Abstract

Autosomno recesivna bolest policističnih bubrega (ARPKD) je rijetka, ali vrlo relevantna bubrežna bolest kod djece. Ovaj genetski poremećaj prvenstveno je uzrokovan varijantama gena PKHD1 i karakterizira ga fibrocistični hepatorenalni fenotip sa značajnom kliničkom varijabilnosti. ARPKD se često pojavljuje u perinatalnom periodu, a upravljanje perinatalnim i ranim simptomima bolesti može biti izazovno. Ovaj pregled razmatra ranu prezentaciju ARPKD-a i njegovo kliničko liječenje, s posebnim fokusom na bubrežnu bolest.

Ključne riječi

PKHD1; fibrocistin; policistična bolest bubrega; Ciliopatije; Perinatalna bolest bubrega; Kongenitalna fibroza jetre;Cistanche koristi.

Uvod

Autosomno recesivna bolest policističnih bubrega (ARPKD) je rijetka bolest sa procijenjenom prevalencijom od 1/20,000 kod bijelaca, što odgovara frekvenciji nosioca od približno 1:70 [1 - 6]. Za pacijente, porodice i negovatelje, ova bolest ostaje glavni izazov u pedijatrijskoj nefrologiji. U posljednje dvije decenije napravljen je značajan napredak u našem razumijevanju ove ozbiljne bolesti, ali ostaju mnoga pitanja bez odgovora. Postoje dokazi o značajnim, čak i intrafamilijalnim, fenotipskim varijacijama između pacijenata, ali najteže oboljeli pacijenti će se pojaviti u perinatalnom periodu. Stoga se ovaj pregled fokusira na različite aspekte upravljanja ARPKD u ranom životu.

Kliknite ovdje za kupovinuEkstrakt Cistanche

Opća klinička slika i diferencijalna dijagnoza

Klinički, ARPKD bubrežni fenotip se tipično karakterizira masivnim bilateralnim uvećanjem bubrega sa slabom kortikomedularnom diferencijacijom na ultrazvuku (Slika 1). Proširenje bubrega je posljedica općeg širenja distalnih bubrežnih jedinica, obično počevši od sabirnih kanala [2]. Ovaj proces obično počinje prenatalno i dovodi do tipičnih mikrocista (slika 2). Velike ciste mogu ličiti na fenotip sličan ADPKD i mogu se razviti tokom bolesti, a klinička diferencijalna dijagnoza između ARPKD i vrlo ranog početka ADPKD (VEO ADPKD) može biti teška [7,8]. Bubrežna funkcija kod pacijenata sa ARPKD-om pokazuje vrlo različit tok, od prenatalne ozljede koja dovodi do niske ili nikakve amnionske tekućine do netaknute bubrežne funkcije u odrasloj dobi. Procjenjuje se da približno 50 posto pacijenata sa ARPKD zahtijeva zamjensku terapiju bubrega u prvih 20 godina života [5,9 - 14]. Procjenjuje se da do 30 posto djece može umrijeti od respiratorne insuficijencije ubrzo nakon rođenja, ali je važno zapamtiti da su mnoge procjene preživljavanja napravljene prije nedavnih razvoja neonatalne intenzivne medicine i respiratorne podrške. Nedavna kalkulacija u Sjedinjenim Državama pokazala je stopu preživljavanja od 79 posto između 2010. i 2014. Osim toga, 10-godišnja stopa preživljavanja za ove pacijente liječene u prvom mjesecu života ranije je utvrđena kao vrlo visoka.

Iako se bolest naziva "autosomno recesivna bolest policističnih bubrega", fenotip jetre uzrokovan defektom u razvoju žučnih kanala (malformacija duktalne ploče) je obavezan u ARPKD. Interdisciplinarno liječenje treba uspostaviti rano u životu. Bolest jetre može se klinički manifestirati kao kongenitalna fibroza jetre (CHF) sa varijabilnom dilatacijom intrahepatičnih i ekstrahepatičnih žučnih kanala (Carolijev sindrom) [15]. Tokom bolesti, ovaj hepatički fenotip može dovesti do portalne hipertenzije sa rizikom od krvarenja iz varikoziteta i povećanog rizika od holangitisa. Bolesnike sa ARPKD sa groznicom treba aktivno tražiti zbog holangitisa. Važno je da funkcija hepatocita obično ostaje stabilna. Stoga su u većini slučajeva serumski enzimi jetre u granicama normale. Holestatski parametri mogu biti povišeni [10,14,15].ARPKD je jedna od dvije glavne indikacije za kombinovanu pedijatrijsku transplantaciju jetre i bubrega, ali ne postoje jasne preporučene indikacije [16-18]. U ARPKD je prijavljeno jednolično i organsko specifično napredovanje bolesti u jetri i bubrezima, ali osnovni mehanizmi nisu u potpunosti shvaćeni [5,9,19]. Kod mnogih pacijenata sa ARPKD, bolest jetre se klinički manifestuje kasnije od bolesti bubrega [5,20,21] i stoga nije u fokusu ovog pregleda. Važni aspekti bolesti jetre i njeno kliničko liječenje i praćenje uključeni su u nedavne preglede [1,3,21] i međunarodne konsenzusne preporuke za dijagnozu i liječenje ARPKD-a [10].

