Dio Ⅱ: Tubularni mitohondrijski AKT1 se aktivira tokom ishemijske reperfuzijske povrede i ima kritičnu ulogu u predispoziciji za hroničnu bubrežnu bolest.
Apr 04, 2023
Povećanje mitohondrijalnog AKT1 bubrežnih tubula zaštićen od AKI i naknadne CKD
Budući da inhibicija AKT1 u bubrežnim epitelnim stanicama pogoršava funkciju bubrega i preživljavanje životinja nakon IRI, zatim smo istražili može li poboljšana tubularna mitohondrijska AKT1 signalizacija zaštititi bubreg od IRI. U tu svrhu, generirali smo dvogensku liniju miša sa tubularnom ćelijskom specifičnom ekspresijom tam-induciranog mitohondrijalno ciljanog konstitutivno aktivnog AKT1 (mcaAKT) (KMCAKT miševi) po istoj strategiji koju smo razvili za KMDAKT miševe. Western blot rezultati su pokazali da je u mitohondrijama TAM-KMCAKT miševa konstitutivno aktivan AKT1 eksprimiran specifično u bubrezima, dok je bio odsutan i bio je specifičan za bubrege kod kontrolnih miševa. Kao i ranije, da bi se potvrdilo da je mutant AKT1 lokaliziran na mitohondrije u tubulima, imunofluorescentno bojenje je pokazalo ko-lokalizaciju mutantnog AKT1 i mitohondrija. Mutant AKT1 nije otkriven izvan tubula. da bismo procenili aktivnost mcaAKT, uporedili smo aktivnost enzima AKT1 u mitohondrijama izolovanim od TAM i miševa tretiranih kukuruznim uljem. Kao što se i očekivalo, aktivnost bubrežnog mitohondrija AKT1 je značajno povećana kod TAM-KMCAKT miševa.
Istražiti da li poboljšanje tubularnog mitohondrijalnog AKT1 može poboljšati ishod IRI kod TAM-KMCAKT i kukuruznog ulja- KMCAKT miševa koristeći unilateralni IRI dok je kontralateralni Nx inducirao AKI. serum BUN je povišen u kukuruznom ulju-KMCAKTmiševi 7. i 45. dana nakon IRI u poređenju sa TAM-KMCAKT miševima (p=0.03). Cr je bio značajno niži kod TAM-KMCAKT miševa 2, 7 i 45 dana nakon IRI. Ovi rezultati sugeriraju da je povećanje mitohondrijalnog AKT-a u bubrežnim tubulima oslabilo AKI izazvanu IRI i poboljšalo pogoršanje bubrežne funkcije i kasniji razvoj CKD. Histologija ovih miševa je pokazala da je oštećenje bubrega bilo teže kod miševa kojima je ubrizgano kukuruzno ulje. U poređenju sa TAM KMCAKT bubrezima, tubularna povreda imala je više Jablonski skor, gubitak tubularne ivice četkice, tubularnu lizu i više intratubularnog luminalnog debrisa (p=0.038). Masson trihrom bojenje je pokazalo smanjenu fibrotičnu površinu (procenti) kod TAM-KMCAKT miševa nakon IRI (p<0,001). bilo je manje tubularne povrede i niže ekspresije KIM-1 u TAM-KMCAKT bubrezima. TUNEL test je pokazao povećanje apoptotičkih ćelija u kukuruznom uljuKMCAKTbubrezi nakon IRI. U TAM-KMCAKT bubrezima, tubularna apoptoza je smanjena za 52 posto, a glomerularna apoptoza za 46 posto (p=0.0064 i p=0.0021). aktivacija kaspaze 3 i 9 je shodno tome inhibirana aktivacijom mitohondrijalnog AKT1 u tubulima. Ozbiljnost glomeruloskleroze procijenjena PAS bojenjem smanjena je za 38 posto (p=0.001) kod TAM-KMCAKT miševa u poređenju sa kukuruznim uljemKMCAKTmiševi 45 dana nakon IRI. Dakle, poboljšanje bubrežnog tubularnog mitohondrijalnog AKT1 štiti bubreg od tubularne apoptoze izazvane IRI, sprječava nakupljanje otpada u tubulima i ublažava oštećenje glomerula nakon ozljede tubula.
