijent dobro liječen, uz efikasnu dekongestiju pri otpustu. Drugi scenario je bio pacijent sa istinskim WRF-om zbog kongestije (povećan bubrežni venski pritisak) i hipoperfuzije (smanjena arterijska perfuzija), kod kojeg je opstalo pogoršanje bubrega, uz povećanje kreatinina iu periodu nakon otpuštanja i sa većim opterećenjem HF ponovna hospitalizacija [18]. Konačno, u trećem scenariju, WRF bi se mogao pojaviti u prisustvu CKD-a koji je povezan sa smanjenim protokom krvi u kortiku i kroničnom glomerulosklerozom sa smanjenim kortikalnim zidom. Ovaj podtip je bio uobičajen kod starijih pacijenata sa nekoliko komorbiditeta, gde je WRF odražavao stvarno pogoršanje bubrežne funkcije, sa lošijom prognostičkom vrednošću. Trenutna klasifikacija je bila nedovršena jer nije uzela u obzir serijsku procjenu bubrega nakon otpuštanja i ozbiljnost oštećenja efektivne procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) (Tabela 1).

3. Terapijski cilj i ograničenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i kroničnom bubrežnom bolešću

Svi lijekovi koji se koriste kod pacijenata sa HF imaju potencijalno štetne efekte na bubrežnu funkciju i izlažu pacijente sa HF s bubrežnom disfunkcijom većem riziku od neželjenih bubrežnih komplikacija, kao što su hiperkalijemija i dijaliza. Istorijski gledano, podaci iz randomiziranih kontroliranih studija o djelovanju lijekova za HF kod pacijenata sa HF i CKD bili su ograničeni, zbog isključenja pacijenata sa CKD.

Studije o disfunkciji lijeve komore (SOLVD) uključile su 36 posto pacijenata sa CKD i eGFR<60 ml/min/1.73="" m;33%="" of="" all="" patients="" presented="" a="">0.5 mg/dL increase in serum creatinine; in the final analyses, the benefits on all-cause mortality were maintained across the entire CKDspectrum [19]. This finding was confirmed by the survival and ventricular enlargement (SAVE) trial, which demonstrated the improvement in survival and reduced morbidity in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction treated with captopril vs. placebo regardless of CKD(exclusion criteria Cr>2.5 mg/dL,33%of patients with CKD). After 42 months of follow-up, the risk for death associated with renal events was a hazard ratio (HR) of 1.63 (95%CI 1.05-2.52)in the placebo group, versus HR of 1.33 (95% CI 0.81-2.21) in the captopril group (p=0.49 for interaction)[20]. Similar findings were found in the trandolapril cardiac evaluation (TRACE)study group, in which 40% of patients with post-myocardial infarct LV dysfunction had CKD. In this group, trandolapril significantly reduced the risk of CV mortality and HF progression [21]. More recently, in the NETWORK and ATLAS trials, patients with Cr>2.3 mg/dL and Cr>2.5 mg/dL were excluded, and no specific therapeutic data on advanced CKD could be extrapolated. The valsartan heart failure trial (Val-HeFT) included a higher percentage of patients with HF and CKD (58% of the entire cohort); valsartan significantly reduced the combined endpoint of mortality and morbidity and improved HF symptoms also in HF patients with CKD[22]. Notably, candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM)-added and CHARM-alternative trials, which included a significant proportion of the CKD population, confirmed the previous data. However, patients with more severe CKD (creatinine>3.0 mg/dL) su isključeni. U ovoj studiji značajan procenat pacijenata (7,1 posto) prekinuo je terapiju zbog povećanja kreatinina, u nedostatku dovoljno podataka o trajnom efektu na bubrežni ishod [23].

Modeli regresije Cox proporcionalnih opasnosti u ispitivanju SOLVD pokazali su da, u poređenju s placebom, ACE-I nije smanjio pad eGFR-a, koji je bio sličan u obje grupe. Međutim, studija je preporučila izbjegavanje ukidanja ACE-I kod pacijenata sa niskim i umjerenim padom eGFR zbog blagotvornog efekta na ukupni CV ishod [24]. Štaviše, i ACE-I i ARB su pokazali da značajno usporavaju pad eGFR kod dijabetesa i nefropatije zbog njihovog povoljnog fiziološkog efekta [25] (Tabela 2).