Klinička dijagnoza ARPKD-a može se temeljiti na modificiranim Zerresovim kriterijima s tipičnim snimanjem bubrega i jednim ili više dodatnih kriterija, uključujući tipično snimanje jetre, tipične kliničke ili laboratorijske znakove kongenitalne fibroze jetre, patologiju jetre koja pokazuje abnormalnosti ploče žučnih kanala, odsustvo proširenja bubrega kod oba roditelja ili ultrazvuk visoke rezolucije koji pokazuje karakteristične slike kod oba roditelja. i patološka ili genetska dijagnoza ARPKD-a kod zahvaćene braće i sestara [3,22]. Ipak, u moderno doba, postnatalna genetska potvrda preporučuje se za dijagnozu ranog početka bilateralne cistične bolesti bubrega [7]. Pored VEO ADPKD, široke diferencijalne dijagnoze uključuju Bardet-Biedl sindrom (BBS), hnf1b nefropatiju, cističnu bubrežnu displaziju, infantilnu bubrežnu vaskulopatiju, defekte oksidacije masnih kiselina i druge metaboličke poremećaje [2,7,10].

Herbal Cistanche

Genetika

ARPKD je autosomno recesivni poremećaj sa jednakom prevalencijom kod muškaraca i žena [5,9,13]. Braća i sestre su u opasnosti da budu nosioci heterozigota. Bolest je u većini slučajeva uzrokovana varijantama gena za policističnu bolest bubrega i jetre 1 (PKHD1) na kromosomu 6 [23,24]. Nedavno su u maloj grupi pacijenata sa fenotipom sličnim ARPKD [25] identifikovane varijante gena 1-sličnog (DZIP1L) proteina cinkovog prsta [25]. PKHD1 kodira veoma veliki protein nazvan fibronektin (također poznat kao poly tubulin), koji sadrži veliki ekstracelularni dio, jednu transmembransku strukturnu domenu i kratak citoplazmatski rep [2,23,24]. Među ostalim ćelijskim lokusima, fibronektin je lokaliziran na početnim cilijama, a pretklinički i klinički podaci sugeriraju da ovaj protein može biti uključen u regulaciju intracelularnih signalnih puteva koji su također zahvaćeni češćom autosomno dominantnom PKD (ADPKD) [26-30 ]. Međutim, općenito, funkcija fibronektina ostaje nepotpuno shvaćena. Detaljan opis proteina i njegove funkcije je izvan okvira ovog rada.

S obzirom na to da se diferencijalne dijagnoze djelomično preklapajućih fenotipova opisanih iznad mogu klinički teško razlikovati jedna od druge, genetska dijagnoza pacijenata s ranim početkom ARPKD fenotipova može biti korisna za savjetovanje njihovih porodica, na primjer, u vezi sa rizikom od recidiva i, u nekim slučajevima, u pogledu rizika od progresije bolesti [7,10]. Osim toga, identificirana genetska dijagnoza može ukazivati ​​na mogući razvoj vanbubrežnih komplikacija i može doprinijeti razvoju personaliziranog medicinskog upravljanja. Ovo uključuje, na primjer, rizik od razvoja poremećaja iz spektra autizma kod pacijenata s delecijom HNF1B. U kontekstu roditeljskih vrijednosti i uvjerenja, potrebno je pažljivo odvagnuti potencijalne koristi i rizike, a roditelje male djece treba detaljno savjetovati prije nego što se izvrši genetsko testiranje nakon informiranog pristanka. Gde je moguće, genetsko testiranje ili barem informacije o genetskom testiranju treba da budu dostupne porodicama [7].