Kaplan-Meierova analiza preživljavanja korištena je za procjenu da li prethodno spomenute bubrežne histološke i funkcionalne promjene mogu zaključiti o preživljavanju. Zaista, stopa preživljavanja TAMKMCAKT miševa nakon IRI bila je mnogo veća od stope preživljavanja KMCAKT miševa od kukuruznog ulja (76,9 posto naspram 20,8 posto, p<0,001). Ovo sugerira damanipulacija tubularnom mitohondrijskom AKT1 signalizacijom može se smatrati potencijalnom metom za razvoj novih terapijskih pristupa za poboljšanje ishoda.
Kliknite ovdje da dobijeteProizvodi ekstrakta Cistanche
Mitohondrijski AKT1 modulira disanje mitohondrija i proizvodnju ATP-a u bubrežnim tubulima
Da bismo istražili direktnu ulogu mitohondrijalnog AKT1 u bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama, izolovali smo primarne bubrežne tubularne epitelne ćelije (RTE) KMDAKT miševa. Analiza ćelijskih preparata sa antitelom na marker proksimalnih tubularnih epitelnih ćelija akvaporin 1 (akvaporin1) pokazala je da je 97 procenata RTE ćelija eksprimiralo ovaj marker (direktnim brojanjem ćelija pod mikroskopom). 72 sata nakon 4-OH TAM ili vektorskog tretmana, RTE ćelije su prvo obojene crvenom bojom mitotičkog tragača, a zatim imuno obojene anti-his-tag antitijelom (zeleno). Nije bilo His-Tag signala u ćelijama tretiranim vektorima, što je u skladu sa očekivanim odsustvom ekspresije mdnAKT. Nasuprot tome, His-Tag je otkriven u 4-OH TAM-tretiranim ćelijama i ko-lokaliziran s Mitotracker Red.
Da bismo analizirali kako mitohondrijska AKT1 signalizacija regulira bioenergetiku RTE stanica, koristili smo hipokampalni ekstracelularni analizator za procjenu funkcije mitohondrija. OCR označava izmjerenu vrijednost oksidativnog disanja. Ukupno bazalno disanje KMDAKT RTE ćelija tretiranih sa 4-OH TAM je značajno veće od kontrole (p<0.001). alternativni profil disanja KMDAKT RTE ćelija kultiviranih sa 4-OH TAM je također bio viši od kontrolnog (p={{0}}.00076). ATP-ovisni profil disanja KMDAKT RTE ćelija kultiviranih sa 4-OH TAM bio je značajno viši od kontrole (p<0,001). veće curenje protona u 4-OH TAM-tretiranim KMDAKT RTE ćelijama ukazuje na nepovezano disanje (p<0,001). smanjena proizvodnja ATP-a u KMDAKT-izvedenim RTE ćelijama nakon 4-OH TAM indukcije. tamom izazvana ćelijska lipidna peroksidacija bila je značajno veća, što ukazuje na povišen ROS. Promjene u oksidativnoj fosforilaciji nisu uzrokovane promjenama sadržaja mitohondrija u ovim stanicama. Međutim, u TAM-KMDAKT bubrezima, primijetili smo više razine Drp1, markera mitohondrijalne fisije, što sugerira da je dinamika mitohondrija regulirana. Ovi rezultati upućuju na to da inhibicija mitohondrijske AKT1 signalizacije dovodi do disfunkcije disfunkcije mitohondrija bez veze, koja, zajedno sa smanjenom proizvodnjom ATP-a, pogoršava apoptozu u KMDAKT bubrezima pod IRI.
Također smo istražili kako aktivacija mitohondrijalnog AKT1 regulira oksidativnu fosforilaciju u RTE stanicama izoliranim iz KMCAKT. Rezultati su pokazali suprotan efekat mitohondrijalnog AKT1 u odnosu na KMDAKT RTE ćelije. Bazalno disanje, alternativno disanje, disanje ovisno o ATP-u, curenje protona i glikolitički potencijal bili su niži u stanicama kultiviranim sa 4OH-TAM. Ovi nalazi sugeriraju da aktivacija mitohondrija AKT1 povećava efikasnost oksidativne fosforilacije i smanjuje respiratorno odvajanje. drp1 analiza je pokazala niže bojenje drp1 u TAM-KMCAKT bubrezima, dodatno potvrđujući viši drp1 u TAM-KMDAKT bubrezima i učešće mitohondrijalnog AKT1 u regulaciji mitohondrijalne dinamike.
