1. Šećer ili mast? Renalni tubularni metabolizam pregledan u Health and Disease

Abstract

Bubreg je vrlo metabolički aktivan organ koji se oslanja na specijalizirane epitelne stanice sastavljene od bubrežnih tubula da reapsorbuju većinu filtrirane vode i otopljenih tvari. Veći dio ove reapsorpcije posreduje proksimalni tubul, koji zahtijeva veliku količinu energije da bi se olakšalo kretanje otopljene tvari. Stoga, proksimalni tubul koristi oksidaciju masnih kiselina kao svoj preferirani metabolički put, a oksidacija masnih kiselina proizvodi više adenozin trifosfata (ATP) nego metabolizam glukoze. Nakon oštećenja bubrega, metaboličke promjene rezultiraju smanjenom oksidacijom masnih kiselina i povećanom proizvodnjom laktata. Ovaj pregled razmatra metaboličke razlike između proksimalnih i distalnih tubularnih segmenata zdrave bubrežne jedinice. Osim toga, raspravlja se o metaboličkim promjenama kod akutne ozljede bubrega i kronične bolesti bubrega, kao io tome kako te metaboličke promjene utječu na popravak tubula i napredovanje kronične bubrežne bolesti.

Ključne riječi

proksimalni tubul; akutna povreda bubrega; hronična bolest bubrega; oksidacija masnih kiselina; povreda bubrega; metabolizam bubrega;Cistanche koristi.

Uvod

Bubrezi primaju 25 posto minutnog volumena srca i filtriraju oko 180 litara vode dnevno, ali izlučuju samo 1 - 2 litara. Osim toga, više od 1,6 kg soli se filtrira, ali se izlučuje samo 3 - 20 g. Pored glukoze i drugih filtriranih otopljenih tvari, puno energije se troši na očuvanje tako velikog procenta vode i soli. Ljudski bubreg je složen organ sa oko 1 milion nefrona, od kojih svaki sadrži glomerul, a zatim i cevasti segment. Tubularni kompartment se sastoji od proksimalnih tubula (segment S1 najbliži glomerulu, S2 i S3), Henleovih kolaterala, distalnih uvijenih tubula i sabirnih kanala. Bubrežni tubuli su odgovorni za očuvanje 99 posto vode i otopljenih tvari u glomerularnom filtratu i održavanje acido-bazne ravnoteže. Metabolički zahtjevi i preferencije supstrata (npr. glukoza i masne kiseline) zavise od specifičnih tubularnih segmenata.

Bubreg može biti akutno oštećen ishemijom, toksinima, lijekovima i infekcijama ili kronično dijabetesom, hipertenzijom, glomerulonefritisom ili teškom akutnom ozljedom bubrega. Bubrežni tubuli, posebno proksimalni tubuli, su osjetljiva mjesta za akutnu bubrežnu bolest (AKI) i kroničnu bubrežnu bolest (CKD). Postoje jaki dokazi da je tubularni metabolizam bubrega izmijenjen i kod AKI i kod CKD. Novi dokazi sugeriraju da ispravljanje nekih od ovih metaboličkih promjena može smanjiti ozljede ili potaknuti oporavak, ali ostaju pitanja o tome koji su metabolički poremećaji adaptivni i neprilagođeni. Ovaj pregled će raspravljati o tome što je poznato o metabolizmu zdravih bubrežnih tubula, kako se tubularni metabolizam mijenja kod ozljede bubrega i kako metaboličke promjene utječu na neodgovorena pitanja tubularne popravke i progresije tubularne intersticijalne fibroze (obilježje CKD).

Kliknite ovdje za kupovinuEkstrakt Cistanche

Metabolizam u zdravim bubrezima

1. Oksidacija masnih kiselina

Glavne ćelije odgovorne za veliki reapsorpcijski kapacitet bubrega su proksimalni tubuli, koji recikliraju otprilike 70 posto filtriranih otopljenih tvari i vode. Da bi se olakšao transport velikih količina vode i otopljenih tvari, potrebni su transporteri koji troše velike količine ATP-a. Mitohondrije obiluju proksimalnim tubulima za proizvodnju potrebnog ATP-a. slično metabolički aktivnim kardiomiocitima, proksimalni tubuli ovise o oksidaciji masnih kiselina (FAO) jer ovaj izvor goriva osigurava 106 ATP jedinica, dok metabolizam glukoze osigurava 36 ATP jedinica (Slika 1A). Većina vanjskog bubrega ili korteksa sastoji se od proksimalnih tubula. U skladu s velikim brojem proksimalnih tubula, rane studije su pokazale da dvije trećine potrošnje kisika u ljudskim bubrezima dolazi od oksidacije masnih kiselina.