PKHD1 čiste ili složene heterozigotne varijante prisutne su u približno 80-90 posto pacijenata sa ARPKD [9,12,31 - 33]. Najmanje jedna varijanta se nalazi u do 95 posto porodica. Najčešća varijanta koja dovodi do promjena u ovom proteinu T36M pogađa otprilike 10 posto pregledanih alela [34]. Korelacije genotip-fenotip ostaju labave i tumačenje genotipova je izazovno velikim brojem poznatih privatnih varijanti bez jasno definiranih žarišta i složenih obrazaca spajanja PKHD1 [34]. Općenito je prihvaćeno da pacijenti s obje varijante skraćenja pokazuju teži fenotip i češće perinatalne ili neonatalne smrti. Uočen je blaži fenotip kod pacijenata koji nose barem jednu missense varijantu. Međutim, čak i prisustvo dvije missense varijante može biti praćeno teškim fenotipom koji nije kompatibilan sa neonatalnim preživljavanjem, a nedavni izvještaji su također pokazali prisustvo dvije skraćene varijante kod nekih pacijenata koji su preživjeli neonatalni period [34-36] . Osim toga, opisane su intrafamilijalne varijante i varijante između fenotipova jetre i bubrega [15,37], a neki pacijenti sa uvjerljivim PKHD1 varijantama pokazuju blage kliničke efekte čak iu odrasloj dobi [20,38]. Stoga je potrebna velika pažnja kada se konsultuje porodica na osnovu genotipa. Potrebno je više podataka. Nekoliko studija je počelo da prikuplja longitudinalne podatke kako bi se stekao bolji uvid u tok kliničke bolesti [6,39]. Ovi podaci također mogu biti korisni za genetsku dijagnozu prije porođaja, što je moguće u ARPKD, posebno za buduće roditelje s istorijom teškog tijeka bolesti u djetinjstvu ili za parove s visokim rizikom od recidiva. Ako se varijanta PKHD1 identifikuje u roditeljskoj kopiji, embrioni se mogu biopsirati za genetsko testiranje nakon in vitro oplodnje [40,41]. Neinvazivne metode će vjerovatno postati važnije u budućnosti. Jasno je da se moraju uzeti u obzir medicinski, pravni i etički aspekti, uključujući poštovanje autonomije i perspektive pacijenta, kao i vrijednosti i uvjerenja roditelja [42].

Standardized Cistanche

Perinatalni i rani aspekti kliničke prezentacije

U moderno doba, mnogim pacijentima sa ARPKD dijagnosticira se prenatalno. Tipični fenotip uključuje povećanje bubrega i hiperehogenost sa ili bez hipo- ili bezvodne amnionske tekućine, iako ova prezentacija zahtijeva razmatranje drugih diferencijalnih dijagnoza [7,43,44]. Niska ili odsutna amnionska tekućina može rezultirati klasičnim fenotipom "Porter sekvence" s plućnom hipoplazijom, karakterističnom fazom i suženim ekstremitetima i egzopodima. Iako je neonatalna intenzivna medicina uvelike evoluirala sa sofisticiranim metodama mehaničke ventilacije i/ili primjenom surfaktanta, stopa smrtnosti teško pogođenih novorođenčadi s ARPKD i dalje je visoka. Prenatalni ultrazvuk pluća ili MR evaluacija za predviđanje postnatalnog toka ostaje vrlo izazovan, ali čini se da je rano otkrivanje niske amnionske tekućine povezano sa lošijim ishodima. Nedavna preporuka je otkrila da nema dovoljno podataka za podršku kontinuiranoj infuziji amnionske tekućine [7]. Eksplicitna upotreba prenatalnih kortikosteroida za podršku sazrijevanju pluća kod kasno nedonoščadi može biti od pomoći. Plućni status u prvim danima života je ključni faktor u ukupnoj prognozi [8,10]. Pneumotoraks može biti problem. Opis preciznog liječenja plućne hipoplazije je izvan fokusa ovog pregleda. Primjenjuju se opći principi.

S obzirom na potencijalno teški tok, prenatalni pregled za bilateralno uvećane i hiperehogene bubrege sa sumnjom na cističnu bolest bubrega može dovesti do prekida trudnoće [45]. Važno je napomenuti da nemaju svi pacijenti sa prenatalno dokazanim hiperehoičnim uvećanjem bubrega ARPKD. kao što je gore spomenuto, potrebno je razmotriti višestruke diferencijalne dijagnoze, uključujući ADPKD, BBS i HNF1B nefropatiju. S obzirom na prirodu ovog stanja, postoje ograničeni dokazi koji bi pomogli u individualnom savjetovanju. Nedavna velika kohortna studija pronašla je dobru postnatalnu renalnu prognozu kod fetusa sa izoliranom hiperehogenošću bubrega, s gotovo 80 posto fetusa rođenih s normalnom bubrežnom funkcijom. Sva djeca sa ehogenim bubrezima i normalnim nivoom amnionske tečnosti rođena su sa normalnom postnatalnom funkcijom bubrega. Ostale bubrežne i ekstrarenalne manifestacije su važne. Naročito, noviji podaci ukazuju na to da HNF1B nefropatija pokazuje dobro bubrežno preživljavanje [46]. Općenito, djeca s teškim oštećenjem bubrežne funkcije od rođenja imaju najgoru prognozu, ali ona ovisi i o vanbubrežnim komorbiditetima.