Cistanche puder
Diskusija
Ova studija pokazuje da IRI inducira akutnu aktivaciju i translokaciju AKT1 u mitohondrijima proksimalnih tubularnih epitelnih ćelija. Čini se da aktivacija mitohondrijalnog AKT1 u proksimalnom tubulu kao odgovor na IRI predstavlja samozaštitni mehanizam tokom ishemije-reperfuzije. To je zato što inhibicija tubularnog mitohondrijalnog AKT1 pogoršava AKI i promoviše kasniji razvoj CKD nakon IRI. Suprotno tome, poboljšana tubularna mitohondrijska AKT1 signalizacija štitila je bubreg od IRI i umanjila razvoj CKD. Ovi podaci identifikuju novu ulogu tubularnog mitohondrijalnog AKT1 signalnog puta tokom evolucije zatajenja bubrega nakon bubrežne ishemije-reperfuzije.
Uloga mitohondrija u AKI bubrežnih tubula
Većina bubrežnih mitohondrija nalazi se u proksimalnim tubulima. Mitohondrije služe kao glavna organela koja metabolizira proizvodnju nutrijenata ATP. Mitohondrijski AKT1 reguliše ćelijsku oksidativnu fosforilaciju, proizvodnju ROS-a i preživljavanje ćelija Kao što je prikazano u ovoj studiji, poremećena mitohondrijska AKT1 signalizacija proizvodi nepovezano disanje i smanjuje proizvodnju ATP-a. Iako je bubrežna tubularna apoptoza uobičajen nalaz u različitim modelima AKI, signalni putevi uzvodno od mitohondrija ostaju nepotpuno shvaćeni. Renalni IRI dovodi do indukcije apoptotičkih gena i aktivacije kaspaza i endonukleaza, koje doprinose indukciji apoptotičke stanice u bubrežnoj jajci i Smatra se da je smrt ključni faktor u razvoju AKI. Osim toga, smatra se da su tubularni popravak i regeneracija glavni događaji u oporavku AKI. Iako subletalna ozljeda može biti reverzibilna, smrt tubularne ćelije dovodi do neizbježnog gubitka tubularne funkcije In vitro i in vivo modeli, okarakterizirana je aktivacija obdarenih apoptotičkih puteva u AKI, uključujući Bcl{2}} porodicu proteina i mitohondrijalnih apoptotičkih mehanizama. . Smatra se da je odsustvo mitohondrijalnog transmembranskog elektrohemijskog gradijenta ključna kontrolna tačka za pokretanje apoptoze. Curenje mitohondrijskog protona, regulisano mitohondrijskim AKT1, u kombinaciji sa smanjenom sintezom ATP-a u ovom organu koji zahteva energiju, može doprineti ukupnoj ravnoteži signalizacije u korist apoptoze. .
Standardized Cistanche
Preslušavanje između bubrežnih tubula i glomerula
Anatomski gledano, tubularna intersticijska ozljeda može dovesti do sužavanja glomerularno-tubularnog spoja i konačnog formiranja tubularnih glomerula, tj. disfunkcije glomerularnih tubularnih epitelnih stanica bez očigledne veze s tubulima, kompresije i opstrukcije susjednih tubula od strane interstiksa. , i transformacija muralnih epitelnih ćelija u ćelije slične fibroblastima potencijalni su mehanizmi formiranja tubularnih glomerula. Nepotpuna popravka RTE može se dogoditi u proksimalnom RTE, posebno u S1 regiji, koja je osjetljiva na ishemijsku ozljedu kod ozljede bubrega, što dovodi do tubularne atrofije i intersticijalne fibroze.
Tubularna ozljeda može utjecati na funkciju glomerularne filtracije kroz tubularno-glomerularnu povratnu informaciju. Tubularna povratna sprega je fiziološki mehanizam preslušavanja između tubula i glomerula. Malo se zna o redoslijedu događaja nakon AKI i odnosu između brzine glomerularne filtracije i tubularnih promjena. U kliničkoj studiji, ekstenzivno formiranje tubularnih glomerula kod pacijenata s teškom stenozom bubrežne arterije sugerira da kronična ishemija može dovesti do strukturnog oštećenja i dezintegracije bubrežnih tubula. S druge strane, postoji dovoljno dokaza da bubrežna tubularna disfunkcija može dovesti do gubitka polariteta tubularnih stanica, gubitka spojeva, smrti tubularnih stanica, naknadne tubularne opstrukcije i retrogradne ozljede glomerula.