Slika 1. Metabolizam u neoštećenom nefronu i proksimalnom tubulu. (A) Segment proksimalnog tubula ima glukoneogeni kapacitet i prvenstveno koristi oksidaciju masnih kiselina za stvaranje ATP-a. Nasuprot tome, distalni tubuli nemaju glukoneogeni potencijal, ali su bolje opremljeni za stvaranje ATP-a kroz glikolizu. (B) Šema metabolizma unutar proksimalnog tubula koja pokazuje da se glukoza preuzima na apikalnoj strani SGLT1/2 transporterima i oslobađa na bazalnoj strani kroz CLUT1/2. Masne kiseline (FA) prolaze kroz plazma membranu preko CD36, proteina koji vezuju masne kiseline (FABP i transportnih proteina masnih kiselina (FATP), pretvaraju se u acetil-CoA i transportuju se u mitohondrije kroz karnitinski šatl koji uključuje karnitin palmitoil-transferaze CPTla i CPT2. Beta oksidacija masnog acil CoA proizvodi acetil-CoA koji ulazi u ciklus TCA (trikarboksilne kiseline). Oksidacija acetil-CoA od strane TCA proizvodi NADH koji ulazi u lanac transporta elektrona (EIC) kako bi stvorio ATP. Kreirano sa BioRen-com .

Bubrežne tubule mogu preuzeti masne kiseline uglavnom preko CD36 receptora eksprimiranih na plazma membrani, ali i putem proteina koji vezuju masne kiseline (FABP) i proteina za transport masnih kiselina (FATP) (Slika 1B). Osim toga, mogu se proizvesti sintazom masnih kiselina u citoplazmi i također metabolizmom fosfolipida pomoću fosfolipaze A2. Dugolančane masne kiseline (LCFA) kao što je palmitinska kiselina zahtijevaju transport karnitina do mitohondrija, gdje dolazi do oksidacije i proizvodnje ATP-a. Karnitin šatl se sastoji od karnitin palmitoiltransferaze 1 (CPT1) smještene na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani, koja pretvara lipidni acil CoA u dugolančani acilkarnitin, omogućavajući kretanje do mitohondrijalnog matriksa. Enzim karnitin palmitoiltransferaze 2 (CPT2) zatim rekonstituiše acil CoA, koji se podvrgava -oksidaciji u mitohondrijima. Sintetizirani acetil koenzim a ulazi u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA) i oksidira se, što dovodi do redukcije NAD (nikotinamid adenin dinukleotida) i FAD (flavin adenin dinukleotida) u NADH i FADH, respektivno. NADH i FADH zatim ulaze u transport elektrona lanac (ETC) i obezbjeđuju elektrone za stvaranje elektrohemijskog gradijenta koji vodi do proizvodnje ATP-a.