Prenatalni testovi bubrežne funkcije, osim hipohidramniona/bezvodne plodove vode, nisu dobro utvrđeni za dijagnozu cistične bolesti bubrega. Važni opšti aspekti biohemijskih markera u fetalnom serumu i urinu su nedavno pregledani [47]. Nedavna studija specifična za ARPKD od ARegPKD konzorcija od 385 pacijenata otkrila je da prenatalni ultrazvučni nalazi uvećanih bubrega, bubrežnih cista i snimanja plodove vode s malo/nema vode kao prenatalnih markera mogu pomoći u predviđanju rane ovisnosti o dijalizi kod pacijenata s ARPKD [13]. Ova studija je upoređivala 36 pacijenata kojima je dijaliza bila potrebna u prvoj godini života sa 349 pacijenata kojima nije bila potrebna dijaliza u prvoj godini života. Zanimljivo je da je prema multivarijantnoj Cox regresionoj analizi, literatura o niskoj ili hipoamnionskoj tečnosti, prenatalnom povećanju bubrega, niskom Apgar rezultatu i potrebi za respiratornom podrškom u postnatalnom periodu pokazala nezavisnu povezanost s povećanim omjerom rizika od potrebe za dijalizom u prve godine života. U prediktivnim modelima iz skupa podataka [13], prenatalno otkrivanje uvećanih bubrega, bubrežnih cista i evidencija o malom/nema amnionske tekućine, samostalno ili u kombinaciji, pokazalo je progresivno povećanje vjerovatnoće rane postnatalne ovisnosti o dijalizi. Potvrda i proširenje ovih markera zahtijeva dodatne podatke. Nedavno je pristup zasnovan na proteomici korišten za analizu peptida amnionske tekućine kao markera za predviđanje postnatalnog preživljavanja bubrega u razvojnoj bubrežnoj bolesti s fokusom na kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta (CAKUT) [48]. Ostaje da se utvrdi da li uporedive metode imaju potencijal za primjenu na ARPKD.

S obzirom na složenost postnatalnog tretmana pacijenata sa sumnjom na ARPKD, može biti potreban porođaj u bolnici sa specijaliziranom neonatalnom i pedijatrijskom nefrološkom njegom [7,10]. Teško pogođena djeca i njihove porodice imale bi koristi od interdisciplinarnog tretmana. Ovo uključuje situacije u kojima će se možda morati donijeti odluke o palijativnom zbrinjavanju koje ograničavaju intenzivnu njegu (uključujući dijalizu).

Cistanche dodatak

Zašto moguCistanchekoristi bubrezima?

Cistanches imaju dugu istoriju upotrebe u Kini. Drevni Kinezi su uzimali cistanches direktno s vodom dok je bila vruća. Moderna medicina je također utvrdila da cistanches sadrži puno alkaloida, neutralnih supstanci, aminokiselina, vitamina i elemenata u tragovima, pa se može koristiti kao tonik za jang bubrega i za esenciju i krv, a vrlo dobro djeluje na simptomi policistične bolesti bubrega. Osim toga, Cistanche može biti koristan za muškarce s nedostatkom bubrega, žene s neredovnom menstruacijom i žene s amenorejom i neplodnošću.

REFERENCE

1. Hartung EA, Guay-Woodford LM (2014) Autosomno recesivna bolest policističnih bubrega: hepatorenalni fibrocistični poremećaj sa pleiotropnim efektima. Pedijatrija 134:e833-e845.

2. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE (2018) Polycystic bubrežna bolest. Nat Rev Dis Primer 4:50.

3. Sweeney WE, Avner ED (1993) Policistična bolest bubrega, autosomno recesivna. U: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ur.) GeneReviews. Univerzitet Washington, Seattle, Seattle (WA)

4. Bergmann C, Küpper F, Dornia C, Schneider F, Senderek J, Zerres K (2005) Algoritam za efikasan skrining mutacije PKHD1 u autosomno recesivnoj bolesti policističnih bubrega (ARPKD). Hum Mutat 25:225–231.

5. Guay-Woodford LM, Desmond RA (2003) Autosomno recesivna bolest policističnih bubrega: kliničko iskustvo u Sjevernoj Americi. Pedijatrija 111:1072-1080

6. Alzarka B, Morizono H, Bollman JW, Kim D, Guay-Woodford LM (2017) Dizajn i implementacija Hepatorenal Fibrocystic Disease Core Center Clinical Database: centralizirani resurs za karakterizaciju autosomno recesivne policistične bolesti bubrega i drugih hepatorenalnih bolesti. Front Pediatr 5:80.

7. Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, Cetiner M, Habbig S, Haffner D, König J, Konrad M, Liebau MC, Pape L, Rellensmann G, Titieni A, von Kaisenberg C, Weber S, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Perinatalna dijagnoza, upravljanje i praćenje cistične bubrežne bolesti: preporuka kliničke prakse sa sistematskim pregledima literature. JAMA Pediatr 172:74–{5}}.

8. Gimpel C, Avni EF, Breysem L, Burgmaier K, Caroli A, Cetiner M, Haffner D, Hartung EA, Franke D, König J, Liebau MC, Mekahli D, Ong ACM, Pape L, Titieni A, Torra R, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Snimanje cista bubrega i cistične bolesti bubrega kod djece: konsenzus međunarodne radne grupe. Radiologija 181243.

9. Bergmann C, Senderek J, Windelen E, Küpper F, Middeldorf I, Schneider F, Dornia C, Rudnik-Schöneborn S, Konrad M, Schmitt CP, Seeman T, Neuhaus TJ, Vester U, Kirfel J, Büttner R, Zerres K, APN (Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie) (2005.) Kliničke posljedice PKHD1 mutacija kod 164 pacijenta sa autosomno-recesivnom policističnom bolešću bubrega (ARPKD). Kidney Int 67:829–848.

10. Guay-Woodford LM, Bissler JJ, Braun MC, Bockenhauer D, Cadnapaphornchai MA, Dell KM, Kerecuk L, Liebau MC, Alonso-Peclet MH, Shneider B, Emre S, Heller T, Kamath BM, K Murray KF, Moise , Eichenwald EE, Evans J, Keller RL, Wilkins-Haug L, Bergmann C, Gunay-Aygun M, Hooper SR, Hardy KK, Hartung EA, Streisand R, Perrone R, Moxey-Mims M (2014) Preporuke stručnjaka za konsenzus za dijagnoza i liječenje autosomno recesivne policistične bolesti bubrega: izvještaj sa međunarodne konferencije. J Pediatr.

11. Abdul Majeed N, Font-Montgomery E, Lukose L, Bryant J, Veppumthara P, Choyke PL, Turkbey IB, Heller T, Gahl WA, Gunay-Aygun M (2020) Prospektivna procjena bolesti bubrega i jetre u autosomno recesivnoj polikisiji bolest bubrega kongenitalna fibroza jetre. Mol Genet Metab.

12. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman M, Graf J, Bryant JC, Kleta R, Garcia A, Edwards H, Piwnica Worms K, Adams D, Bernardini I, Fischer RE, Krasnewich D, Oden N, Ling A, Quezado Z, Zak C, Daryanani KT, Turkbey B, Choyke P, Guay-Woodford LM, Gahl WA (2010) Korelacija funkcije bubrega, volumena i nalaza snimanja, i mutacija PKHD1 kod 73 pacijenta s autosomno recesivnim policističnim bolest bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 5:972–984.

13. Burgmaier K, Kunzmann K, Ariceta G, Bergmann C, Buescher AK, Burgmaier M, Dursun I, Duzova A, Eid L, Erger F, Feldkoetter M, Galiano M, Geßner M, Goebel H, Gokce I, Haffner D, Hooman N, Hoppe B, Jankauskiene A, Klaus G, König J, Litwin M, Massella L, Mekahli D, Melek E, Mir S, Pape L, Prikhodina L, Ranchin B, Schild R, Seeman T, Sever L, Shroff R , Soliman NA, Stabouli S, Stanczyk M, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Testa S, Thumfart J, Topaloglu R, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Wygoda S, Yilmaz A, Zachwieja K, Zagozdzon I, Zerres K , ESCAPE studijska grupa, GPN studijska grupa, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ARegPKD konzorcij (2018) Faktori rizika za ranu ovisnost o dijalizi kod autosomno recesivnih policističnih bubrega. J Pediatr 199:22–28.e6.

14. Dorval G, Boyer O, Couderc A, Delbet JD, Heidet L, Debray D, Krug P, Girard M, Llanas B, Charbit M, Krid S, Biebuyck N, Fila M, Courivaud C, Tilley F, Garcelon N, Blanc T, Chardot C, Salomon R, Lacaille F (2020) Dugoročni ishod bubrega i jetre kod 50 djece s autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega. Pediatr Nephrol.

15. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman Gerstein M, Piwnica-Worms K, Choyke P, Daryanani KT, Turkbey B, Fischer R, Bernardini I, Sincan M, Zhao X, Sandler NG, Roque A , Douek DC, Graf J, Huizing M, Bryant JC, Mohan P, Gahl WA, Heller T (2013) Karakteristike kongenitalne fibroze jetre u velikoj kohorti pacijenata sa autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega. Gastroenterologija 144:112–121.e2.