Naša otkrića pružaju novi uvid u to kako su mitohondriji uključeni u odbranu od oštećenja bubrega izazvanih IRI. inhibicija mitohondrijalnog AKT1 tokom IRI dovodi do aktivacije kaspaza i tubularne ćelijske smrti, što može izazvati retrogradnu glomerularnu apoptozu, glomerulosklerozu i fibrozu bubrega. Aktivacija mitohondrijalnog AKT1 može igrati važnu ulogu u tranziciji sa AKI na CKD, jer inhibicija mitohondrijalnog AKT1 tokom IRI značajno utiče na BUN/Cr 45 dana nakon početnog IRI.
Prijelaz sa AKI na CKD
Tačan mehanizam prijelaza sa AKI na CKD nije jasan. Histološki, i AKI i CKD su povezani sa ozljedom bubrežnih tubularnih organa Dugi niz godina je poznato da je intersticijska patologija bubrežnih tubulara karakteristika mnogih tipova CKD. Smatra se da poremećaj intracelularne signalizacije u bubrežnim tubulima igra ulogu u započinjanju i progresiji AKI u CKD.
U CKD, signalni put transformirajućeg faktora rasta (TGF) se aktivira i potiče glomerulosklerozu i tubulointersticijsku fibrozu induciranjem proizvodnje profibrotičnih ekstracelularnih matriksnih proteina. povećana ekspresija TGF-a. Hipoksija aktivira faktor koji izaziva hipoksiju (HIF) da reguliše transkripciju gena u AKI, a ukupna ekspresija HIF-a u različitim eksperimentalnim sistemima ima renoprotektivni efekat, ali druge studije nisu uspele da potvrde renoprotektivnu ulogu HIF-1.
Cistanche suplementi
Trenutni dokazi sugeriraju da mitohondrije mogu biti ključni regulatori u tranziciji od AKI do CKD. Ablacija pro-apoptotičkog BAK-a i BAX-a ublažava ishemijski i cisplatin-indukovani AKI. pokazalo se da inhibicija mitohondrijalne fragmentacije umanjuje ozbiljnost ishemijskog AKI kod dijabetičkih miševa u modelu ishemijskog i nefrotoksičnog AKI povezanog s visokom aktivacijom mitohondrijske apoptoze inhibicija mitohondrijalne funkcije i biogeneze senzibilizira tkiva na AKI i sprječava bubrežne stanice. oporavak AKI. Kod CKD, bubrežna mitohondrijalna disfunkcija se takođe javlja tokom početka i progresije CKD. U CKD, visoko opterećenje glukozom i albuminom inducira apoptotičku mitohondrijsku signalizaciju u bubrežnim stanicama. U eksperimentalnoj CKD izazvanoj dijabetesom, fragmentacija mitohondrija je rezultat patoloških promjena u mitohondrijskoj fuziji i fisiji.
Identifikacija bubrežne tubularne intersticijalne histopatologije u patogenezi CKD pomjera centralnu paradigmu oštećenja bubrega glomerula na novi fokus na patofiziološku ulogu proksimalnog tubula u AKI i njegovoj patogenezi prema CKD, s. Naši nalazi sugeriraju da mitohondrijski AKT1 može indirektno spriječiti razvoj glomeruloskleroze održavanjem strukturnog i funkcionalnog integriteta bubrežnih tubula. Podaci dati u ovoj studiji pomažu da se popuni važan jaz u znanju o ulozi proksimalnih bubrežnih tubularnih mitohondrija u AKI i njihovom kasnijem prelasku u CKD aktiviranjem i translokacijom AKT1 u mitohondrije. Buduće studije trebale bi potvrditi ulogu mitohondrijalnog AKT1 u ozljedi bubrega kod ljudi i istražiti potencijalne mete u mitohondrijskom AKT1 signalnom putu koji bi se mogli koristiti za poboljšanje ishoda zatajenja bubrega.
REFERENCE
1. Su CC, Yang JY, Leu HB, et al. Mitohondrijska Akt-regulirana signalizacija mitohondrijske apoptoze u stanicama srčanog mišića. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H716–23.