Smatra se da je CPT1 enzim koji ograničava brzinu oksidacije masnih kiselina. postoje tri izoforme CPT1 (a, b i c), CPT1a je visoko eksprimiran u bubrezima, jetri i drugim organima, dok je CPT1b pretežno izražen u skeletnim mišićima, srcu i masnom tkivu, a CPT1c je lokaliziran u mozgu i testis. Nedavne studije transkriptoma jedne ćelije na odraslim miševima i ljudskim bubrezima potvrdile su dominaciju izoforme CPT1a i njegovu opštu ekspresiju u bubrezima. CPT1 je neophodan za mitohondrijski uvoz LCFA, ali ne i za srednje lančane masne kiseline (MCFA). Na osnovu studija označavanja izotopa, perfuzirani bubrezi pacova su bili u stanju da apsorbuju LCFA (palmitat) i MCFA (oktanoat). Vrlo dugolančane masne kiseline (VLCFA) mogu se oksidirati peroksizomima, ali ovim organelama nedostaju enzimi respiratornog lanca i stoga ne mogu generirati ATP. Nasuprot tome, proizvodi peroksizomalne oksidacije mogu se transportovati do mitohondrija radi dalje oksidacije do acetil koenzima a i proizvodnje ATP-a putem ETC-a. Najveća gustoća peroksisoma u bubregu nalazi se u proksimalnom tubulu, što sugerira da oksidaciju masnih kiselina u proksimalnim tubulama (FAO) mogu posredovati i mitohondriji i peroksizomi. Peroksizomalna oksidacija dugolančanih masnih kiselina kao što je palmitinska kiselina može nadoknaditi poremećenu oksidaciju mitohondrija, što ima važne implikacije za oštećenje bubrega. Iako su svi bubrežni tubularni segmenti sposobni oksidirati masne kiseline, čini se da je stopa oksidacije direktno povezana sa sadržajem mitohondrija, koji je najveći u proksimalnim tubularnim segmentima i distalnim tubularnim segmentima. S obzirom na ograničenu sposobnost zdravih proksimalnih tubula da metaboliziraju glukozu, FAO je preferirani energetski supstrat za ovaj tubularni segment.

Cistanche suplementi

2. Metabolizam glukoze

FAO može biti preferirani energetski supstrat za proksimalni tubul, ali bubreg je važan organ za reapsorpciju, proizvodnju i korištenje glukoze. Većinu filtrirane glukoze, ukupno 180 g dnevno, vraća jedan od dva kotransportera glukoze zavisna od natrijuma (SGLT) koji se nalaze na apikalnoj površini proksimalnog tubula. SGLT2 je niskoafinitetni transporter protein velikog volumena koji se primarno nalazi u S1 i S2 segmentima proksimalnog tubula. SGLT2 spaja transport natrijuma i glukoze u omjeru 1:1 i reapsorbuje do 90 posto filtrirane glukoze. Nasuprot tome, SGLT1 je transporter protein visokog afiniteta, malog volumena koji se nalazi u S3 segmentu proksimalnog tubula koji prenosi natrijum i glukozu u omjeru 2:1. Poslednjih godina, SGLT2 je privukao pažnju kao meta za mnoge lekove (npr. empagliflozin i dapagliflozin) koji su nefroprotektivni i kardioprotektivni čak i kod pacijenata bez dijabetesa. SGLT{18}}posredovani mehanizmi zaštite od CKD i srčane insuficijencije su izvan okvira ovog pregleda, ali naglašavaju važnost upravljanja glukozom u bubrezima.

Velike količine glukoze ulaze u proksimalni tubul, ali kao što je prethodno opisano, malo glukoze se metabolizira u neoštećenom proksimalnom tubulu. Nasuprot tome, GLUT familija proteina olakšanih transportera nalazi se na bazolateralnoj membrani i omogućava glukozi da se kreće niz gradijent koncentracije natrag u cirkulaciju. GLUT2 je transporter koji se nalazi u segmentima proksimalnih tubula S1 i S2 koji se podudaraju s velikim volumenom, niskim afinitetni tok glukoze iniciran SGLT2 na apikalnoj površini. Slično, GLUT1 pruža izlazni put za glukozu kroz SGLT1 u segment S3. Dakle, proksimalni tubul se prvenstveno oslanja na FAO za energiju, ali u ovim stanicama dolazi do značajnog protoka glukoze, a poremećaj ovog kretanja glukoze korišten je za liječenje CKD i zatajenja srca.