16. Brinkert F, Lehnhardt A, Montoya C, Helmke K, Schaefer H, Fischer L, Nashan B, Bergmann C, Ganschow R, Kemper MJ (2013) Kombinirana transplantacija jetre i bubrega za djecu sa autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega (ARPKD) : indikacija i ishod. Transpl Int. 26:640–650.

17. Mekahli D, van Stralen KJ, Bonthuis M, Jager KJ, Balat A, Benetti E, Godefroid N, Edvardsson VO, Heaf JG, Jankauskiene A, Kerecuk L, Marinova S, Puteo F, Seeman T, Zurowska A, Pirenne J , Schaefer F, Groothoff JW, ESPN/ERA-EDTA registar (2016) Bubreg u odnosu na kombinovanu transplantaciju bubrega i jetre kod mladih ljudi sa autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega: podaci Evropskog društva za pedijatrijsku nefrologiju/European Renal Dialy Association-European Transplant Dialysis (ESPN/ERA-EDTA) Registar. Am J Kidney Dis 68:782–788.

18. Jalanko H, Pakarinen M (2013) Kombinirana transplantacija jetre i bubrega kod djece. Pediatr Nephrol 29:805-814.

19. Denamur E, Delezoide AL, Alberti C, Bourillon A, Gubler MC, Bouvier R, Pascaud O, Elion J, Grandchamp B, Michel-Calemard L, Missy P, Zaccaria I, Le Nagard H, Gerard B, Loirat C, de Foetopathologie SF, Barbet J, Beaufrère AM, Berchel C, Bessières B, Boudjemaa S, Buenerd A, Carles D, Clemenson A, Dechelotte P, Devisme L, Dijoud F, Espérandieu O, Fallet C, Gonzalès M, Hillion Y, Jaco B, Joubert M, Kermanach P, Lallemand A, Laquerrière A, Laurent N, Liprandi A, Loeuillet L, Loget P, Martinović J, Ménez F, Narcy F, Roux JJ, Rouleau-Dubois C, Sinico M, Tantau J, Wann AR (2010) Korelacije genotip-fenotip kod fetusa i novorođenčadi sa autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega. Kidney Int 77:350–358.

20. Burgmaier K, Kilian S, Bammens B, Benzing T, Billing H, Büscher A, Galiano M, Grundmann F, Klaus G, Mekahli D, Michel Calemard L, Miloševski-Lomić G, Ranchin B, Sauerstein K, Schaefer S, Shroff R, Sterenborg R, Verbeeck S, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC (2019) Klinički tečajevi i komplikacije mladih odraslih osoba s autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega (ARPKD). Sci Rep 9:7919.

21. Hoyer PF (2015) Kliničke manifestacije autosomno recesivne policistične bolesti bubrega. Curr Opin Pediatr 27:186–192.

22. Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Deget F, Holtkamp U, Brodehl J, Geisert J, Schärer K (1996) Autosomno recesivna bolest policističnih bubrega u 115 djece: klinička slika, tok i utjecaj spola. Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische, Nephrologie. Acta Paediatr. 85:437–445

23. Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T, Ren Z, Bergmann C, Senderek J, Esquivel E, Zeltner R, Rudnik Schöneborn S, Mrug M, Sweeney W, Avner ED, Zerres K, Guay Woodford LM , Somlo S, Germino GG (2002) PKHD1, gen za policistični bubreg i bolest jetre 1, kodira novi veliki protein koji sadrži višestruke domene faktora transkripcije pleksina nalik imunoglobulinu i paralelne beta-heliksa 1 ponavljanja. Am J Hum Genet 70:1305–1317.

24. Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X, Kubly V, Cunningham JM, Bacallao R, Ishibashi M, Milliner DS, Torres VE, Harris PC (2002) Gen mutiran u autosomno recesivnom policističnom bolest bubrega kodira veliki protein sličan receptoru. Nat Genet 30:259–269.

25. Lu H, Galeano MCR, Ott E, Kaeslin G, Kausalya PJ, Kramer C, Ortiz-Brüchle N, Hilger N, Metzis V, Hiersche M, Tay SY, Tunningley R, Vij S, Courtney AD, Whittle B, Wühl E, Vester U, Hartleben B, Neuber S, Frank V, Little MH, Epting D, Papathanasiou P, Perkins AC, Wright GD, Hunziker W, Gee HY, Otto EA, Zerres K, Hildebrandt F, Roy S, Wicking C, Bergmann C (2017) Mutacije u DZIP1L, koji kodira protein cilijarno-prijelazne zone, uzrokuju autosomno recesivnu bolest policističnih bubrega. Nat Genet 49:1025–1034.