2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, et al. Glasnici bez granica: medijatori sistemskog inflamatornog odgovora u AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):529–36.
3. Basnakian AG, Ueda N, Kaushal GP, et al. Endonukleaza slična Dnazi I u korteksu bubrega pacova koja se aktivira tokom ishemijske/reperfuzijske povrede. J Am Soc Nephrol. 2002;13(4):1000–7.
4. Bonventre JV, Yang L. Ćelijska patofiziologija ishemijske akutne povrede bubrega. J Clin Invest. 2011;121(11):4210–21.
5. Kinsey GR, Sharma R, Okusa MD. Regulatorne T ćelije u AKI. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1720–6.
6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Patofiziologija ishemijske akutne povrede bubrega. Nat Rev Nephrol. 2011;7(4):189–200.
7. Zarjou A, Agarwal A. Sepsa i akutna ozljeda bubrega. J Am Soc Nephrol. 2011;22(6):999–1006.
8. Saikumar P, Dong Z, Patel Y, et al. Uloga Bax translokacije izazvane hipoksijom i oslobađanja citokroma c u ozljedi reoksigenacije. Onkogen. 1998;17(26):3401–15.
9. Wei Q, Dong G, Chen JK, et al. Bax i Bak imaju kritičnu ulogu u ishemijskoj akutnoj ozljedi bubrega u globalnim i proksimalnim tubul-specifičnim nokautiranim modelima miša. Kidney Int. 2013;84(1):138–48.
10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S, et al. Apoptotična smrt ćelija počinje tokom normotermne ishemije u ljudskim bubrezima. Am J Transplant. 2005;5(1):68–75.
11. Wang J, Wei Q, Wang CY, et al. Minociklin pojačava regulaciju Bcl-2 i štiti od ćelijske smrti u mitohondrijima. J Biol Chem. 2004;279(19):19948–54.
12. Martinou JC, Green DR. Probijanje mitohondrijalne barijere. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(1):63–7.
13. Green DR, Ferguson T, Zitvogel L, et al. Imunogena i tolerogena smrt ćelija. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):353–63.
14. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Permeabilizacija mitohondrijske membrane u smrti ćelije. Physiol Rev. 2007;87(1):99–163.
15. Lan R, Geng H, Singha P, et al. Patologija mitohondrija i glikolitički pomak tokom atrofije proksimalnih tubula nakon ishemijskog AKI. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3356–67.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR, et al. Zaustavljanje ciklusa epitelnih ćelija kod G2/M posreduje u fibrozi bubrega nakon povrede. Nat Med. 2010;16(5):535–43, 1 str. nakon 143.
17. Singh P, Okusa MD. Uloga tubuloglomerularne povratne sprege u patogenezi akutnog oštećenja bubrega. Doprinos Nephrol. 2011;174:12–21.
18. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR, et al. Epitelni transport tokom septičke akutne povrede bubrega. Transplantacija Nephrol Dial. 2014;29(7):1312–9.
19. Weichert W, Paliege A, Provoost AP, et al. Povećana regulacija jukstaglomerularnog NOS1 i COX-2 prethodi glomerulosklerozi kod hipertenzivnih pacova s kapuljačom. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(4):F706–14.
20. Marcussen N Atubularni glomeruli u stenozi bubrežne arterije. Lab Invest. 1991;65(5):558–65.
21. Chevalier RL. Proksimalni tubul je primarni cilj ozljede i progresije bolesti bubrega: uloga glomerulotubularnog spoja. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(1):F145–61.
22. Forbes MS, Thornhill BA, Chevalier RL. Proksimalna tubularna ozljeda i brzo formiranje tubularnih glomerula kod miševa s jednostranom opstrukcijom uretera: novi pogled na stari model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301(1):F110–7.
23. Galarreta CI, Grantham JJ, Forbes MS, et al. Tubularna opstrukcija dovodi do progresivne ozljede proksimalnih tubula i tubularnih glomerula kod policistične bolesti bubrega. Am J Pathol. 2014;184(7):1957–66.
24. Grgić I, Campanholle G, Bijol V, et al. Ciljana ozljeda proksimalnog tubula izaziva intersticijsku fibrozu i glomerulosklerozu. Kidney Int. 2012;82(2):172–183.