Bubrezi i jetra su jedina dva organa koja mogu otpustiti glukozu u cirkulaciju, jer drugim tkivima nedostaje glukoza 6-fosfataza, potrebna za stvaranje glukoze{1}}fosfata. Glukoza se može proizvesti ili glikogenolizom ili glukoneogenezom. Glikogen se razlaže u glukoza{2}}fosfat tokom glikogenolize, ali bubrezi nemaju značajne zalihe glikogena. U glukoneogenezi, supstrati kao što su laktat, glicerol, alanin i glutamin mogu dovesti do proizvodnje glukoze{3}}fosfata. U bubrezima, studije su pokazale da je laktat glavni prekursor glukoneogeneze. Početne studije koje su mjerile renalne arterijske i venske koncentracije glukoze nisu pronašle velike varijacije neto glukoze u bubrezima. Međutim, studije koje su koristile izotopski označenu glukozu pokazale su da bubrezi proizvode i metaboliziraju značajne količine glukoze. Slične metode kod ljudi sugeriraju da bubrezi čine otprilike 25 posto sve glukoze koja se oslobađa u cirkulaciju. Kod pacijenata sa dijabetesom, postoje dokazi da se glukoneogeneza dodatno pojačava preko bubrega i jetre. Ovi rezultati sugeriraju da renalna glukoneogeneza može biti povezana s hiperglikemijom kod dijabetičara. Kod dijabetičara s kroničnom bubrežnom bolešću, gubitak glukoneogene aktivnosti bubrega može dovesti do hipoglikemijskih epizoda i smanjenog klirensa inzulina zbog poremećene funkcije bubrega.

Herba Cistanche

Bubrezi proizvode i troše glukozu, ali te aktivnosti su striktno podijeljene na specifične tipove stanica tubula. Glukoneogeneza je ograničena na proksimalne tubule koji eksprimiraju ključne enzime neophodne za ovaj proces: glukoza-6-fosfataza, fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK) i fruktoza-1,6 -difosfataza (slika 2). Nasuprot tome, kod zdravih bubrega, korištenje glukoze kao metaboličkog goriva ograničeno je na distalne tubule. Glikoliza je metabolička konverzija glukoze u piruvat, koji se može dalje oksidirati ili metabolizirati u laktat putem TCA ciklusa. Glikolitički enzimi kao što su heksokinaza, fosfofruktokinaza i piruvat kinaza su najviše eksprimirani u sirovom uzlaznom ekstremitetu, distalnim i sabirnim tubulima. U skladu sa nivoima ekspresije enzima, oksidacija glukoze i glukoneogeneza ATP-a bili su značajno niži u proksimalnim tubulima mikrodisekovanih štakora nego u distalnim tubularnim segmentima. Istraživanja su pokazala da distalni tubuli mogu metabolizirati glukozu u laktat čak i pod aerobnim uvjetima, a ta sposobnost je uvelike poboljšana djelovanjem antimicina A, koji sprječava oksidativno disanje. Nasuprot tome, u mikrodisekovanim proksimalnim tubulima štakora, glukoza proizvodi malo laktata, a antimicin A nije uspio inducirati povišeni laktat, što sugerira da zdravi proksimalni tubuli imaju ograničenu sposobnost metaboliziranja glukoze u laktat. Dakle, glukoza se proizvodi u proksimalnim tubulima glukoneogenezom, dok se segment distalne bubrežne jedinice metabolizira glikolizom.

Slika 2. Metabolizam i proizvodnja glukoze u tubulima bubrega. Glukoza se metabolizira u glukoza{1}}fosfat koji može ući u pentozofosfatni put ili se metabolizirati u piruvat (glikoliza). Ključni enzimi neophodni za glikolizu su navedeni crvenom bojom, a ti enzimi su pretežno izraženi u distalnim tubulima bubrega. Piruvat se može ili pretvoriti u laktat (anaerobna glikoliza) ili ući u mitohondrije gdje se pretvara u acetil-CoA pomoću piruvat dehidrogenaze (PDH) i oksidira ciklusom trikarboksilne kiseline (TCA). Enzimi povezani s glukoneogenezom prikazani su plavom bojom i njihova ekspresija u bubrezima je ograničena na proksimalne tubule. Fosfoenolpiruvat karboksikinaza (PEPCK), piruvat dehidrogenaza kinaza (PDK). Kreirano sa BioRender.com.