26. Follit JA, Li L, Vucica Y, Pazour GJ (2010) Citoplazmatski rep fibrocistina sadrži cilijarnu ciljanu sekvencu. J Cell Biol 188: 21–28.

27. Ward CJ, Yuan D, Masyuk TV, Wang X, Punyashthiti R, Whelan S, Bacallao R, Torra R, LaRusso NF, Torres VE, Harris PC (2003) Ćelijska i subćelijska lokalizacija ARPKD proteina; fibrocistin je izražen na primarnim cilijama. Hum Mol Genet 12:2703–2710.

28. Menezes LFC, Cai Y, Nagasawa Y, Silva AMG, Watkins ML, Da Silva AM, Somlo S, Guay-Woodford LM, Germino GG, Onuchic LF (2004) Polyductin, genski proizvod PKHD1, sadrži izoforme izražene u plazmi membrana, primarni cilium i citoplazma. Kidney Int 66:1345–1355.

29. Bergmann C, von Bothmer J, Ortiz Brüchle N, Venghaus A, Frank V, Fehrenbach H, Hampel T, Pape L, Buske A, Jonsson J, Sarioglu N, Santos A, Ferreira JC, Becker JU, Cremer R, Hoefele J, Benz MR, Weber LT, Buettner R, Zerres K (2011) Mutacije u više PKD gena mogu objasniti ranu i tešku bolest policističnih bubrega. J Am Soc Nephrol 22:2047–2056.

30. Garcia-Gonzalez MA, Menezes LF, Piontek KB, Kaimori J, Huso DL, Watnick T, Onuchic LF, Guay-Woodford LM, Germino GG (2007) Studije genetskih interakcija povezuju autosomno dominantnu i recesivnu bolest policističnih bubrega na zajednički put . Hum Mol Genet 16:1940–1950.

31. Furu L, Onuchic LF, Gharavi A, Hou X, Esquivel EL, Nagasawa Y, Bergmann C, Senderek J, Avner E, Zerres K, Germino GG, Guay Woodford LM, Somlo S (2003) Blaži prikaz recesivnog policističnog bubrega bolest zahtijeva prisustvo mutacija zamjene aminokiselina. J Am Soc Nephrol 14:2004–2014

32. Losekoot M, Haarloo C, Ruivenkamp C, White SJ, Breuning MH, Peters DJM (2005) Analiza missense varijanti u genu PKHD1- kod pacijenata sa autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega (ARPKD). Hum Genet 118:185–206.

33. Gunay-Aygun M, Tuchman M, Font-Montgomery E, Lukose L, Edwards H, Garcia A, Ausavarat S, Ziegler SG, Piwnica-Worms K, Bryant J, Bernardini I, Fischer R, Huizing M, Guay-Woodford L, Gahl WA (2010) Varijacije sekvence PKHD1 kod 78 djece i odraslih s autosomno recesivnom policističnom bolešću bubrega i kongenitalnom fibrozom jetre. Mol Genet Metab 99:160–173.

34. Bergmann C, Senderek J, Küpper F, Schneider F, Dornia C, Windelen E, Eggermann T, Rudnik-Schöneborn S, Kirfel J, Furu L, Onuchic LF, Rossetti S, Harris PC, Somlo S, Guay-Woodford L , Germino GG, Moser M, Büttner R, Zerres K (2004) PKHD1 mutacije u autosomno recesivnoj bolesti policističnih bubrega (ARPKD). Hum Mutat 23:453–463.

35. Ebner K, Dafinger C, Ortiz-Bruechle N, Koerber F, Schermer B, Benzing T, Dötsch J, Zerres K, Weber LT, Beck BB, Liebau MC (2017) Izazovi u uspostavljanju korelacije genotip-fenotip u slučaju ARPKD: izvještaj o malom djetetu s dvije teške mutacije PKHD1. Pediatr Nephrol 32:1269–1273.

36. Frank V, Zerres K, Bergmann C (2014) Transkripcijska složenost u autosomno recesivnoj bolesti policističnih bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 9:1729–1736.

37. Deget F, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K (1995) Tok autosomno recesivne bolesti policističnih bubrega (ARPKD) u braće i sestara: kliničko poređenje 20 sibships. Clin Genet 47:248–253

38. Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S, Kamath PS, Kubly V, Consugar MB, Milliner DM, King BF, Torres VE, Harris PC (2006) Klinička i molekularna karakterizacija definira prošireni spektar autosomno recesivne policistične bolesti bubrega (ARPKD). Medicina (Baltimore) 85:1–21.