Kod pacijenata u sinusnom ritmu sa HF i LVEF<50%, b-blockers="" reduced="" mortality="" versus="" placebo="" without="" any="" deterioration="" in="" renal="" function="" over="" time="" in="" patients="" with="" moderate="" or="" moderate="" to="" severe="" renal="" impairment="" [26].="" these="" beneficial="" results="" were="" lost="" in="" patients="" with="" hf="" and="" atrial="" fibrillation(af)at="" any="" level="" of="" egfr.="" metoprolol="" was="" analyzed="" in="" three="" renal="" function="" subgroups="" and="" demonstrated="" an="" effective="" reduction="" in="" all-cause="" death="" and="" hospitalizations="" for="" worsening="" hif="" in="" patients="" with=""><45 ml/min/1.73="" m²="" and="" egfr="" 45="" to="" 60ml/min/1.73="" m²,="" as="" in="" those="" with="" egfr="">60 mL/min/1,73 m²【27】. Meta-analize iz studija CAPRICORN (kontrola preživljavanja nakon karvedilola u studiji disfunkcije lijeve komore) i COPERNICUS (karvedilol prospektivna randomizirana, kumulativna studija preživljavanja) pokazale su da se karvedilol dobro podnosi kod pacijenata sa i bez CKD, uz povećanu relativnu incidenciju u povećanje serumskog kreatinina, bez ozbiljnih nuspojava na bubrege i promjena elektrolita u bolesnika s CKD. Terapija karvedilolom smanjila je kompozitni ishod smrtnosti od KV ili hospitalizacije od HF, bez značajnih efekata na iznenadnu smrt u prisustvu blage do umerene KBB[28]. Karvedilol je smanjio morbiditet i mortalitet kod dijaliziranih pacijenata sa dilatiranom kardiomiopatijom [29]. Trenutni suprotni nalazi pokazuju da je potrebno dodatno istražiti upotrebu B-blokatora na dijalizi ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (Tabela 3).

Istorijski gledano, MRA su se smatrali kontraindikovanim kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom, zbog većeg rizika od hiperkalemije. Blagotvorno dejstvo i spironolaktona i eplerenona na ishod pacijenata sa HF nedavno se proširilo i na one sa bubrežnom disfunkcijom; međutim, nijedna studija nije bila fokusirana na efekte MRA na renalni ishod i povezanu smrtnost kod pacijenata sa HF i eGFR<30ml in/1.73m2="" [30].="" a="" recently="" published="" secondary="" analysis="" of="" the="" eplerenone="" in="" mild="" patients="" hospitalized="" and="" a="" survival="" study="" in="" heart="" failure="" (emphasis-hf)="" examined="" the="" beneficial="" and="" adverse="" effects="" of="" eplerenone="" on="" renal="" function.="" even="" though="" patients="" with="" an=""><50 ml/min/1.73m2="" were="" assigned="" lower="" target="" doses="" of="" eplerenone="" (25="" mg="" versus="" 50="" mg),="" the="" drug="" showed="" a="" beneficial="" effect="" on="" the="" outcome="" versus="" placebo;="" however,="" patients="" with="" egfr="" 30-49ml/min/1.73m²="" experienced="" higher="" incidences="" of="" hyperkalemia,="" renal="" failure,="" and="" drug="" discontinuation="" [31]patients="" with="" moderate="" renal="" dysfunction="" should="" be="" monitored="" closely="" after="" the="" initiation="" of="" an="" mras,="" with="" frequent="" k="" analyses="" and="" a="" slower="" up-titration="" of="" therapy,="" due="" to="" the="" higher="" risk="" of="" hyperkalemia="" and="" the="" potential="" arrhythmic="" and="" renal="" consequences.="" mras="" treatment="" did="" not="" affect="" renal="" function="" in="" subjects="" without="" evidence="" of="" hf;="" finerenone,="" a="" non-steroidal="" selective="" mra,="" resulted="" in="" a="" lower="" risk="" of="" ckd="" progression="" and="" cv="" events="" than="" placebo="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" two="" diabetes="" [32].="" the="" aforementioned="" data="" reinforced="" the="" use="" of="" mras="" in="" patients="" with="" either="" hf="" and="" mild="" to="" moderate="" ckd,="" or="" in="" patients="" with="" high="" cv="" risk="" associated="" with="" renal="" dysfunction,="" but="" a="" larger="" use="" in="" more="" advanced="" hf="" and="" ckd="" stages="" was="" not="" extensively="" carried="" out,="" and="" it="" deserves="" specific="">