3. Metabolizam aminokiselina

Skoro 70 g dnevno slobodnih aminokiselina se filtrira kroz glomerul, a njihova reapsorpcija iz lumena uglavnom je posredovana proksimalnim tubulima. Aminokiseline se apsorbiraju u bubrežne tubule difuzijom, olakšanom difuzijom i aktivnim transportom ovisnom o natriju. Proteini transporteri aminokiselina su visoko eksprimirani na granici lumena proksimalnog tubula, ali bazolateralni proteini transporteri aminokiselina također reapsorbuju aminokiseline za specifične funkcije. Kao što je gore spomenuto, neke od ovih reapsorbiranih aminokiselina mogu djelovati kao supstrati za cikloizomerizaciju. Osim toga, aminokiseline mogu ući u TCA ciklus i biti oksidirane na različitim mjestima. Aminokiseline razgranatog lanca (BCAA), koje se sastoje od leucina, valina i izoleucina, također su važni izvori energije. BCAA se podvrgavaju početnom metabolizmu transaminaza pomoću aminotransferaze razgranatog lanca (BCAT) kako bi se formirale keto kiseline razgranatog lanca, koje se zatim oksidativno dekarboksiliraju kompleksom dehidrogenaze razgranatog lanca - keto kiselina (BCKDH). BCAA metaboliti ulaze u TCA ciklus kao acetil koenzim a ili sukcinil BCAA metaboliti ulaze u TCA ciklus u obliku acetil koenzima a ili sukcinil koenzima a, gdje prolaze kroz oksidaciju. bCAT i BCKDH su eksprimirani i aktivni u bubrezima, gdje je oksidativni tok BCAA veći nego u bilo kojem drugom tkivu osim srca i smeđe masti. Procjenjuje se da se otprilike 8-13 posto ljudskog metabolizma BCAA događa u bubrezima.

Metabolizam određenih aminokiselina olakšava druge biološke funkcije neovisne o proizvodnji energije, kao što je uloga metabolizma glutamina u kiselo-baznoj homeostazi. Glutamin se može metabolizirati u proksimalnim tubulima u glutamat, koji se zauzvrat pretvara u intermedijer TCA ciklusa - ketoglutarat. Ove reakcije također proizvode amonijak, od kojih dio ulazi u urin preko izmjenjivača natrijum-vodonik-3 (NHE3), i bikarbonat, koji se reapsorbuje u cirkulaciju preko bazolateralnog natrijum-sparenog bikarbonatnog kotransportera, izomera 1A (NBCe{{ 6}}A). Tokom acidoze, metabolizam glutamina u proksimalnim bubrežnim tubulima za proizvodnju amonijaka i recikliranje bikarbonata se pojačava kako bi se pomoglo u održavanju acido-bazne homeostaze. Ovo se postiže povećanjem regulacije glutaminaze (enzima koji katalizuje metabolizam glutamina) i povećanjem ekspresije bazolateralnih proteina prijenosnika glutamina kako bi se povećao unos u proksimalni tubul. Metabolizam drugih aminokiselina također doprinosi djelovanju amonijaka i reapsorpciji bikarbonata, ali glutamin je glavni izvor.

Standardized Cistanche

Bubrezi su važno mjesto za metabolizam drugih aminokiselina i igraju važnu biološku ulogu. Citrulin proizvode enterociti tankog crijeva, apsorbiraju ga uglavnom bubrezi i metaboliziraju u arginin. Arginin je prekursor dušikovog oksida (NO) koji je važan za funkciju endotela i regulaciju krvotoka, kao i druge efekte (imuni odgovor, sinteza proteina). Bubrezi također pretvaraju fenilalanin u tirozin putem fenilalanin hidroksilaze, koja se eksprimira i u bubrezima i u jetri. Tirozin igra važnu ulogu u proizvodnji neurotransmitera i hormona štitnjače, a konverzija fenilalanina u tirozin je smanjena za 50 posto kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti u odnosu na normalnu funkciju bubrega. Ovo nisu jedini primjeri važnosti metabolizma aminokiselina u bubrezima, koji su drugi opširnije razmatrali. Iako glukoza i masne kiseline mogu biti važniji izvori energije za zdrave bubrege, metabolizam bubrežnih aminokiselina igra integralnu ulogu u homeostazi unutar organizma.

Reference

1. Marton, A.; Kaneko, T.; Kovalik, J.-P.; Yasui, A.; Nishiyama, A.; Kitada, K.; Titze, J. Zaštita organa SGLT2 inhibitorima: Uloga metaboličke energije i očuvanja vode. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 65–77.