39. Ebner K, Feldkoetter M, Ariceta G, Bergmann C, Buettner R, Doyon A, Duzova A, Goebel H, Haffner D, Hero B, Hoppe B, Illig T, Jankauskiene A, Klopp N, König J, Litwin M, Mekahli D, Ranchin B, Sander A, Testa S, Weber LT, Wicher D, Yuzbasioglu A, Zerres K, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ESCAPE Study Group; GPN studijska grupa (2015) Obrazloženje, dizajn i ciljevi ARegPKD, evropske studije ARPKD registra. BMC Nephrol 16:22.

40. Thornhill AR, de Die-Smulders CE, Geraedts JP, Harper JC, Harton GL, Lavery SA, Moutou C, Robinson MD, Schmutzler AG, Scriven PN, Sermon KD, Wilton L, ESHRE PGD Konzorcij (2005.) Vodič za najbolju praksu za kliničku preimplantacijsku genetsku dijagnozu (PGD) i preimplantacijski genetski skrining (PGS). Hum Reprod 20:35–48.

41. . Gigarel N, Frydman N, Burlet P, Kerbrat V, Tachdjian G, Fanchin R, Antignac C, Frydman R, Munnich A, Steffann J (2008) Preimplantaciona genetska dijagnoza za autosomno recesivnu bolest policističnih bubrega. Reprod Biomed Online 16:152–158.

42. Bergmann C (2017) Genetika autosomno recesivne policistične bolesti bubrega i njene diferencijalne dijagnoze. Front Pediatr 5:221.

43. Chaumoitre K, Brun M, Cassart M, Maugey-Laulom B, Eurin D, Didier F, Avni EF (2006) Diferencijalna dijagnoza fetalnih hiperehogenih cističnih bubrega koji nisu povezani s anomalijama bubrežnog trakta: multicentrična studija. Ultrazvučni opstet Gynecol 28:911-917.

44. Julia A, Napolitano R, Aiman ​​A, Desai D, Johal N, Whitten M, Ushakov F, Pandya PP, Winyard PJD (2020) Perinatalni i dojenčad ishod u prenatalno dijagnosticiranim hiperehogenim bubrezima. Ultrazvuk Opstet Gynecol.

45. Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C, EUROSCAN Study Group (2005) Prenatalno otkrivanje kongenitalnih bubrežnih malformacija ultrazvučnim pregledom fetusa: analiza 709.030 porođaja u 12 evropskih zemalja. Eur J Med Genet 48:131–144.

46. ​​Okorn C, Goertz A, Vester U, Beck BB, Bergmann C, Habbig S, König J, Konrad M, Müller D, Oh J, Ortiz-Brüchle N, Patzer L, Schild R, Seeman T, Staude H, Thumfart J, Tönshoff B, Walden U, Weber L, Zaniew M, Zappel H, Hoyer PF, Weber S (2019) HNF1B nefropatija ima sporo progresivni fenotip u djetinjstvu - s izuzetkom slučajeva vrlo ranog početka: rezultati njemačkog multicentra HNF1B registar djetinjstva. Pediatr Nephrol 34: 1065–1075.

47. Aulbert W, Kemper MJ (2016) Teški antenatalno dijagnosticirani bubrežni poremećaji: pozadina, prognoza i praktični pristup. Pediatr Nephrol 31:563–574.

48. Klein J, Buffin-Meyer B, Boizard F, Moussaoui N, Lescat O, Breuil B, Fedou C, Feuillet G, Casemayou A, Neau E, Hindryckx A, Decatte L, Levtchenko E, Raaijmakers A, Vayssière C, Goua V, Lucas C, Perrotin F, Cloarec S, Benachi A, Manca-Pellissier MC, Delmas HL, Bessenay L, Le Vaillant C, Allain-Launay E, Gondry J, Boudailliez B, Simon E, Prieur F, Lavocat MP, Saliou AH, De Parscau L, Bidat L, Noel C, Floch C, Bourdat-Michel G, Favre R, Weingertner AS, Oury JF, Baudouin V, Bory JP, Pietrement C, Fiorenza M, Massardier J, Kessler S, Lounis N, Auriol FC, Marcorelles P, Collardeau-Frachon S, Zürbig P, Mischak H, Magalhães P, Batut J, Blader P, Saulnier Blache JS, Bascands JL, Schaefer F, Decramer S, Schanstra JP, BIOMAN konzorcij (2020) Amnionska tekućina predviđaju postnatalno preživljavanje bubrega kod razvojne bolesti bubrega. Kidney Int.

Max Christoph Liebau

Katedra za pedijatriju i Centar za molekularnu medicinu, Medicinski fakultet i Univerzitetska bolnica Keln, Univerzitet u Kelnu, Kerpener Str. 62, 50937 Keln, Njemačka