Kod pacijenata sa HF, blagotvorno dejstvo ARNI pokazalo je nekoliko fizioloških mehanizama, uključujući povećanje intracelularnog cikličkog GMP-a koji se suprotstavlja konstriktivnim efektima tubul-glomerularne povratne sprege na aferentnu arteriolu. U retrospektivnoj analizi prospektivnog poređenja ARNI sa ACE-i radi određivanja uticaja na globalni mortalitet i morbiditet od srčane insuficijencije (PARADIGM-HF), sakubitril i valsartan su poboljšali CV ishode i doveli do sporije stope pada eGFR u odnosu na enalapril. (razlika od 0,4 mL/min/1,73 m² godišnje). Relativno smanjenje rizika povezanog sa sakubitrilom i valsartanom bilo je slično kod pacijenata sa i bez bubrežne disfunkcije, uprkos tome što je uzrokovalo skromno povećanje albumina u urinu do kreatinina omjer[33].Omjer koristi bio je veći kod pacijenata sa dijabetesom nego kod onih bez [34].Ovaj efekat je potvrđen i kod pacijenata sa HFpEF, kod kojih su sakubitril i valsartan smanjili rizik od većeg ili jednakog 50 posto. smanjenje eGFR-a, završnog stadijuma bubrežne bolesti ili smrti od bubrežnog uzroka i usporio pad eGFR-a tokom praćenja u odnosu na valsartan. Prednosti za bubrege bile su očiglednije kod pacijenata sa LVEF-om između 30-60 posto; ho međutim, cjelokupna populacija uključena u studiju iskusila je smanjenje eGFR-a od 1,8 mL/min/1,73 m² godišnje u grupi sa sakubitrilom i valsartanom, naspram 2,4 mL/min/1,73 m² godišnje u grupi koja je primala RAAS inhibitore, bez obzira na LVEF[35 ].

SGLT-2 ko-transporteri se uglavnom nalaze u bubrežnom proksimalnom izvijenom tubulu; inhibirajući Na plus i reapsorpciju glukoze, inhibitori SGLT-2 potiču glukozuriju i natriurezu i smanjuju volumen ekstracelularne tekućine i plazme. Ovi efekti su smanjili postopterećenje i predopterećenje lijeve komore i smanjili krvni tlak i ukočenost arterija uz poboljšanje protoka krvi u endokardu [36]. Hemodinamski efekti inhibicije SGLT-2 na bubrege mogu se pripisati smanjenju intra-glomerularnog pritiska. Efekat SGLT-2 da uravnoteži glomerularnu hipertenziju i hiperfiltraciju bio je ključan kod dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM), gdje hiperglikemija dovodi do bubrežne reapsorpcije Na plus, uzrokujući aferentni bubrežni vazodilatatorni odgovor kroz tubuloglomerularnu povratnu informaciju [37]Em poboljšava dijabetička bolest bubrega ublažavanjem mitohondrijalne fisije putem AMPK/SP1/PGAM5 puta [38,39]. Uz sve ove povoljne efekte, inhibitori SGLT-2 doveli su do zaštite nefrona i smanjili progresiju dijabetičke nefropatije. Štaviše, natrijum-vodonik izmenjivač 3 (NHE3) se eksprimira u proksimalnom tubulu i razmenjuje Na plus u ćeliju sa izvozom protona [40]. NHE3 povećava ekspresiju SGLT-2 u membrani nefrona, što dovodi do aktivacije simpatikusa/RAAS i acidoze. Obnova Na plus homeostaze zavisi i od inhibicije renalnog NHE3 od strane SGLT-2 inhibitora. Konačno, u meta-analizi randomiziranih kontroliranih studija, SGLT-2 je smanjio albuminuriju, usporavajući progresiju mikroalbuminurije u makroalbuminuriju i smanjujući rizik od završnog stadijuma bubrežne bolesti.