2. Simon, N.; Hertig, A. Promjena oksidacije masnih kiselina u tubularnim epitelnim stanicama: od akutne ozljede bubrega do renalne fibrogeneze. Front. Med. (Lozana) 2015, 2, 52.

3. Nieth, H.; Schollmeyer, P. Korištenje supstrata ljudskog bubrega. Nat. Cell Biol. 1966, 209, 1244–1245.

4. Trimble, ME dugolančani transport masnih kiselina kroz perfuzirani bubreg pacova. Bubrežni krvni pritisak. Res. 1982, 5, 136–142.

5. Susztak, K.; Ciccone, E.; McCue, P.; Sharma, K.; Böttinger, EP Višestruki metabolički hitovi konvergiraju na CD36 kao novi posrednik tubularne epitelne apoptoze u dijabetičkoj nefropatiji. PLoS Med. 2005, 2, e45.

6. Murea, M.; Freedman, BI; Parks, JS; Antinozzi, PA; Elbein, SC; Ma, L. Lipotoksičnost u dijabetičkoj nefropatiji: potencijalna uloga oksidacije masnih kiselina. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 2373–2379.

7. Gai, Z.; Wang, T.; Visentin, M.; Kullak-Ublick, GA; Fu, X.; Wang, Z. Akumulacija lipida i kronična bolest bubrega. Nutrients 2019, 11, 722.

8. Houten, SM; Violante, S.; Ventura, FV; Wanders, RJ Biohemija i fiziologija be-ta-oksidacije mitohondrijalnih masnih kiselina i njeni genetski poremećaji. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 23–44.

9. Szeto, HH Farmakološki pristupi za poboljšanje mitohondrijalne funkcije u AKI i CKD. J. Am. Soc. Nefrol. 2017, 28, 2856–2865.

10. Wu, H.; Uchimura, K.; Donnelly, EL; Kirita, Y.; Morris, SA; Humphreys, BD Komparativna analiza i usavršavanje ljudske PSC-izvedene diferencijacije bubrega organoida s transkriptomikom jedne ćelije. Cell Stem Cell 2018, 23, 869–881.

11. Ransick, A.; Lindström, NO; Liu, J.; Zhu, Q.; Guo, J.-J.; Alvarado, GF; Kim, AD; Black, HG; Kim, J.; McMahon, AP Profiliranje jedne ćelije otkriva spol, porijeklo i regionalnu raznolikost u bubrezima miša. Dev. Cell 2019, 51, 399–413.e7.

12. Trimble, ME Upijanje i korištenje dugolančanih i srednjelančanih masnih kiselina od strane perfuziranog bubrega pacova. Int. J. Biochem. 1980, 12, 173–176.

13. Vasko, R. Peroksizomi i ozljeda bubrega. Antioksid. Redox Signal. 2016, 25, 217–231.

14. Le Hir, M.; Dubach, UC Peroksizomalna i mitohondrijska beta-oksidacija u bubrezima pacova: Raspodjela aktivnosti masnog acil-koenzima A oksidaze i 3-hidroksi acil-koenzima A dehidrogenaze duž nefrona. J. Histochem. Cyto-chem. 1982, 30, 441–444.

15. Litwin, JA; Völkl, A.; Müller-Höcker, J.; Fahimi, HD Imunocitokemijska demonstracija peroksizomalnih enzima u biopsijama ljudskog bubrega. Virchows Arch. B Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1987, 54, 207–213.

16. Violante, S.; Achetib, N.; Van Roermund, CWT; Hagen, J.; Dodatko, T.; Vaz, FM; Waterham, HR; Chen, H.; Baes, M.; Yu, C.; et al. Peroksizomi mogu oksidirati srednje- i dugolančane masne kiseline putem puta koji uključuje ABCD3 i HSD17B4. FASEB J. 2019, 33, 4355–4364.

17. Subramanya, AR; Ellison, DH Distalni uvijeni tubul. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 9, 2147–2163.

18. Guder, WG; Wagner, S.; Wirthensohn, G. Metabolička goriva duž nefrona: Putevi i intracelularni mehanizmi interakcije. Kidney Int. 1986, 29, 41–45.