25. Takaori K, Nakamura J, Yamamoto S, et al. Ozbiljnost i učestalost ozljede proksimalnih tubula određuju prognozu bubrega. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2393–2406.
26. Linkermann A, Chen G, Dong G, et al. Regulisana smrt ćelija u AKI. J Am Soc Nephrol. 2014;25(12):2689–701.
27. Nath KA. Tubulointersticijalne promjene kao glavna determinanta u progresiji oštećenja bubrega. Am J Kidney Dis. 1992;20(1):1–17.
28. Loeffler I, Wolf G. Transformirajući faktor rasta-beta i progresija bubrežne bolesti. Transplantacija Nephrol Dial. 2014;29 Dodatak 1(i37–i45).
29. Gewin L, Vadivelu S, Neelisetty S, et al. Brisanjem TGF-beta receptora ublažava se akutna povreda proksimalnog tubula. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):2001–11.
30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS, et al. Uloga hipoksije u patogenezi bubrežne bolesti. Blood Purif. 2003;21(3):253–7.
31. Schley G, Klanke B, Schödel J et al. Selektivna stabilizacija HIF-1alfa u bubrežnim tubularnim ćelijama pomoću 2-analozi oksoglutarata. Am J Pathol. 2012;181(5):1595–606.
32. Higgins DF, Kimura K, Bernhardt W, et al. Hipoksija podstiče fibrogenezu in vivo putem HIF-1 stimulacije epitelne-mezenhimalne tranzicije. J Clin Invest. 2007;117(12):3810–20.
33. Jiang M, Pabla N, Murphy R, et al. Nutlin-3 štiti ćelije bubrega tokom terapije cisplatinom potiskivanjem Bax/Bak aktivacije. J Biol Chem. 2007;282(4):2636–45.
34. Brooks C, Wei Q, Cho SG, et al. Regulacija mitohondrijalne dinamike kod akutne ozljede bubrega u ćelijskoj kulturi i modelima glodavaca. J Clin invest. 2009;119(5):1275–85.
35. Brooks C, Cho SG, Wang CY, et al. Fragmentirane mitohondrije su senzibilizirane na Bax inserciju i aktivaciju tokom apoptoze. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300(3):C447–55.
36. Smith JA, Stallons LJ, Collier JB, et al. Supresija mitohondrijalne biogeneze putem 4-zavisne proteinske kinaze aktivirane od mitogena/ekstracelularnog signalom regulirane kinaze signalizacije kod endotoksinom izazvane akutne ozljede bubrega. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(2):346–57.
37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC, et al. Agonizam 5-hidroksitriptamin 1F receptora potiče biogenezu mitohondrija i oporavak od akutne povrede bubrega. J Pharmacol Exp Ther. 2014;350(2):257–64.
38. Whitaker RM, Wills LP, Stallons LJ, Schnellmann RG. cGMP-selektivni inhibitori fosfodiesteraze stimulišu biogenezu mitohondrija i podstiču oporavak od akutnog oštećenja bubrega. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(3):626–34.
39. Granata S, Zaza G, Simone S, et al. Disregulacija mitohondrija i oksidativni stres u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. BMC Genomics. 2009;10:388.
40. Li X, Pabla N, Wei Q, et al. PKC-delta potiče apoptozu bubrežnih tubularnih stanica povezanu s proteinurijom. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1115–24.
41. Wang W, Wang Y, Long J, et al. Mitohondrijalna fisija izazvana hiperglikemijom je posredovana aktivacijom ROCK1 u podocitima i endotelnim ćelijama. Cell Metab. 2012;15(2):186–200.
42. Lim BJ, Yang J, Zhong J, et al. Tubulointersticijska fibroza može povećati osjetljivost bubrega na naknadnu ozljedu glomerula. Kidney Int. 2017;92(6):1395–403.
43. Jablonski P, Howden BO, Rae DA, et al. Eksperimentalni model za procjenu oporavka bubrega od tople ishemije. Transplantacija. 1983;35:198–204.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Yummy Chen1, Yu-Han Chen1, Albert P. Ta1,2, Hsiao-Chen Lee1,5, Grant R. MacGregor6, Nosratola D. Vaziri1,2, Ping H. Wang1,2,7
7. Odjel za dijabetes, endokrinologiju i metabolizam, Nacionalni medicinski centar City of Hope, Duarte, Kalifornija