Posljednjih godina, značajna ispitivanja su utvrdila CV koristi i renalne ishode inhibitora SGLT-2 u populaciji HFrEF. Ispitivanje ishoda empagliflozina kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (EMPEROR-Reduced) pokazalo je da empagliflozin smanjuje smrt CV i hospitalizaciju od HF kod pacijenata sa HFrEF, uprkos OMT. Ispitivanje je uključivalo pacijente sa eGFR većim od 20 mL/min/1,73 m, a 48 posto uključenih ispitanika imalo je eGFR<60 ml/min/1.73="" m².="" empagliflozin="" reduced="" the="" primary="" outcome="" and="" the="" total="" number="" of="" hf="" hospitalizations="" in="" patients="" with="" and="" without="" ckd,="" and="" had="" the="" beneficial="" effect="" of="" reducing="" the="" decline="" of="" renal="" function,="" regardless="" of="" the="" severity="" of="" renal="" function="" at="" baseline="" [43].="" the="" analyses="" of="" the="" credence="" (canagliflozin="" and="" renal="" events="" in="" diabetes="" with="" established="" nephropathy="" clinical="" evaluation)trial="" showed="" the="" effects="" of="" canagliflozin="" in="" reducing="" the="" incidence="" of="" kidney-related="" adverse="" events="" in="" patients="" with="" t2dm="" and="" ckd[44].="" moreover,="" the="" dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" heart="" failure="" (dapa-hf)="" trial="" included="" 41%of="" patients="" with=""><60 ml/min/1.73="" m²="" and="" excluded="" those="" with=""><25 ml/min/1.73="" m².="" the="" results="" of="" the="" trial="" showed="" that="" the="" benefits="" of="" dapagliflozin="" on="" morbidity="" and="" mortality="" in="" hfref="" did="" not="" differ="" by="" egfr="" category="" or="" by="" examining="" egfr="" as="" a="" continuous="" variable,="" with="" a="" significantly="" slower="" rate="" of="" decline="" in="" egfr,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [46].="" in="" the="" dapa-ckd(dapagliflozin="" and="" prevention="" of="" adverse="" outcomes="" in="" chronic="" kidney="" disease)="" trial,="" properly="" designed="" for="" patients="" with="" ckd,="" dapagliflozin="" significantly="" reduced="" the="" decline="" in="" egfr,="" the="" end-stage="" kidney="" disease,="" or="" death="" from="" renal="" or="" cv="" causes="" [47](table="">

U kliničkoj praksi, kao što je pokazano u nekoliko studija, iniciranje SGLT-2inhibitora je bilo povezano sa inicijalno blagim padom egg rovera u prvim sedmicama. Ovo smanjenje eGFR-a bilo je reverzibilno, a bubrežna funkcija se postepeno vraćala na početne nivoe, uz stabilizaciju bubrežne funkcije tokom praćenja. Početni blagi pad eGFR ne bi trebao dovesti do prijevremenog prekida liječenja SGLT-2 inhibitorima.

Nedavno su predložene nove terapije za HFrEF. Globalna studija vericiguata na ispitanicima sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom frakcijom izbacivanja (VICTORIA) pokazala je učinak vericiguata, rastvorljivog stimulatora gvanilat ciklaze, u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda KV smrti ili hospitalizacije od HF. Po prvi put u HF terapijama, studija je uključila pacijente sa eGFR većim od 15 mL/min/1,73 m²2; korisni efekti vericiguata bili su konzistentni u cijelom rasponu eGFR, bez obzira na WRF [48].

Upotreba hidralazina i izosorbid dinitrata (H-ISDN) u HFrEF rijetko se koristi u kliničkoj praksi. Međutim, liječenje H-ISDN je preporučeno u posljednjim smjernicama za pacijente s HFrEF koji su netolerantni na RAAS inhibitore i za afroameričke HFrEF pacijente koji su simptomatski unatoč optimalnoj neurohumoralnoj terapiji. Liječenje H-ISDN je sigurno kod pacijenata sa CKD. Međutim, u nedavnom ispitivanju, H-ISDN uz standardnu ​​medicinsku terapiju nije poboljšao kapacitet vježbanja kod pacijenata sa kardiorenalnim sindromom i HFrEF [49]. Ovi nalazi su u skladu sa podacima iz stvarnog svijeta o velikoj kohorti pacijenata sa HFpEF i HFmrEF upisanim u Švedski registar za srčanu insuficijenciju gdje pacijenti u podgrupi analiziraju HF i CKD (eGFR 30-59 mL/min/1,73) m² i eGFR<30 ml/min/1.73="" m²）benefitted="" from="" nitrate="">