19. Wright, EM; Hirayama, BA; Loo, DF Aktivni transport šećera u zdravlju i bolesti. J. Intern. Med. 2007, 261, 32–43.

20. Aronson, PS; Sacktor, B. Transport d-glukoze membranama četkice izolovane iz korteksa bubrega. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Biomembr. 1974, 356, 231–243.

21. Barfuss, DW; Schäfer, JA Razlike u aktivnom i pasivnom transportu glukoze duž proksimalnog nefrona. Am. J. Physiol. Physiol. 1981, 241, F322–F332.

22. Turner, RJ; Morán, A. Heterogenost natrijum-ovisnih transportnih mjesta D-glukoze duž proksimalnog tubula: Dokazi iz studija vezikula. Am. J. Physiol. Physiol. 1982, 242, F406–F414.

23. Turner, RJ; Moran, A. Dalja istraživanja heterogenosti transporta D-glukoze proksimalne tubularne membrane četkice. J. Membr. Biol. 1982, 70, 37–45.

24. Quamme, GA; Freeman, HJ Dokazi za sistem transporta D-glukoze visokog afiniteta o natrijumu u bubregu. Am. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, F151–F157.

25. Lee, WS; Kanai, Y.; Wells, RG; Hediger, MA Kotransporter Na plus/glukoze visokog afiniteta. Ponovno vrednovanje funkcije i distribucije izraza. J. Biol. Chem. 1994, 269, 12032–12039.

26. Packer, M.; Anker, SD; Butler, J.; Filippatos, G.; Pocock, SJ; Carson, P.; Januzzi, J.; Verma, S.; Tsutsui, H.; Brueckmann, M.; et al. Kardiovaskularni i bubrežni ishodi sa empaglifflozinom kod srčane insuficijencije. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1413–1424.

27. Heerspink, HJL; Stefansson, BV; Correa-Rotter, R.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, F.-F.; Mann, JF; McMurray, JJ; Lindberg, M.; Rossing, P.; et al. Dapagliflflozin u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1436–1446.

28. Dominguez, JH; Camp, K.; Maianu, L.; Garvey, WT Transporteri glukoze proksimalnih tubula štakora: Diferencijalna ekspresija i subcelularna distribucija. Am. J. Physiol. Physiol. 1992, 262, F807–F812.

29. Thorens, B.; Lodish, HF; Brown, D. Diferencijalna lokalizacija dvije izoforme transportera glukoze u bubrezima pacova. Am. J. Physiol. Physiol. 1990, 259, C286–C294.

30. Stumvoll, M.; Meyer, C.; Mitrakou, A.; Nadkarni, V.; Gerich, JE Bubrežna proizvodnja i korištenje glukoze: Novi aspekti kod ljudi. Diabetologia 1997, 40, 749–757.

31. Meyer, C.; Stumvoll, M.; Dostou, J.; Welle, S.; Haymond, M.; Gerich, J. Izmjena bubrežnog supstrata i glukoneogeneza kod normalnih ljudi sa postapsorpcijom. Am. J. Physiol. Metab. 2002, 282, E428–E434.

32. Cersosimo, E.; Judd, RL; Miles, JM Insulin regulacija metabolizma glukoze u bubrezima kod pasa pri svijesti. J. Clin. Investig. 1994, 93, 2584–2589.

33. Stumvoll, M.; Chintalapudi, U.; Perriello, G.; Welle, S.; Gutierrez, O.; Gerich, J. Upijanje i oslobađanje glukoze ljudskim bubrezima. Postabsorptivna stopa i odgovori na epinefrin. J. Clin. Investig. 1995, 96, 2528–2533.

34. Meyer, C.; Woerle, HJ; Dostou, JM; Welle, SL; Gerich, JE Abnormalni metabolizam glukoze u bubrezima, jetri i mišićima nakon uzimanja glukoze kod dijabetesa tipa 2. Am. J. Physiol. Metab. 2004, 287, E1049–E1056.

35. Lee, JB Peterhm Efekat tenzije kiseonika na metabolizam glukoze u kori bubrega i meduli kunića. Am. J. Physiol. Sadržaj 1969, 217, 1464–1471.

36. Lee, JB; Vance, VK; Cahill, GF Metabolizam C14-obilježenih supstrata u korteksu bubrega zeca i meduli. Am. J. Physiol. Sadržaj 1962, 203, 27–36.

37. Burch, HB; Narins, RG; Chu, C.; Fagioli, S.; Choi, S.; McCarthy, W.; Lowry, OH Raspodjela tri enzima glukoneogeneze duž nefrona štakora u acidozi i gladovanju. Am. J. Physiol. Physiol. 1978, 235, F246–F253.

38. Burch, HB; Lowry, OH; Perry, SG; Fan, L.; Fagioli, S. Utjecaj starosti na distribuciju piruvat kinaze i laktat dehidrogenaze u bubrezima pacova. Am. J. Physiol. Sadržaj 1974, 226, 1227–1231.

39. Guder, WG; Ross, BD Distribucija enzima duž nefrona. Kidney Int. 1984, 26, 101–111.

40. Schmid, H.; Mall, A.; Scholz, M.; Schmidt, U. Nepromijenjeni glikolitički kapacitet u bubrezima pacova u uvjetima stimulirane glukoneogeneze. Određivanje fosfofruktokinaze i piruvat kinaze u mikrodisekovanim segmentima nefrona životinja natašte i acidotičnih životinja. Hoppe-Seylerov Zeitschrift für physiologische Chemie 1980, 361, 819–827.

42. Klein, KL; Wang, M.-S.; Torikai, S.; Davidson, WD; Kurokawa, K. Oksidacija supstrata izolovanim pojedinačnim segmentima nefrona pacova. Kidney Int. 1981, 20, 29–35.

42. Uchida, S.; Endou, H. Specifičnost supstrata za održavanje ćelijskog ATP-a duž mišjeg nefrona. Am. J. Physiol. Physiol. 1988, 255, F977–F983.

43. Bagnasco, S.; Dobro, D.; Balaban, R.; Burg, M. Proizvodnja laktata u izolovanim segmentima nefrona pacova. Am. J. Physiol. Physiol. 1985, 248, F522–F526.

44. Young, GA Aminokiseline i bubrezi. Amino kiseline 1991, 1, 183–192.

45. Verrey, F.; Singer, D.; Ramadan, T.; Vuille-Dit-Bille, RN; Mariotta, L.; Camargo, SMR Bubrežni transport aminokiselina. Pflflügers Arch. EUR. J. Physiol. 2009, 458, 53–60.

46. ​​Neinast, MD; Jang, C.; Hui, S.; Murashige, DS; Chu, Q.; Morscher, RJ; Li, X.; Zhan, L.; White, E.; Anthony, TG; et al. Kvantitativna analiza metaboličke sudbine aminokiselina razgranatog lanca u cijelom tijelu. Cell Metab. 2019, 29, 417–429.e4.

47. Suryawan, A.; Hawes, JW; Harris, RA; Shimomura, Y.; Jenkins, AE; Hutson, SM Molekularni model ljudskog metabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 72–81.

48. Weiner, ID; Mitch, WE; Sands, JM Metabolizam uree i amonijaka i kontrola bubrežnog izlučivanja azota. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 10, 1444–1458.

49. Moret, C.; Dave, MH; Schulz, N.; Jiang, JX; Verrey, F.; Wagner, CA Regulacija bubrežnih transportera amino kiselina tokom metaboličke acidoze. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007, 292, F555–F566.

50. Brosnan, ME; Brosnan, JT Renal Arginine Metabolism. J. Nutr. 2004, 134, 2791S–2795S.

51. Kopple, JD Metabolizam fenilalanina i tirozina kod hronične bubrežne insuficijencije. J. Nutr. 2007, 137, 1586S–1590S.

52. Boirie, Y.; Albright, R.; Bigelow, M.; Nair, KS Poremećaj konverzije fenilalanina u tirozin u završnoj fazi bubrežne bolesti koja uzrokuje nedostatak tirozina. Kidney Int. 2004, 66, 591–596.

53. van de Poll, MC; Soeters, PB; Deutz, NE; Fearon, KC; Dejong, CH Bubrežni metabolizam aminokiselina: Njegova uloga u međuorganskoj razmjeni aminokiselina. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 185–197.

Kliknite ovdje da pročitate dio Ⅱ.